FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

Sulfasalazina 500 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Sulfasalazina, en su presentacion de EN-tabs, está indicada en el tratamiento sistémico de las enfermedades inflamatorias del intestino (v.g., colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn).

Las tabletas de sulfasalazina con revestimiento entérico –EN-tabs– están indicadas en el tratamiento sistémico de:

• Artritis reumatoide de adultos.

• Curso pauciarticular y poliarticular de la artritis reumatoide juvenil.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Estudios in vivo han indicado que la biodisponibilidad absoluta de la sulfasalazina (SSZ) administrada oralmente es menor a 15% para la droga padre. En el intestino, la sulfasalazina es metabolizada por bacterias intestinales a sulfapiridina (SP) y 5-ácido aminosalicílico (5-AAS). De las tres especies, SP es relativamente bien absorbida desde el intestino y altamente metabolizada, mientras que 5-AAS no se absorbe tan bien.

Absorción: Después de la administración de 1 g de SSZ en 9 varones sanos, menos de 15% de la dosis SSZ se absorbe como droga padre. Se han encontrado concentraciones séricas detectables en sujetos sanos 90 minutos después de la ingestión. Las concentraciones máximas de SSZ ocurren entre 3 y 12 horas posindigestión, con la concentración pico promedio (6 µ/ml) ocurriendo a las 6 horas.

En comparación, los niveles pico plasmáticos, tanto de SP como de 5-AAS ocurren aproximadamente 10 horas después de la dosificación. Este mayor tiempo para llegar al máximo es indicativo de tránsito gastrointestinal al intestino delgado, en donde ocurre metabolismo mediado por bacterias. Aparentemente SP es bien absorbido desde el colon, con una biodisponibilidad estimada en 60%. En este mismo estudio, 5-AAS es mucho menos absorbido desde el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad estimada de 10 a 30%.

Distribución: Después de la inyección I.V., el volumen de distribución calculado (Vdss) para SSZ fue 7.5 ± 1.6 L. SSZ se une fuertemente con albúmina (> 99.3%), mientras que SP se une con albúmina sólo en 70%. La acetilsulfapiridina (AcSP), el principal metabolito de SP, se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en 90%.

Metabolismo: Como se mencionó, SSZ es metabolizada por bacterias intestinales a SP y 5-AAS. Aproximadamente 15% de la dosis de SSZ se absorbe como padre y es metabolizada hasta cierto punto en el hígado en las mismas dos especies. La vida media en plasma observada para SSZ I.V. es 7.6 ± 3.4 horas. La vía primaria metabólica de SP es vía acetilación para formar AcSP. La tasa de metabolismo de SP a AcSP depende del fenotipo acetilador. Entre acetiladores rápidos, la vida media plasmática de SP es 10.4 horas, mientras que en acetiladores lentos es 14.8 horas. SP también se puede metabolizar a 5-hidroxi-sulfapiridina (OHSP) y N-acetil-5-hidroxi-sulfapiridina. 5-AAS se metaboliza primariamente tanto en el hígado como en el intestino a ácido N-acetil-5-aminosalicílico vía una ruta de no acetilación dependiente del fenotipo. Debido a los bajos niveles plasmáticos producidos por 5-AAS después de la administración oral, no es posible tener estimados confiables de la vida media plasmática.

Excreción: SP y 5-AAS y sus metabolitos son eliminados primariamente en la orina ya sea como metabolitos libres o como conjugados glucorónidos. La mayoría de 5-AAS se mantiene dentro del lumen colónico y es excretada como 5-AAS y como acetil-5AAS con las heces. La eliminación calculada de SSZ después de la administración I.V. fue 1 L/h. Se estima que la eliminación renal representó 37% de la eliminación total.

En ancianos con artritis reumatoide mostraron una vida media plasmática prolongada para SSZ, SP y sus metabolitos. Se desconoce el impacto clínico de esto.

Se han reportado en la literatura pequeños estudios en niños hasta la edad de 4 años con colitis ulcerativa y enfermedad inflamatoria del intestino. En estas poblaciones, la farmacocinética de SSZ y SP, relativo a los adultos, se correlacionaron pobremente ya fuera con la edad o con la dosis. A la fecha no se han llevado a cabo los estudios farmacocinéticos comparativos para determinar si existen o no diferencias farmacocinéticas significativas entre los niños con artritis reumatoide juvenil y los adultos con artritis reumatoide.

Propiedades farmacodinámicas: El modo de acción de SSZ o sus metabolitos, 5-AAS y SP, todavía está en investigación, pero puede estar relacionado con las propiedades antiinflamatorias y/o inmunomodulatorias que se han observado en animales y en modelos in vitro, con su afinidad para tejido conjuntivo, y/o a la concentración relativamente alta que alcanza en los fluidos séricos, el hígado y las paredes intestinales, como está demostrado en estudios autorradiográficos en animales. En colitis ulcerativa, estudios clínicos utilizando administración rectal de SSZ, SP y 5-AAS han indicado que la mayor acción terapéutica puede residir en la mitad 5-AAS.

CONTRAINDICACIONES: AZULFIDINA® está contraindicada en:

• Hipersensibilidad a la sulfasalazina, sus metabolitos, sulfonamidas o salicilatos.

• Pacientes con porfiria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estudios de reproducción en ratas y conejos no han revelado ninguna evidencia de daños para el feto. La información publicada hasta la fecha respecto del uso de sulfasalazina en mujeres embarazadas no ha revelado evidencias de efectos teratogénicos. La posibilidad de causar daños al feto es al parecer remota en caso de que se use sulfasalazina durante el embarazo. La administración oral de sulfasalazina inhibe la absorción y metabolismo del ácido fólico y puede causar deficiencia de ácido fólico. Debido a que la posibilidad de causar daños no puede descartarse por completo, la sulfasalazina deberá usarse durante el embarazo únicamente si es claramente necesario.

La sulfasalazina y la sulfapiridina aparecen a bajas concentraciones en la leche materna. Deberán tomarse precauciones, particularmente en caso de que se opte por el amamantamiento de niños prematuros o niños con deficiencia de G-6-PD.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los siguientes eventos adversos se han reportado en pacientes que reciben sulfasalazina (los eventos se listan en orden alfabético según sistema corporal involucrado).

Cuerpo en general: Edema facial, fiebre, inducción de autoanticuerpos, pérdida del apetito, enfermedad del suero.

Cardiovasculares: Pericarditis.

Dermatológicos: Alopecia, cianosis, necrólisis epidérmica (síndrome de Lyell), eritema, exantema, dermatitis exfoliativa, liquen plano, fotosensibilidad, prurito, síndrome de Stevens-Johnson, pustuloderma tóxica, urticaria, decoloración amarillenta de la piel y de fluidos corporales.

Gastrointestinales: Dolor abdominal, agravación de la colitis ulcerativa, malestar gástrico, náuseas, colitis pseudomembranosa.

Hematopoyéticos: Agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, macrocitosis, anemia megaloblástica, pancitopenia, trombocitopenia.

Hepatobiliares: Elevación de enzimas hepáticas, hepatitis, pancreatitis.

Musculosqueléticos: Artralgia.

Otros: Síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico.

Psiquiátricos: Depresión.

Respiratorio: Tos, disnea, infiltración eosinofílica, alveolitis fibrosante.

Sentidos especiales: Trastornos del olfato, trastornos del gusto, tinnitus.

Urogenitales: Cristaluria, hematuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, proteinuria, oligospermia reversible.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se condujeron estudios de carcinogenicidad oral durante dos años en ratas F344/N y ratones B6C3F1 machos y hembras. Se probó la SSZ en dosis de 84 (496 mg/m2), 168 (991 mg/m2) y 337.5 (1,991 mg/m2) mg/kg/día en ratas. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de papilomas de células transicionales de la vejiga urinaria en ratas macho. En ratas hembra, dos (4%) de las ratas de 337.5 mg/kg tuvieron papilomas de células transicionales del hígado. El aumento en la incidencia de neoplasias de la vejiga urinaria y del hígado en ratas también estuvo asociado con un incremento en la formación de cálculos renales e hiperplasia de células transicionales del epitelio. Para el estudio en ratones se probó la SSZ a 627 (2,025 mg/m2), 1,350 (4,050 mg/m2) y 2,700 (8,100 mg/m2) mg/kg/día. La incidencia de adenoma hepatocelular o carcinoma en los ratones machos o hembras fue significativamente más grande que el control en todas las dosis probadas.

La SSZ no mostró mutagenicidad en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames) o en el ensayo de células de linfoma de ratón L51784 en el gen HGPTR. Sin embargo, la SSZ mostró una respuesta mutagénica equivocada en el ensayo de micronúcleo en médula ósea en gato y en rata y en GR periféricos en ratón, así como en los ensayos del intercambio cromático de hembra, aberración cromosómica y ensayos de micronúcleo en linfocitos obtenidos de humanos.

Se observó una disfunción de la fertilidad en machos en estudios reproductivos realizados en ratas con una dosis de 800 mg/kg/día (4,800 mg/m2). Se ha descrito oligospermia e infertilidad en hombres tratados con SSZ. El retiro de la droga parece revertir estos efectos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha reportado reducción en la absorción de la digoxina y la consecuente obtención de niveles terapéuticos séricos deficientes, cuando se usó concomitantemente con sulfasalazina oral.

Debido a la inhibición producida por la sulfasalazina de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), se ha reportado supresión de médula ósea y leucopenia cuando se coadministró tiopurina 6-mercaptopurina o su precursor, azatioprina, con sulfasalazina oral.

La coadministración de sulfasalazina oral y metotrexato en pacientes con artritis reumatoide no alteró la biodisponibilidad de ninguna de las dos drogas. Sin embargo, se ha reportado un incremento en la incidencia de eventos adversos gastrointestinales, especialmente náuseas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se tienen reportes que la presencia de SSZ o sus metabolitos en los fluidos corporales interfieran con los procedimientos de pruebas de laboratorio.

Antes de iniciar la terapia con sulfasalazina, y de manera regular durante los tres primeros meses de la terapia, deberán efectuarse en todos los pacientes recuentos sanguíneos completos (incluyendo recuento diferencial de leucocitos), pruebas de la función hepática, y valoración de la función renal (incluyendo análisis de orina). Después de esto, el monitoreo deberá ejecutarse según sea clínicamente indicado.

PRECAUCIONES GENERALES:

La sulfasalazina no deberá suministrarse a pacientes con deterioro de la función hepática o renal o con discrasias sanguíneas, a menos que los beneficios potenciales superen los posibles riesgos.

La presencia de signos clínicos como dolor de garganta, fiebre, palidez, púrpura, o ictericia durante el tratamiento con sulfasalazina puede indicar mielosupresión, hemólisis, o hepatotoxicidad. Discontinúe el tratamiento con sulfasalazina mientras se encuentre esperando los resultados de las pruebas sanguíneas.

La sulfasalazina de administración oral inhibe la absorción y metabolismo del ácido fólico y puede causar deficiencia de ácido fólico, lo cual potencialmente puede conducir a serios desórdenes sanguíneos (v.g., macrocitosis y pancitopenia).

Tal como sucede con otras sulfonamidas, la sulfasalazina puede causar hemólisis en pacientes con deficiencias de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

La sulfasalazina deberá suministrarse con cautela en pacientes con cuadros severos de alergia o asma bronquial.

Dado que la sulfasalazina causa cristaluria y formación de cálculos renales, deberá mantenerse un adecuado consumo de fluidos.

El uso en niños con instauración sistémica de la artritis reumatoide juvenil puede dar como resultado una reacción semejante a la enfermedad del suero, por lo tanto, no se recomienda el uso de sulfasalazina en esta clase de pacientes.

Puede ocurrir oligospermia e infertilidad en hombres tratados con sulfasalazina. La discontinuación de la droga, al parecer, revierte estos efectos al cabo de 2-3 meses.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosificación de la sulfasalazina deberá ajustarse para cada individuo de acuerdo con la tolerabilidad del paciente a la droga y la respuesta al tratamiento.

Tratamiento sistémico de enfermedades inflamatorias intestinales con sulfasalazina EN-tabs:*

* Las tabletas EN-tabs deberán tragarse intactas, preferiblemente después de las comidas, y no deberán masticarse ni molerse.

Tratamiento sistémico de adultos y de la artritis reumatoide juvenil pauciarticular y poliarticular con sulfasalazina EN-tabs:*

* Las tabletas EN-tabs deberán tragarse intactas, preferiblemente después de las comidas, y no deberán masticarse ni molerse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de sobredosificación más frecuentes, similares a los producidos por otras sulfonamidas, son las náuseas y el vómito. Los pacientes con deterioro de la función renal se encuentran ante un riesgo incrementado de desarrollar reacciones de toxicidad serias. El tratamiento es sintomático y basado en las medidas de soporte, incluyendo la alcalinización de la orina. Los pacientes deberán observarse respecto al posible desarrollo de metahemoglobinemia o sulfahemoglobinemia. Si esto ocurre, instaurar el tratamiento apropiado.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 42 grageas de 500 mg.

Caja con frasco con 60 grageas de 500 mg.

Caja con frasco con 100 grageas de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Distribuido por:

PFIZER, S. A de C. V.

Reg. Núm. 49702, SSA IV

DEAR-07330022070276/RM2008