FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SUSPENSIÓN contiene:

Brinzolamida 10 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

AZOPT® (brinzolamida suspensión) es una suspensión acuosa estéril de brinzolamida, formulada especialmente para que se suspenda rápidamente y decante lentamente durante su agitación.

El pH de este producto ha sido regulado a un valor = 7.5, para equipararse al pH fisiológico de las lágrimas; y asimismo este producto ha sido especialmente formulado para ser iso-osmótico, a fin de optimizar el confort o bienestar ocular obtenido tras su instilación.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El producto de AZOPT® está especialmente indicado para el tratamiento de la presión intraocular elevada, en pacientes con hipertensión ocular o con glaucoma de ángulo abierto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: AZOPT® (brinzolamida, suspensión) al 1%, es un inhibidor de la anhidrasa carbónica, formulado como un producto multidosis, para uso tópico.

La brinzolamida se describe químicamente de la siguiente manera: (R)–(+)–4 –etilamino-2-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-tieno (3,2-e)-1,2-tiazina-6-sulfonamida-1,1-dióxido. A continuación se describe su fórmula empírica: C12H21N3O5S3. El peso molecular de la brinzolamida es de 383.5 y su punto de fusión se detecta alrededor de 131°C. Es un polvo insoluble en agua. La Anhidrasa Carbónica (AC), es una enzima que se localiza en muchos de los tejidos del cuerpo, incluyendo el ojo, Se encarga de catalizar o acelerar la reacción que involucra la hidratación de dióxido de carbono y la deshidratación del ácido carbónico, para formar bicarbonato. En el humano existen por lo menos siete formas de la AC en diferentes partes del cuerpo, las enzimas de la AC se denominan isoenzimas, siendo la más activa la AC-II, que se encuentra primariamente en los glóbulos rojos y en los procesos ciliares.

La inhibición de la AC en los procesos ciliares del ojo disminuye la secreción de humor acuoso, por la disminución de la formación de iones de bicarbonato con la subsecuente reducción de sodio y transporte de fluido, y resultando en una disminución del PIO.

AZOPT® al 1% contiene brinzolamida, un inhibidor de la Anhidrasa Carbónica II (AC-II). Posterior a la administración ocular tópica, la brinzolamida inhibe la formación del humor acuoso y reduce la presión intraocular elevada. La presión intraocular elevada es uno de los mayores factores de riesgo en la patogenesis del daño del nervio óptico y de la pérdida del campo visual en el paciente glaucomatoso. Después de la administración tópica ocular, brinzolamida es absorbida a la circulación sistémica. AZOPT® (brinzolamida) es un potente y selectivo inhibidor de la anhidrasa carbónica, la enzima responsable de la producción de bicarbonato.

La isoenzima AC-II es la forma que se encuentra en los procesos ciliares, al inhibir esta enzima, brinzolamida evita la formación de bicarbonato, de lo cual depende la máxima formación de humor acuoso. Se ha demostrado que brinzolamida tiene poca o ninguna afinidad por los 34 receptores conocidos de sistemas segundo mensajero, demostrando su alta especificidad por la AC-II.

En estudios en animales, brinzolamida demostró disminuir potentemente la PIO en forma dependiente de la dosis al ser administrado tópicamente.

En estudios en monos con administración BID, la actividad inhibitoria pico varió desde 27% a 32% y la actividad mínima varió desde 13% a 22%.

Efectos sistémicos: Estudios de toxicología a largo plazo en primates han confirmado que brinzolamida tiene un bajo potencial para causar efectos colaterales sistémicos. En humanos, un estudio encontró que brinzolamida oral inhibía la AC-II de eritrocitos en aproximadamente 95% y la AC total en aproximadamente 75%.

Sin embargo, este nivel de inhibición no fue suficiente para producir los efectos colaterales sistémicos de la administración de IAC orales. En consecuencia, es poco probable que brinzolamida tópica produzca efectos colaterales sistémicos en humanos.

Absorción: La brinzolamida aplicada tópicamente se absorbe en los tejidos oculares. Luego de administración tópica de brinzolamida radiomarcada en suspensión oftálmica al 1%, las concentraciones máximas de radiactividad variaron desde 6.4 mEq/mg en la córnea (donde se aplica la suspensión), a 0.001 mEq/mg en el humor vítreo hacia la parte posterior del ojo. La retina y cristalino alcanzaron retardadamente las concentraciones máximas y en consecuencia, la eliminación también se vio retardada. Brinzolamida se absorbe sistémicamente luego de administración tópica.

Distribución: Luego de administración ocular tópica de 600 mg en conejos, se alcanzaron concentraciones sanguíneas pico de 2 mg/ml entre 3 y 24 horas. Debido a su alta afinidad por la AC-II, brinzolamida se distribuye ampliamente en eritrocitos, que tienen una alta concentración de AC-II. Las vidas medias terminales en sangre completa para ratas y conejos son 20 y 49 días, respectivamente. Otros tejidos que muestran altos niveles de brinzolamida incluyen el hígado, riñón, bazo, pulmones y glándulas salivales.

Se encuentran bajas concentraciones en la grasa, músculo esquelético, piel, testículos y ojos. En humanos, brinzolamida se distribuye en eritrocitos, con una vida media de 111 días. La administración oral de 2 mg/día conduce a saturación de los eritrocitos después de 2-4 semanas.

Metabolismo: Brinzolamida es metabolizado en ratas a los metabolitos N-desetil, N-desmetoxipropil y O-desmetil. El N-desetil brinzolamida es también uno de los principales metabolitos en monos. No se encontró evidencia de inversión quiral in vivo al S-enantiómero en ratas, monos o conejos. En humanos, el N-desetil brinzolamida es el único metabolito detectado después de administración oral o tópica. Este metabolito también se distribuye en los eritrocitos e inhibe la AC-II. Después de administración oral, la AC-II fue inhibida en aproximadamente 95% y la AC total en aproximadamente 70% en estado estable. Estos niveles están por debajo de los esperados para afectar adversamente la función renal o respiratoria en adultos sanos.

Eliminación: Luego de administración intravenosa en ratas, aproximadamente 60% de la droga fue recuperada en las heces y orina después de 14 días. En la orina, brinzolamida se elimina principalmente en forma de compuesto base inalterado. En humanos, el compuesto base es la principal forma excretada. También se excreta el metabolito N-desmetil brinzolamida.

En voluntarios sanos, con una dosis de 1 mg por vía oral de brinzolamida, dos veces al día, durante 32 semanas en total, este régimen permitió contar con el nivel de exposición sistémica más elevado que el obtenido con la administración ocular tópica del producto AZOPT® aplicado en ambos ojos, tres veces al día, simulando las concentraciones sistémicas de la droga y sus metabolitos, las cuales fueron similares a las obtenidas o registradas siguiendo un régimen de aplicación tópica a largo plazo. La acción de AC en los glóbulos rojos se midió a fin de evaluar el grado de inhibición sistémica de la AC.

La saturación de la AC-II presente en los glóbulos rojos provocada por acción de la brinzolamida, se registró dentro de un periodo de cuatro semanas (concentraciones en glóbulos rojos = 20 mcm, aproximadamente).

La N-desetilbrinzolamida se acumuló en los glóbulos rojos hasta alcanzar un nivel constante o uniforme, dentro de un periodo de 20-28 semanas, alcanzando concentraciones que oscilaron dentro del siguiente rango: 6-30 mcm. La inhibición de la acción de la AC total presente en los glóbulos rojos a un nivel constante o uniforme, osciló dentro del siguiente rango: 70-75% aproximadamente, el cual resulta ser inferior al rango esperado o establecido para provocar efectos adversos en el ámbito de la función renal o respiratoria, en individuos sanos. Se realizó un estudio con la administración ocular tópica, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto y con hipertensión ocular. Dichos pacientes recibieron AZOPT® con una frecuencia de dos a tres veces al día, durante un periodo de 18 meses en total. En la mayoría de los pacientes, se registraron o detectaron concentraciones constantes o uniformes de brinzolamida, dentro de un periodo de 6 a 9 meses. Las concentraciones de brinzolamida, en los glóbulos rojos, fueron similares a aquéllas detectadas en el estudio oral, pero los niveles del metabolito N-desetilo, resultaron ser inferiores a los registrados en el estudio oral. La acción o actividad de la anhidrasa carbónica osciló dentro del siguiente rango: 40-70% (con respecto a los niveles de pre-dosis), lo indica un grado de inhibición sustancialmente inferior al observado oralmente, y probablemente incapaz de provocar efectos colaterales sistémicos.

En estudios de tolerabilidad y seguridad controlados, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con hipertensión ocular, se pudo demostrar que el producto AZOPT® al 1% resultó ser más confortable y mejor tolerado que con dorzolamida al 2%. En estos estudios también se comprobó que un porcentaje significativamente superior de pacientes, no experimentó malestar alguno con el uso de AZOPT® al 1% (entre 71 y 81%), en comparación con aquellos pacientes que usaron dorzolamida al 2% (entre 17 y 20%).

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen hasta el momento estudios adecuados y bien controlados, llevados a cabo en mujeres embarazadas. Por consiguiente, AZOPT® debería utilizarse durante el embarazo, únicamente si el beneficio materno justifica el posible riego para el feto. Se desconoce si AZOPT® se excreta o no en la leche humana. Pero como es sabido que numerosas drogas se excretan en la leche humana y dada la posibilidad que puedan llegar a manifestarse reacciones adversas graves en los bebés lactantes, derivadas del uso de AZOPT®, en estos casos se deberá tomar la decisión de descontinuar la lactancia, o bien descontinuar el uso de AZOPT®, teniendo en cuenta la importancia de AZOPT® para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Según pudo comprobarse en estudios clínicos bien controlados llevados a cabo con AZOPT®, las reacciones adversas relacionadas con AZOPT® fueron generalmente de leves a moderadas y en normas generales no provocaron discontinuación del tratamiento.

Las siguientes reacciones adversas oculares relacionadas con AZOPT® se registraron/informaron con una incidencia inferior al 1%: prurito ocular, dolor ocular, secreción nasolagrimal, cansancio ocular, visión anormal, diplopía, conjuntivitis, queratoconjuntivitis y queratopatía.

Las siguientes reacciones adversas no oculares relacionadas con el uso de AZOPT® se registraron/informaron con incidencia inferior a un 1%: dolor de pecho, sequedad bucal, náuseas, dispepsia, trastornos gastrointestinales, mareos, hipertensión, faringitis, disnea, dermatitis, urticaria, alopecia y dolor de riñones.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se dispone de datos sobre carcinogénesis con el uso de la brinzolamida. En un estudio crónico (de seis meses de duración), administrada por vía oral a 344 ratas Fischer de ambos sexos, se observaron casos de mineralización renal en las ratas hembras, en aquellos grupos tratados con dosis medias a elevadas, se registraron casos de nefropatía mínima a leve, en las ratas hembras. No se observaron efectos renales o urinarios adversos en aquellas ratas que recibieron dosis orales equivalentes a aproximadamente 20 veces la dosis oftálmica recomendada en seres humanos.

La elevada incidencia de efectos renales y urinarios adversos, registrada en aquellas ratas tratadas con dosis medias y elevadas, constituye un efecto típico de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en ratas.

Estos animales son particularmente propensos a desarrollar patologías renales ante la presencia de cuerpos extraños, compuestos que causen o provoquen cristaluria y diversas sales sódicas.

No se detectó ningún cambio o alteración en cuanto a la patología ocular, renal o urinaria, en conejos tratados con brinzolamida, en dosis hasta de 4%, administrada tópicamente en el ojo, siguiendo un régimen de dosificación q.i.d., durante seis meses (88 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos).

Tampoco se registraron cambios de esta naturaleza en monos tratados tópicamente con brinzolamida, siguiendo un régimen de dosificación t.i.d., en concentraciones de hasta 4%, aproximadamente de hasta 66 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos durante un año. Los ensayos de mutagenicidad para AZOPT®, no revelaron acción mutagénica de brinzolamida.

En estudios de reproducción llevados a cabo en ratas, no se registraron efectos adversos sobre la fertilidad o la capacidad reproductora de machos o hembras, utilizando dosis de hasta 18 mg/kg/día (375 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos). Estudios experimentales sobre la toxicidad, llevados a cabo en conejos, utilizando la droga brinzolamida en dosis orales de hasta 6 mg/kg/día (125 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos), no revelaron ningún efecto sobre el desarrollo fetal, a pesar de la significativa toxicidad materna.

En estudios llevados a cabo en ratas, se comprobó una disminución estadísticamente significativa a nivel de los pesos corporales de los fetos de aquellas hembras que recibieron dosis orales de esta droga, equivalentes a 18 mg/kg/día (375 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) durante el periodo de gestación.

Dichas reducciones disminuciones registradas en los pesos corporales de los fetos de estos animales, resultaron proporcionales a la reducción o disminución registrada de efectos estadísticamente significativos sobre el desarrollo de órganos y tejidos. No se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Aunque en los ensayos clínicos llevados a cabo con AZOPT® no se informaron casos de alteraciones electrolíticas o en la relación ácido-base, dichos cambios se han registrado/informado con el uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica y en algunos casos resultaron o derivaron en interacciones con otras drogas (por ejemplo: toxicidad asociada con el tratamiento de dosis elevadas de salicilatos). Por lo expuesto, deberá tenerse en cuenta el potencial de estas interacciones entre drogas, en aquellos pacientes que estén recibiendo AZOPT®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: AZOPT® no se asoció con trastornos electrolíticos de importancia clínica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Agítese bien antes de usarse.

Monoterapia: Instilar una gota dos veces al día en cada ojo afectado.

Terapia coadyuvante: Instilar una gota dos veces al día en cada ojo afectado.

AZOPT® puede ser usado concomitantemente con otros productos, para disminuir la presión intraocular.

Si se utiliza más de una solución oftálmica deberán dejarse pasar 10 minutos entre aplicación y aplicación, para evitar el proceso de lavado de la segunda sustancia instilada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Aunque no se dispone de datos relacionados con casos de sobredosis en humanos, es sabido que con la sobredosis de esta droga, se pueden llegar a manifestar o pueden llegar a ocurrir los siguientes casos, a saber: desequilibrio electrolítico, desarrollo de un estado acidótico y posibles efectos a nivel del sistema nervioso.

Deberán controlarse o vigilarse minuciosamente los niveles electrolíticos en suero (especialmente: los niveles de potasio), y los niveles del pH sanguíneo.

En estudios llevados a cabo en ratas se comprobó que el DL50 oral de la brinzolamida, osciló dentro de los siguientes valores: 1,000-2,000 mg/kg.

PRESENTACIÓN: AZOPT® se presenta en frasco gotero Drop-tainer® con 5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Consérvese el frasco bien tapado. Agítese antes de usar.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se administre parenteralmente. Agítese antes de usarse. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Para uso exclusivo del médico especialista.

Fabricado por:

Alcon Laboratories Inc., E.U.A

Distribuido en México por:

ALCON LABORATORIOS, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 472M99, SSA

JEAR-406463/RM2001