FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SUSPENSIÓN contiene:

Brinzolamida 10.00 mg

Timolol maleato 6.83 mg
(equivalentes a 5.00 mg de timolol)

Vehículo, c.b.p. 1.00 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AZARGA® Suspensión está indicado para la disminución de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o en hipertensión ocular cuyo tratamiento con otras terapias ha tenido como resultado una reducción insuficiente de la presión intraocular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Es importante mencionar que el modelo farmacocinético clásico fundamentado en productos administrados por vía sistémica no se aplica completamente a todos los fármacos oftálmicos, aun cuando la biotransformación de los fármacos en los ojos está determinada por principios similares de absorción, distribución, metabolismo y excreción pueden tener algunas variables importantes. Con todo, pese a que se utilicen cantidades más pequeñas de medicamentos aplicados por vía ocular, existen mecanismos que los pueden llevar a la circulación sistémica, lo cual siempre deberá ser tomado en consideración.

Absorción: Posterior a la administración tópica ocular, la brinzolamida y el timolol son absorbidos a través de la córnea y llegan a la circulación sistémica. Se realizó un estudio de farmacocinética en sujetos sanos, los cuales recibieron cápsulas de 1 mg de brinzolamida dos veces al día durante 2 semanas para acortar el tiempo y alcanzar el estado estable antes de iniciar la administración ocular de la suspensión de AZARGA®.

Posterior a la administración dos veces al día del producto en ambos ojos durante 13 semanas, las concentraciones en eritrocitos de brinzolamida promediaron 18.8 ± 3.29 µM, 18.1 ± 2.68 µM y 18.4 ± 3.01 µM en las semanas 4, 10 y 15, respectivamente, indicando que el estado estable de las concentraciones de brinzolamida en eritrocitos fue mantenido (la saturación de anhidrasa carbónica II en los eritrocitos sucede aproximadamente con 20 µM).

El estado estable medio para la concentración máxima de timolol fue 0.824 ng/ml y el tiempo máximo fue de 0.79 horas después de la administración del producto.

Distribución: La brinzolamida se une a proteínas plasmáticas en 60%.

La brinzolamida y la N-desetil-brinzolamida son secuestradas en los eritrocitos debido a la elevada afinidad de unión a la anhidrasa carbónica II (AC-II) en estas células y en menor cantidad a la AC-I.

La afinidad de la brinzolamida y su metabolito a los eritrocitos y a la anhidrasa carbónica tisular genera concentraciones plasmáticas muy bajas.

Después de la administración ocular, la distribución sistémica de la brinzolamida y sus metabolitos es más baja que posterior a la administración oral.

El timolol puede ser medido en el humor acuoso humano después de la administración ocular en gotas, y en plasma 12 horas posteriores a la administración por vía ocular.

Metabolismo: Los procesos metabólicos para la brinzolamida involucran N-dealquilaciones, O-dealquilaciones y oxidación de su propia cadena lateral N-propilo.

El principal metabolito en humanos es la N-desetil-brinzolamida, el cual también se une a la anhidrasa carbónica en presencia de brinzolamida y se acumula en los eritrocitos.

Estudios in vitro de la isozima del citocromo P-450 muestran que el metabolismo de la brinzolamida involucra principalmente el CYP3A4 así como, al menos, otras 4 isozimas las cuales incluyen el CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9.

La formación del principal metabolito, la N-desetil-brinzolamida, fue bloqueado fuertemente por inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol y troleandomicina).

El timolol es metabolizado por 2 vías. Una ruta produce una cadena lateral etanolamina sobre el anillo de tiazolidina y la otra forma una cadena lateral etanólica sobre el nitrógeno morfolina y una segunda cadena lateral similar con un grupo carbonilo adyacente al nitrógeno.

Posterior a la administración ocular de AZARGA®, la vida media del timolol es de 4.8 horas.

Excreción: La brinzolamida es eliminada primariamente por excreción renal (aproximadamente 60%). Cerca de 20% de la dosis ha sido contabilizada para el metabolito urinario. La brinzolamida y la N-desetil-brinzolamida son los compuestos predominantes en la orina junto con niveles huella (< 1%) de los metabolitos N-desmetoxipropilo y O-desmetilo.

En sujetos con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-60 ml/min) se administró 1 mg de brinzolamida dos veces al día por vía oral durante 54 semanas. Las concentraciones de brinzolamida en eritrocitos se ubicaron de cerca de 20 a 40 µM hacia la cuarta semana de tratamiento. En estado estable, las concentraciones de la brinzolamida y su metabolito en eritrocitos fueron de 22 a 46.1 µM y de 17.1 a 88.6 µM, respectivamente.

Las concentraciones en eritrocitos de N-desetil-brinzolamida se incrementaron y la actividad de la anhidrasa carbónica disminuyó con el decremento de la depuración de creatinina, pero las concentraciones eritrocitarias de brinzolamida y la actividad de la AC-II permanecieron sin cambios.

En sujetos con el grado más alto de insuficiencia renal, la inhibición de la actividad total de la AC fue mayor, aunque fue menor de 90% que en estado estable.

Debido a su elevada afinidad por la AC-II, la brinzolamida se distribuye extensamente dentro de los eritrocitos y manifiesta una larga vida media en sangre total (media aproximadamente de 24 semanas). El timolol y sus metabolitos son principalmente excretados por riñón. Aproximadamente, 20% de la dosis de timolol es excretada por la orina sin cambios y el resto se excreta por orina como metabolitos.

Farmacodinamia: AZARGA® contiene dos sustancias activas: brinzolamida y timolol. Esos dos compuestos disminuyen la presión intraocular elevada primariamente por reducción de la secreción del humor acuoso, pero lo hacen por diferentes mecanismos de acción.

El efecto combinado de los dos fármacos resulta en una sinergia con reducción de la presión intraocular más pronunciada que cuando se administran los dos fármacos por separado.

La brinzolamida es un potente inhibidor de la AC-II, la isoenzima predominante en el ojo.

La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la producción de humor acuoso, al hacer más lenta la formación de iones de bicarbonato con la subsecuente reducción en sodio y en el transporte del fluido.

El timolol es un bloqueador 6-adrenérgico que carece de actividad simpaticomimética intrínseca, depresiva directa sobre el miocardio o estabilizadora de membrana.

Estudios de fluorofotometría y tonografía en el hombre sugieren que su acción predominante está relacionada con la reducción de la formación de humor acuoso y un ligero incremento en transporte de salida.

CONTRAINDICACIONES: Este producto está contraindicado en las siguientes situaciones:

– Hipersensibilidad a la brinzolamida, al timolol o a cualquiera de los excipientes.

– En asma bronquial o historia de asma bronquial.

– En EPOC severa.

– En bradicardia sinusal, bloqueo A-V de segundo o tercer grado, falla cardiaca evidente o choque cardiogénico.

– En la rinitis alérgica severa y en la hiperreactividad bronquial.

– En la hipersensibilidad a otros ß-bloqueadores.

– En la insuficiencia renal severa.

– En la hipersensibilidad a las sulfonamidas.

Uso en insuficiencia renal y hepática: No se han llevado a cabo estudios clínicos con AZARGA® o timolol en pacientes con insuficiencia renal o hepática, por lo que no se recomienda en este tipo de patologías.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA: No existe información adecuada sobre el uso de la brinzolamida en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Estudios epidemiológicos bien controlados con el uso sistémico de agentes bloqueadores ß-adrenérgicos no han demostrado malformaciones en el producto; sin embargo, se han observado algunos efectos farmacológicos en el feto o en el neonato, por ejemplo bradicardia.

Los datos sobre un número limitado de pacientes embarazadas expuestas al timolol por vía ocular no indican efectos adversos sobre el embarazo o sobre la salud de los productos; solamente en un caso se reportó bradicardia y arritmia.

A la fecha no existe otra información epidemiológica relevante disponible.

AZARGA® no deberá usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario y con la respectiva evaluación de los beneficios potenciales versus los riesgos posibles. No se sabe si la brinzolamida es excretada en la leche humana.

Estudios en animales han demostrado que este fármaco es excretado en la lactación.

El timolol sí aparece en la leche humana; sin embargo, cuando se administra en dosis terapéuticas en aplicación ocular, la dosis calculada para el lactante sería tan baja que no produciría efectos ß-bloqueo. De cualquier forma, este producto no deberá ser empleado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios clínicos que involucraron 500 pacientes tratados con AZARGA®, el efecto secundario más frecuentemente reportado relacionado con el tratamiento fue visión borrosa temporal después de la instilación (6.2%), durando desde unos cuantos segundos hasta unos pocos minutos.

Los siguientes efectos secundarios fueron registrados como relacionados con el tratamiento y se clasificaron de acuerdo con el siguiente esquema: muy comunes (£ 1/10), comunes (> 1/100 a < 1/10), poco comunes (> 1/1,000 a < 1/100), raros (> 1/10,000 a < 1/1,000) o muy raros (< 1/10,000).

Sistema nervioso:

Común: disgeusia.

Trastornos oculares:

Común: queratitis punteada, visión borrosa, irritación ocular, prurito ocular, sensación de cuerpo extraño, hiperemia conjuntival.

No comunes: erosión corneal, blefaritis, trastornos corneales, fosfenos, secreción ocular, fotofobia, blefaritis alérgica, eritema palpebral, ojo seco, prurito palpebral, hiperemia conjuntival, epífora, hiperemia escleral.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

No comunes: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolor faringolaringeo, tos, rinorrea.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

No comunes: liquen plano, cabello maltratado.

Trastornos vasculares:

No comunes: hipotensión arterial.

Trastornos psiquiátricos:

No comunes: insomnio.

La brinzolamida es un inhibidor sulfonamida de la anhidrasa carbónica con absorción sistémica.

Los efectos metabólicos, renales, hematológicos, gastrointestinales y sobre el sistema nervioso generalmente están asociados con los inhibidores sistémicos de la anhidrasa carbónica.

El mismo tipo de efectos indeseables que son atribuidos a estos fármacos cuando se administran por vía oral también pueden ocurrir cuando se administran por vía tópica.

Los eventos adversos que han sido observados en estudios clínicos con brinzolamida (10 mg/ml) y que potencialmente pueden ocurrir con el uso de AZARGA® son los siguientes:

Trastornos cardiacos:

No comunes: dolor cardiorrespiratorio, angor pectoris, bradicardia, arritmia.

Trastornos de sangre y sistema linfático:

No comunes: disminución del conteo de eritrocitos, hipercloremia.

Trastornos del sistema nervioso:

Comunes: cefalea.

No comunes: somnolencia, disfunción motora, amnesia, falla de memoria, vértigo y parestesia.

Trastornos vasculares:

No comunes: hipotensión arterial.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

No comunes: liquen plano, cabello maltratado.

Trastornos oculares:

No comunes: queratitis, queratopatía, manchas corneales, defectos del epitelio corneal, aumento de la presión intraocular, edema corneal, conjuntivitis, meibomianitis, diplopía, fosfenos, reducción de la agudeza visual, pigmentación de la esclerótica, queratoconjuntivitis seca, hipoestesia ocular y quiste subconjuntival.

Trastornos auditivos y laberínticos:

No comunes: tinnitus.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

No comunes: disnea, hiperactividad bronquial, epistaxis, irritación faríngea, congestión nasal, congestión del tracto respiratorio superior, estornudos, escurrimiento nasal, sequedad de mucosa nasal.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: boca seca.

No comunes: esofagitis, diarrea, náusea, dispepsia, dolor abdominal superior, flatulencia, movimientos intestinales frecuentes, hipoestesia oral, parestesia oral.

Trastornos renales y urinarios:

No comunes: dolor renal.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo:

No comunes: urticaria, rash, prurito generalizado, rash maculopapular, alopecia, engrosamiento de la piel.

Sistema reproductivo:

No comunes: disfunción eréctil.

Trastornos psiquiátricos:

No comunes: apatía, depresión, disminución de la libido, nerviosismo, pesadillas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La administración tópica ocular de brinzolamida en conejos durante 1 a 6 meses dio como resultado un ligero engrasamiento corneal, estadísticamente significativo, cuando fue administrado en concentraciones de 10, 20 y 40 mg/ml, cuatro veces al día. Estos cambios no fueron observados en otras especies.

La administración crónica de brinzolamida a ratas en dosis de 8 mg/kg/día (250 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) dio como resultado cambios asociados con la farmacología de la inhibición de la anhidrasa carbónica (cambios en electrólitos y en el volumen de orina, diferencias sutiles en electrólitos séricos).

En ratones hembras se observó un incremento estadísticamente significativo en tumores de vejiga cuando se administraron 10 mg/kg/día de brinzolamida (250 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) por vía oral durante 24 meses.

Fueron observados cambios proliferativos en la vejiga urinaria relacionados con la dosis, entre ratones hembras, con 1, 3 y 10 mg/kg/día y entre los ratones machos con 3 y 10 mg/kg/día.

La elevada incidencia de tumor de vejiga, la cual fue estadísticamente significativa, fue debida en forma primaria a una predisposición aumentada de un tumor considerado único en los ratones.

Estudios en conejos de toxicidad del desarrollo con dosis orales de brinzolamida arriba de 6 mg/kg/día (125 veces la dosis en humanos) no reveló efecto alguno sobre el desarrollo fetal, a pesar de una toxicidad significativa.

Estudios semejantes en ratas resultaron en leve reducción de la osificación del cráneo y las vértebras esternales de fetos cuyas madres recibieron brinzolamida a dosis de 18 mg/kg/día (375 veces la dosis recomendada en humanos).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Existe potencial de efecto aditivo sobre los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica en pacientes que reciben un inhibidor de la anhidrasa carbónica por vía oral y se aplican AZARGA® por vía oftálmica, por lo que no se recomienda esta combinación.

El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos de los ß-bloqueadores sistémicos pueden ser potenciados cuando se administra AZARGA® en pacientes que están en tratamiento oral con estos fármacos. No se recomienda el uso de dos agentes ß-bloqueadores locales o dos inhibidores locales de anhidrasa carbónica.

Hay un potencial para efectos aditivos que resulta en hipotensión y/o bradicardia severa cuando se administra timolol por vía ocular conjuntamente con bloqueadores de canales de calcio, guanetidina, bloqueadores ß-adrenérgicos, antiarrítmicos, glucósidos digitales o parasimpaticomiméticos, todos ellos por vía oral.

La reacción hipertensiva al retiro súbito de clonidina puede ser potenciada cuando se toman agentes bloqueadores ß-adrenérgicos. Asimismo, estos últimos pueden incrementar el efecto hipoglicémico de los fármacos antidiabéticos, así como también pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia.

La brinzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica y, aunque se administre tópicamente, es absorbida a la circulación sistémica. Han sido reportadas alteraciones ácido-base con los inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Por ello existe un potencial para interacciones en pacientes que reciben este producto.

Las isozimas del citocromo P-450 responsables del metabolismo de la brinzolamida incluyen la CYP3A4 (principalmente), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Es esperado que los inhibidores de CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y troleandomicina inhiban el metabolismo de la brinzolamida, por lo que se deberán tomar precauciones cuando sean administrados concomitantemente estos fármacos, aunque la brinzolamida no es un inhibidor de las isozimas del citocromo P-450.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se han reportado alteraciones en las principales pruebas de laboratorio cuando se utiliza este producto.

PRECAUCIONES GENERALES: En caso de utilizar otro producto oftálmico durante el tratamiento con AZARGA® Suspensión, los medicamentos se deberán administrar con al menos 5 minutos de intervalo entre ellos.

En caso de sustituirse cualquier otro medicamento antiglaucomatoso oftálmico con AZARGA®, el otro medicamento deberá ser discontinuado y comenzar con AZARGA® al siguiente día.

Uso pediátrico: No es recomendable el uso de AZARGA® en pacientes menores de 18 años.

Uso en insuficiencia renal y hepática: No se han llevado a cabo estudios clínicos con AZARGA® o timolol en pacientes con insuficiencia renal o hepática, por lo que no se recomienda en este tipo de patologías.

Precauciones especiales:

Efectos sistémicos: Como otros agentes oftálmicos aplicados localmente, la brinzolamida y el timolol se absorben a la circulación general.

Debido a que el timolol es un fármaco ß-adrenérgico, pueden ocurrir el mismo tipo de reacciones adversas cardiovasculares y pulmonares que son observadas cuando se administran agentes bloqueadores ß-adrenérgicos sistémicos. Una insuficiencia cardiaca debería ser controlada adecuadamente antes de iniciar una terapia con timolol. Los pacientes con historia de enfermedad cardiaca severa deberán ser observados buscando signos de falla cardiaca y verificar sus valores de frecuencia cardiaca.

Posterior al empleo de timolol se han reportado reacciones cardiorrespiratorias, incluyendo muerte debida a broncospasmo en pacientes asmáticos y, más raras veces, muerte asociada con falla cardiaca. Los agentes bloqueadores ß-adrenérgicos deben ser administrados con precaución en pacientes propensos a hipoglucemia espontánea o en pacientes diabéticos, ya que esos fármacos pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda. También pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo y causar empeoramiento de la angina de prinzmetal, trastornos severos de la circulación central y periférica e hipotensión.

La brinzolamida, por ser una sulfonamida, puede tener los mismos efectos indeseables atribuidos a estos fármacos. Han sido reportados trastornos ácido-base con inhibidores de la anhidrasa carbónica.

La experiencia en el tratamiento de pacientes con glaucoma pigmentario o pseudoexfoliativo con AZARGA® es limitada. Este producto no ha sido estudiado en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.

El posible papel de la brinzolamida sobre la función endotelial corneal en pacientes con córneas comprometidas (particularmente en pacientes con bajo conteo celular endotelial), no ha sido investigado.

Específicamente, aquellos pacientes que utilizan lentes de contacto no han sido estudiados, por lo que se requiere un monitoreo cuidadoso cuando se utilice brinzolamida, debido a que los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden afectar la hidratación corneal y el uso de lentes de contacto puede incrementar el riesgo para la córnea. De igual forma, se recomienda un estrecho seguimiento en pacientes con córneas comprometidas, como en los pacientes diabéticos.

AZARGA® contiene cloruro de benzalconio, el cual puede causar irritación ocular y se sabe que puede decolorar los lentes de contacto suaves. Los pacientes deben ser avisados para retirar los lentes de contacto previo a la aplicación del producto y esperar 15 minutos después de la instilación de AZARGA® para la colocación de nuevo de los lentes de contacto.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden reducir la habilidad para realizar tareas que requieren destreza mental y/o coordinación física en pacientes ancianos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Ocular.

La dosis recomendada en adultos y ancianos es de una gota de AZARGA® Suspensión en el saco conjuntival del ojo afectado dos veces al día.

Para reducir la absorción sistémica de medicamentos administrados por vía ocular, lo que puede resultar en una disminución de las reacciones adversas sistémicas, es recomendable la oclusión nasolacrimal o el estrechamiento suave del párpado después de la instilación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe información disponible relacionada con sobredosificación accidental o ingestión deliberada de este producto.

Si existiera una sobredosis de AZARGA®, el tratamiento deberá ser sintomático y de soporte. Puede ocurrir desbalance de electrólitos, desarrollo de acidosis y posiblemente defectos en sistema nervioso central.

Los niveles de electrólitos séricos (particularmente potasio) y el pH sanguíneo deberán ser monitoreados.

Estudios muestran que el timolol no dializa fácilmente.

PRESENTACIÓN:

AZARGA® Suspensión se presenta en frasco gotero con 5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

No se deje al alcance de los niños.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No ingerible.
No se use durante el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años.
Si usa lentes de contacto blandos, retírelos antes de administrar las gotas y colóquelos hasta después de 15 minutos.
Se recomienda evitar tocar cualquier superficie con la punta del gotero, ya que esto puede contaminar el producto.
Su venta requiere receta médica.
Agítese bien el frasco antes de usarse.

Hecho en Bélgica por:

S. A. Alcon-Couvreur N.V.

Acondicionado y/o distribuido por:

Alcon Laboratorios, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 068M2010, SSA IV

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