FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Azitromicina dihidratada
equivalente a 500 mg
de azitromicina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La azitromicina está indicada en las infecciones causadas por organismos susceptibles, en infecciones del tracto respiratorio inferior (que incluyen bronquitis y neumonía), así como infecciones de piel y tejidos blandos; en otitis media y en infecciones del tracto respiratorio superior, que incluyen sinusitis y faringoamigdalitis (la penicilina es generalmente el fármaco de elección en el tratamiento de faringitis por Streptococcus pyogenes, así como en la profilaxis de la fiebre reumática). La azitromicina es efectiva en la erradicación de los estreptococos de la orofaringe; sin embargo, actualmente no existen datos que establezcan la eficacia de azitromicina en la prevención subsecuente de la fiebre reumática).

En infecciones transmitidas sexualmente, azitromicina está indicada tanto en el hombre como en la mujer en el tratamiento de infecciones genitales no complicadas debidas a Chlamydia trachomatis. También está indicada para el tratamiento de chancroide debido a Haemophilus ducreyi.

Es útil en el tratamiento de infecciones genitales no complicadas debidas a Neisseria gonorrhoeae que no sea multirresistente. Deberá excluirse la infección concomitante por Treponema pallidum.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: La azitromicina es el primer miembro de una subclase de antibióticos designados químicamente como azálidos, y es químicamente diferente de eritromicina. Químicamente se origina por la inserción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactona de la eritromicina A. El nombre químico de la azitromicina es 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Su peso molecular es 749.0 El mecanismo de acción de la azitromicina es mediante la inhibición de la síntesis de proteínas por la bacteria gracias a su unión a la subunidad 50s ribosomal, evitando la translocación de péptidos.

La azitromicina ha demostrado actividad in vitro contra un amplio espectro de bacterias aeróbicas (grampositivas y gramnegativas) y anaeróbicas, incluyendo:

Bacterias aeróbicas grampositivas: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (estreptococo ß hemolítico grupo A). Streptococcus pneumoniae, estreptococo a hemolítico (grupo viridans), otros estreptococos y Corynebacterium diphteriae.

Azitromicina tiene resistencia cruzada con cepas grampositivas resistentes a eritromicina, incluyendo Streptococcus faecalis (enterococo) y la mayoría de las cepas de estafilococos resistente a meticilina.

Bacterias aeróbicas gramnegativas: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia sp., Legionella pneumophilia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Shigella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholerae y Vibrio parahaemolyticus, Plesiomonas shigelloides. Azitromicina es activa de modo variable contra Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Enterobacter spp., Aeromonas hydrophila y Klebsiella spp., por lo que deben realizarse pruebas de sensibilidad. Proteus spp., Serratia spp., Morganella spp. y Pseudomona aeruginosa, habitualmente son resistentes.

Bacterias anaeróbicas: Bacteroides fragilis y Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Peptococcus spp., y Peptostreptococcus spp., Fusobacterium necrophorum y Propionibacterium acnes.

Patógenos de las enfermedades transmitidas por contacto sexual: La azitromicina es activa contra Chlamydia trachomatis y también muestra buena actividad contra Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus ducreyi.

Otros organismos: Borrelia burgdorferi (agente causal de la enfermedad de Lyme), Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Campylobacter spp. y Listeria monocytogenes.

Propiedades farmacocinéticas: Después de su administración por V.O. en el humano, la azitromicina se distribuye ampliamente en todo el cuerpo. Su biodisponibilidad es de aproximadamente 37%. La administración de cápsulas de azitromicina después de una comida abundante disminuye su biodisponibilidad en aproximadamente 50%. El tiempo requerido para alcanzar los niveles plasmáticos máximos es de dos a tres horas. La vida media terminal de eliminación plasmática refleja estrechamente la vida media de depleción tisular de dos a cuatro días. En los voluntarios de edad avanzada (mayores de 65 años), después de un régimen de cinco días, se observaron valores del área bajo la curva (ABC) ligeramente mayores a los observados en los voluntarios jóvenes (menores de 40 años), pero éstos no se consideraron de significado clínico y, por lo tanto, no se recomienda un ajuste en la dosis.

En estudios en animales se han observado altas concentraciones de azitromicina en fagocitos. En modelos experimentales se ha observado que hay mayor liberación de azitromicina durante la fagocitosis activa que cuando se compara con fagocitos no estimulados. En los modelos animales, esto da por resultado la liberación de altas concentraciones de azitromicina en el sitio de la infección.

Los estudios de farmacocinética en humanos han demostrado niveles de azitromicina mucho más elevados en los tejidos que en el plasma (hasta 50 veces la concentración máxima observada en el plasma), lo que indica que la droga se une fuertemente a los tejidos.

Después de una dosis de 500 mg, las concentraciones en los tejidos blancos como pulmón, amígdala y próstata sobrepasan las CIM90 para los probables patógenos en dichos tejidos.

Después de la administración por vía I.V. del antibiótico, aproximadamente 12% se excreta en la orina en los tres días siguientes como droga no modificada, la mayor parte en las primeras 24 horas. La vía principal de eliminación de azitromicina es la excreción biliar del compuesto no metabolizado después de su administración por V.O. Se han encontrado concentraciones muy altas de droga sin cambio en la bilis humana, junto con 10 metabolitos formados por N y O desmetilación, por hidroxilación de los anillos desoxamina y aglicona y por rompimiento del conjugado cladinosa. La comparación de los niveles alcanzados en los tejidos por los métodos microbiológicos y de cromatografía líquida de alta presión sugiere que los metabolitos no juegan ningún papel en la actividad microbiológica de la azitromicina.

Después de la administración de una dosis única de 1 g de azitromicina por V.O., la farmacocinética en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (IFG 10-80 ml/min) no fue afectada.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el ABC0-120 (8.8 µg•horas/ml vs. 11.7 µg•horas/ml), Cmáx. (1.0 µg/ml vs. 1.6 µg/ml) y CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg) entre el grupo con insuficiencia renal severa (IFG < 10 ml/min) y el grupo con función renal normal.

En pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A) a moderada (clase B), no existe evidencia de modificaciones importantes de la farmacocinética de azitromicina en el suero, comparativamente con pacientes con funcionamiento hepático normal. Parece ser que en estos pacientes aumenta la recuperación urinaria de azitromicina, probablemente para compensar la disminución en la eliminación hepática.

Datos preclínicos de seguridad: En estudios en animales donde se administraron dosis elevadas y se obtuvieron concentraciones 40 veces superiores a las esperadas en la práctica clínica, se apreció que la azitromicina causa fosfolipidosis reversible, generalmente sin consecuencias toxicológicas perceptibles. No hay evidencia de que esto pueda aplicarse en el curso del empleo normal de la azitromicina en humanos.

CONTRAINDICACIONES: El uso de este producto está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a la azitromicina o a cualquiera de los antibióticos macrólidos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estudios de reproducción animal han demostrado que la azitromicina atraviesa la placenta, pero no revelaron evidencia de daño al feto. No existen datos acerca de la secreción en la leche. No se ha establecido la seguridad para su uso durante el embarazo y la lactancia. Sólo deberá utilizarse azitromicina en la mujer embarazada o lactando cuando no existan alternativas adecuadas disponibles.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Azitromicina es bien tolerada con una baja frecuencia de efectos colaterales.

En estudios clínicos, las siguientes reacciones adversas fueron reportadas:

Gastrointestinal: Náusea, vómito, diarrea, heces blandas, malestar abdominal (dolor, cólicos) y flatulencias.

Hematopoyético: En los estudios clínicos, ocasionalmente se han observado episodios transitorios de neutropenia leve, aunque no se ha establecido una relación causal con azitromicina.

Hígado/vías biliares: Alteración de las pruebas de funcionamiento hepático.

Piel y anexos: Reacciones alérgicas, incluyendo rash y angioedema.

Órganos de los sentidos: Deterioro auditivo, incluyendo pérdida de la audición, sordera y/o tinnitus en algunos pacientes que reciben azitromicina. Muchos de éstos se han asociado con uso prolongado de dosis elevadas en estudios de investigación.

En tales casos, cuando la información de seguimiento estuvo disponible, la mayoría de los eventos fueron reversibles.

En estudios de fase poscomercialización, las siguientes reacciones adversas se han reportado:

Gastrointestinal: Anorexia, vómito/diarrea (rara vez causando deshidratación), dispepsia, constipación, colitis seudomembranosa, pancreatitis y en raras ocasiones decoloración de la lengua.

Órganos de los sentidos: Se han reportado casos raros de alteraciones en la percepción del gusto.

Genitourinario: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda.

Hematopoyético: Trombocitopenia.

Hígado/vías biliares: Anormalidades en la función hepática incluyendo hepatitis e ictericia colestática, así como raros casos de necrosis e insuficiencia hepática, que rara vez han provocado la muerte. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Musculosquelético: Artralgia.

Psiquiátrico: Reacciones agresivas, nerviosismo, agitación y ansiedad.

Reproductivo: Vaginitis.

Sistema nervioso central y periférico: Mareos/vértigo, convulsiones (observados con otros macrólidos), cefalea, somnolencia, parestesia e hiperactividad y síncope.

Piel y anexos: Se han presentado reacciones alérgicas, incluyendo prurito, “rash”, fotosensibilidad, edema, urticaria y angioedema.

Rara vez se han reportado reacciones cutáneas serias, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Cardiovascular: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular (al igual que con otros macrólidos), aunque su relación causal con azitromicina no ha sido establecida; hipotensión.

Organismo en general: Se ha informado astenia, aunque no se ha establecido una reacción causal, también se han reportado fatiga, malestar general, moniliasis y anafilaxia (rara vez fatal), aunque no se ha demostrado una relación causal (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y fertilidad: no se han llevado a cabo estudios en animales a largo plazo para evaluar la potencial carcinogénesis. La azitromicina no ha mostrado potencial mutagénico en las pruebas de laboratorio habituales, prueba de linfoma en el ratón, prueba clastogénica en linfocitos humanos y prueba clastogénica en médula ósea del ratón.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Antiácidos: En un estudio de farmacocinética que investigó los efectos de la administración simultánea de antiácidos con azitromicina, no se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad como tal, aunque la concentración sérica máxima se redujo aproximadamente 25%. Aquellos pacientes que reciban tanto azitromicina como antiácidos, no deberán tomar estos medicamentos en forma simultánea.

Cetirizina: En voluntarios sanos, la administración conjunta de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg no produjo interacciones farmacológicas ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina: La administración simultánea de dosis diarias de 1,200 mg/día de azitromicina con 400 mg/día de didanosina en 6 pacientes con VIH, no afectó la farmacocinética de didanosina, comparativamente con placebo.

Digoxina: Se ha informado que algunos antibióticos macrólidos alteran el metabolismo microbiano de la digoxina en el intestino en ciertos pacientes. Debe tenerse en mente la posibilidad de que la digoxina alcance concentraciones elevadas en pacientes que reciben azitromicina (un antibiótico azálido relacionado con los macrólidos) y digoxina.

Zidovudina: La administración de dosis únicas de 1,000 mg y de dosis repetidas de 1,200 o de 600 mg de azitromicina tuvo poco efecto en la farmacocinética plasmática o la eliminación urinaria de zidovudina o de su metabolito glucurónido. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó la concentración de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en células mononucleares de sangre periférica. Es poco clara la importancia clínica de este hallazgo, pero puede resultar benéfico para los pacientes.

Azitromicina no interactúa de modo significativo con el citocromo hepático P-450. Se piensa que no existan interacciones farmacocinéticas como las observadas con eritromicina y otros macrólidos. La inducción o inactivación del citocromo hepático P-450 no se presenta con azitromicina.

Ergotamínicos: Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda el uso concomitante de azitromicina con los derivados de ergotamínicos (véase Precauciones generales).

Se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos entre azitromicina y los siguientes medicamentos que se conoce tienen metabolismo extenso mediado por citocromo P-450.

Atorvastatina: La administración conjunta de atorvastatina (10 mg/día) y azitromicina (500 mg/día) no alteró la concentración plasmática de atorvastatina (basado en una prueba de inhibición de HMG CoA-reductasa).

Carbamazepina: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, no se observó efecto significativo en los niveles plasmáticos de carbamazepina o su metabolito activo en pacientes que recibían azitromicina en forma concomitante.

Cimetidina: En un estudio de farmacocinética que investigó los efectos de una dosis única de cimetidina, administrada 2 horas antes que la azitromicina, no se observó ninguna alteración en la farmacocinética de esta última.

Anticoagulantes orales del tipo de la cumarina: En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no modificó el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina cuando se administró a voluntarios sanos.

En los estudios poscomercialización ha habido reportes de potenciación de la anticoagulación a consecuencia de la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes cumarínicos por V.O. Aunque no se ha demostrado una relación causal, debe tomarse en consideración la frecuencia de monitoreo del tiempo de protrombina cuando azitromicina es usada en pacientes recibiendo anticoagulantes orales comunes.

Ciclosporina: En un estudio de farmacocinética en voluntarios sanos a los que se les administró 500 mg/día de dosis oral de azitromicina por tres días y después se les administró una dosis única oral de 10 mg/kg de ciclosporina, la Cmáx. de ciclosporina resultante y ABC0-5 se encontró que fueron significativamente elevados. Por esta causa, debe tenerse precaución antes de considerar la administración conjunta de estas drogas. Si es necesaria la coadministración, deberán vigilarse los niveles de ciclosporina y ajustarse la dosis de acuerdo con las necesidades.

Efavirenz: La administración conjunta de una dosis única de 600 mg de azitromicina y 400 mg de efavirenz diario por 7 días no produjo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas.

Fluconazol: La administración conjunta de una dosis única de 1,200 mg de azitromicina no alteró la farmacocinética de la administración de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y la vida media de azitromicina permanecieron sin cambios con la administración conjunta de fluconazol; sin embargo, se observó un descenso clínicamente no significativo en Cmáx. (18%) de azitromicina.

Indinavir: La administración conjunta de una dosis única de 1,200 mg de azitromicina no tuvo efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de indinavir cuando se administró en dosis de 800 mg 3 veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona: En un estudio de farmacocinética llevado a cabo en voluntarios sanos, azitromicina no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de metilprednisolona.

Midazolam: En voluntarios sanos, la administración conjunta de azitromicina 500 mg al día durante 3 días, no produjo cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinamia de una dosis única de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir: La administración conjunta de azitromicina 1,200 mg y nelfinavir (750 mg 3 veces al día) no produjo efecto clínico significativo. No es necesario realizar ajuste de dosis.

Rifabutina: La administración simultánea de azitromicina y de rifabutina no modifica las concentraciones séricas de ninguno de los medicamentos.

Se ha observado neutropenia en pacientes a los que concomitantemente se les administra azitromicina y rifabutina; en esta combinación no se ha encontrado una relación causal con azitromicina.

Sildenafil: En voluntarios sanos no hubo evidencia de efecto de azitromicina (500 mg al día por 3 días) sobre el ABC y Cmáx. de sildenafil o de su principal metabolito circulante.

Teofilina: No hay evidencia de interacción farmacocinética cuando se administran en forma conjunta azitromicina y teofilina a voluntarios sanos.

Terfenadina: Estudios de farmacocinética no han informado evidencia de interacción entre azitromicina y terfenadina. Ha habido raros casos reportados donde la posibilidad de tal interacción podría no estar totalmente excluida; sin embargo, no hay evidencia específica de que esta interacción no haya ocurrido.

Triazolam: En 14 voluntarios sanos, la administración conjunta de azitromicina 500 mg en el día 1 y 250 mg en el día 2, con 0.125 mg de triazolam en el día 2, no tuvo efecto significativo en ninguna de las variables farmacocinéticas de triazolam, en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim y sulfametoxazol: La administración conjunta de trimetoprim y sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 días con azitromicina 1,200 mg en el día 7, no tuvo efecto significativo en las concentraciones pico, exposición total o excreción urinaria de trimetoprim y sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de azitromicina fueron similares a las observadas en otros estudios.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha no se conocen interferencias en los exámenes de laboratorio inducidos por azitromicina.

PRECAUCIONES GENERALES: Como ocurre con la eritromicina y con otros macrólidos, se han reportado rara vez casos de reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia (rara vez fatal).

Algunas de estas reacciones con azitromicina han resultado en síntomas recurrentes, requiriendo de periodos más prolongados de observación y tratamiento.

Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación de azitromicina, debe usarse con precaución en pacientes con patología hepática importante.

En pacientes a los que se les administran derivados del ergot, se ha precipitado ergotismo al administrarse simultáneamente con algunos antibióticos macrólidos. No se dispone de información relativa a la posibilidad de interacciones entre ergotamina y azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se deberán administrar simultáneamente azitromicina y los derivados de ergotamínicos.

Como ocurre con cualquier antibiótico, se debe vigilar la aparición de signos de superinfección con organismos no susceptibles, incluyendo hongos.

En pacientes con insuficiencia renal severa (IFG < 10 ml/min) se observó un incremento de 33% en la exposición sistémica hacia azitromicina (véase Propiedades farmacocinéticas).

Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: No existen evidencias de que azitromicina pueda afectar la capacidad para manejar vehículos de motor y operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La azitromicina debe administrarse como dosis única diaria. El tiempo de tratamiento según el grado de infección se da a continuación:

Azitromicina tabletas puede tomarse con o sin alimentos.

Adultos: Para el tratamiento de las enfermedades transmitidas sexualmente causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi o cepas susceptibles de Neisseria gonorrhoeae la dosis de azitromicina es de 1 g como dosis única. Para todas las indicaciones restantes en que se requiera la formulación oral la dosis total de 1,500 mg, los cuales deben administrarse en dosis diarias de 500 mg durante 3 días. Como alternativa, la misma dosis total puede administrarse en un periodo de 5 días dando 500 mg en el día 1 y luego 250 mg al día los días 2 al 5.

Las tabletas de azitromicina sólo deben administrarse en niños que pesen más de 45 kg.

Ancianos: Se emplea la misma dosis que en los adultos.

Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (IFG 10-80 ml/min) o severa (IFG < 10 ml/min) no es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: Puede administrarse la misma dosificación a pacientes con insuficiencia hepática ligera a moderada que a pacientes con función hepática normal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los eventos adversos que se reportaron con la administración de dosis mayores a las recomendadas fueron similares a los observados con dosis normales. En caso de sobredosificación, de acuerdo con las necesidades se recomienda tratamiento sintomático y medidas generales de sostén.

PRESENTACIÓN: Caja con 3 tabletas de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni la
lactancia. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MAVI FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 350M2002, SSA IV

JEAR-07330022740062/RM2007