FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:

Fumarato de quetiapina equivalente a 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg de quetiapina

Excipientes cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

BARTILIXIMA® está indicado para el tratamiento de:

• Esquizofrenia.

• Prevención de recaídas en pacientes esquizofrénicos estables que se han mantenido con quetiapina de Liberación prolongada.

• Trastorno bipolar, incluyendo:

– Episodios de manía asociados con el trastorno bipolar.

– Episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar.

– Prevención de recaídas en la terapia de mantenimiento de trastorno bipolar (episodios maniacos, depresivos o ambos) como monoterapia o en combinación con estabilizadores del estado de ánimo.

• Trastorno depresivo mayor.

• Prevención de recaídas en pacientes estables con trastorno depresivo mayor, que se han mantenido con quetiapina de liberación prolongada.

• Trastorno de ansiedad generalizada.

• Prevención de la recidiva en pacientes estables con trastorno de ansiedad generalizada, que se han mantenido con quetiapina de liberación prolongada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

General: La quetiapina se absorbe bien y se metaboliza ampliamente después de la administración oral. La quetiapina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en 83%. Las concentraciones molares máximas en estado estable del metabolito activo norquetiapina son 35% de las observadas con quetiapina.

La farmacocinética de quetiapina y norquetiapina es lineal en el rango de dosis aprobado. La farmacocinética de quetiapina no es distinta entre hombres y mujeres.

Quetiapina de liberación prolongada alcanza concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 6 horas después de la administración (Tmáx) quetiapina de liberación prolongada presenta farmacocinética proporcional a la dosis para dosis de hasta 800 mg, administrados una vez al día. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el Área Bajo la Curva de concentración-tiempo (ABC) de quetiapina de liberación prolongada, administrado una vez al día, son comparables a las alcanzadas con la misma dosis diaria total de fumarato de quetiapina de liberación inmediata, administrado dos veces al día. Cuando se compara quetiapina de liberación prolongada, administrado una vez al día, con la misma dosis diaria total de fumarato de quetiapina de liberación inmediata, administrado dos veces al día, el Área Bajo la Curva de concentración plasmática de quetiapina (ABC) es equivalente, pero la concentración plasmática máxima (Cmáx.) es 13% menor. Cuando se compara quetiapina de liberación prolongada administrado una vez al día, con la misma dosis diaria total de la formulación de liberación inmediata de quetiapina, administrada una vez al día, el ABC de quetiapina de liberación prolongada es equivalente y Cmáx. es 59% menor. El ABC y Cmáx del metabolito norquetiapina son 18 y 37% menores que las de quetiapina de liberación inmediata, respectivamente. Las vidas medias de eliminación de quetiapina y norquetiapina son aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.

La depuración promedio de quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente 30 a 50% menor que la observada en adultos de 18 a 65 años de edad.

No existen diferencias clínicamente relevantes en la depuración oral aparente (CL/F) y la exposición de quetiapina, entre sujetos con esquizofrenia y trastorno bipolar.

La depuración plasmática media de quetiapina disminuyó en aproximadamente 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 mL/min/1.73 m2), pero los valores de depuración individuales se encuentran dentro de los límites normales. El promedio de dosis molar excretada en la orina de la fracción libre de quetiapina y de norquetiapina, metabolito activo en plasma humano, es menor de 5%.

Metabolismo: La quetiapina se metaboliza, en su mayor parte, en el hígado. El compuesto original representa menos de 5% del material sin cambios relacionado con el fármaco en la orina o las heces, después de la administración de quetiapina marcada radiactivamente. Alrededor de 73% de la radiactividad se excreta en la orina y 21% en las heces. La depuración plasmática promedio de quetiapina se reduce aproximadamente 25% en sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable). Ya que la quetiapina es metabolizada extensamente por el hígado, se esperan niveles plasmáticos más elevados en la población con insuficiencia hepática, y puede ser necesario ajustar la dosis en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración).

Las investigaciones in vitro establecen que CYP3A4 es la enzima primaria responsable del metabolismo de quetiapina, mediado por el citocromo P-450. La norquetiapina se forma y se elimina, principalmente, por medio de la CYP3A4.

La quetiapina y muchos de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro del citocromo P-450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Únicamente se observa inhibición de CYP in vitro en concentraciones aproximadamente 5 a 50 veces más elevadas que las observadas en el rango de dosis de 300 a 800 mg/día en humanos. Con base en estos resultados in vitro es poco probable que la coadministración de quetiapina con otros fármacos dé como resultado inhibición farmacológica, clínicamente significante, del metabolismo del otro medicamento, mediada por citocromo P-450.

En un estudio se probaron los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad de quetiapina: se encontró que alimentos elevados en grasa producen aumentos estadísticamente significantes en la Cmáx y el ABC de quetiapina de liberación prolongada, de 44% a 52 y 20 a 22%, respectivamente, con las tabletas de 50 mg y 300 mg. En comparación, alimentos ligeros no tuvieron efectos significativos en la Cmáx y el ABC de quetiapina. Este aumento en la exposición no es clínicamente significativo y, por lo tanto, quetiapina de liberación prolongada puede ser administrado con o sin alimentos.

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): Se ha caracterizado la farmacocinética de quetiapina de liberación prolongada en niños y adolescentes. En estado estable, la farmacocinética del compuesto original (quetiapina) en niños y adolescentes (10-17 años de edad) fue similar a la de los adultos, mientras que el ABC y Cmáx del metabolito activo norquetiapina fueron más altas en niños y en adolescentes que en los adultos, 45 y 31%, respectivamente. Sin embargo, cuando se ajustó ABC y Cmáx por peso del compuesto original, éstas fueron más bajas en niños y adolescentes, con 41 y 39%, respectivamente, mientras que la farmacocinética del metabolito, norquetiapina, fue similar.

No se ha llevado a cabo ningún estudio de quetiapina de liberación prolongada en niños y adolescentes. Sin embargo, la formación de modelos y simulaciones usando modelos farmacocinéticos basados fisiológicamente (modelos pediátricos Simcyp) indicó que es probable que niños de 10-12 años de edad y adolescentes de 13-17 años de edad alcancen exposiciones similares de quetiapina (dentro de 20% o menos en el ABC y dentro de 30% o menos de la Cmáx) después de la administración de quetiapina de liberación prolongada (una vez al día) o la administración de quetiapina de liberación inmediata (dos veces al día) con las mismas dosis diarias totales (véase Dosis y vía de administración).

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: La quetiapina es un agente antipsicótico atípico. La quetiapina y el metabolito activo en plasma humano, norquetiapina, interactúan con una amplia gama de receptores neurotransmisores. La quetiapina y la norquetiapina presentan afinidad por la serotonina cerebral (5HT2) y los receptores de dopamina D1 y D2. Esta combinación de antagonismo de receptores con una mayor selectividad de 5HT2, con relación a los receptores de dopamina D2, se cree que contribuye con las propiedades antipsicóticas clínicas y la posibilidad de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) con quetiapina, comparada con los antipsicóticos típicos.

Quetiapina no tiene ninguna afinidad al transportador de norepinefrina (NET) y presenta una baja afinidad al receptor 5HT1A de la serotonina, mientras que norquetiapina tiene una alta afinidad a ambos. La inhibición de NET y la acción parcial agonista a los sitios 5HT1A o parte de norquetiapina podrían contribuir a la eficacia terapéutica de quetiapina de liberación inmediata como antidepresivo. Quetiapina y norquetiapina presentan también una alta afinidad a los receptores histaminérgicos y a-1 adrenérgicos, con una afinidad moderada a los receptores a-2 adrenérgicos. Quetiapina muestra también una baja afinidad o ninguna afinidad a los receptores muscarínicos, mientras que norquetiapina presenta una alta afinidad para varios subtipos de receptores muscarínicos, lo cual puede explicar los efectos anticolinérgicos (muscarínicos).

Efectos farmacodinámicos: La quetiapina está activa en las pruebas de actividad antipsicótica, como la prueba de evitación condicionada. También revierte la acción de los agonistas de dopamina, medidos por el comportamiento o de manera electrofisiológica, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina un indicador neuroquímico del bloqueo del receptor de dopamina D2.

En pruebas preclínicas que permiten pronosticar la aparición de SEP, la quetiapina es distinta de los antipsicóticos típicos y presenta un perfil atípico. Quetiapina no produce hipersensibilidad del receptor de dopamina D2 después de la administración crónica. La quetiapina sólo produce catalepsia leve en dosis efectivas para el bloqueo del receptor de dopamina D2. La quetiapina muestra selectividad por el sistema límbico al producir bloqueo de la despolarización de las neuronas A10 mesolímbicas, y no las A9 nigroestriadas que contienen dopamina, después de la administración crónica. Después de la administración aguda y crónica, quetiapina presenta tendencia distónica mínima en monos Cebus sensibilizados al haloperidol o nunca antes tratados con medicamentos.

Eficacia clínica:

Esquizofrenia: Se demostró la eficacia de quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de la esquizofrenia, en un estudio de 6 semanas, controlado con placebo, en pacientes que cumplían con los criterios DSM IV de esquizofrenia, y un estudio activo controlado de cambio entre quetiapina de liberación inmediata y quetiapina de liberación prolongada, en pacientes ambulatorios con esquizofrenia.

La variable primaria de resultado en el estudio controlado con placebo fue el cambio de los valores iniciales a la evaluación final del puntaje total PANSS. Quetiapina de liberación prolongada, 400 mg/día, 600 mg/día y 800 mg/día se relacionaron con mejoras estadísticamente significantes en los síntomas psicóticos, comparados con placebo. El tamaño del efecto de las dosis de 600 mg y 800 mg fue mayor que el de la dosis de 400 mg.

En el estudio activo controlado de cambio, de 6 semanas, la variable primaria de resultado fue la proporción de pacientes que mostraron falta de eficacia, es decir, quienes interrumpieron el tratamiento del estudio debido a la falta de eficacia o cuyo puntaje total PANSS aumentó en 20% o más, a partir de la aleatorización y hasta la última visita. En pacientes establecidos en la dosis de quetiapina de liberación inmediata de 400 mg a 800 mg, se mantuvo la eficacia cuando fueron cambiados a la dosis diaria equivalente de quetiapina de liberación prolongada, una vez al día.

En un estudio a largo plazo, en pacientes esquizofrénicos estables que se mantuvieron con quetiapina de liberación prolongada por 16 semanas, quetiapina de liberación prolongada fue más efectivo que placebo en la prevención de recaídas. Los riesgos de recaídas después de tratamientos de 6 meses fueron de 14.3% para el grupo tratado con quetiapina de liberación prolongada, comparado con 68.2% del grupo de placebo. La dosis media fue de 669 mg.

Manía bipolar: En un estudio clínico se demostró que quetiapina de liberación prolongada es efectivo como monoterapia, disminuyendo los síntomas maniacos en pacientes con trastorno bipolar, en dosis entre 400 y 800 mg/día. El efecto de quetiapina de liberación prolongada fue significativo a partir del día 4 y se mantuvo hasta el final del estudio (semana 3).

En estudios clínicos se demostró que quetiapina de liberación inmediata es efectivo como monoterapia, o terapia auxiliar, para reducir los síntomas maniacos en pacientes con manía bipolar. La dosis mediana promedio de quetiapina de liberación inmediata en la última semana, en pacientes respondedores, fue aproximadamente de 600 mg/día, y aproximadamente 85% de los respondedores estuvieron en el rango de dosis de 400 a 800 mg/día.

Depresión bipolar: En un estudio clínico que incluyó pacientes bipolares I, bipolares II y pacientes con cursos cíclicos rápidos, y sin ellos, demostraron que quetiapina de liberación prolongada es eficaz en pacientes con depresión bipolar, a dosis de 300 mg/día. Quetiapina de liberación prolongada fue superior al placebo en la reducción del puntaje total de la escala de depresión Montgomery-Asberg (MADRS, por sus siglas en inglés). El efecto antidepresivo de quetiapina de liberación prolongada fue significativo a partir del día 8 (semana 1) y se mantuvo hasta el final del estudio (semana 8).

En dos estudios clínicos que incluyeron pacientes bipolares I, bipolares II y pacientes con cursos cíclicos rápidos, y sin ellos, se demostró que quetiapina de liberación inmediata es efectivo en pacientes con depresión bipolar a dosis de 300 y 600 mg/día, sin embargo, no se observó ningún beneficio adicional con la dosis de 600 mg durante el tratamiento a corto plazo.

En ambos estudios, quetiapina de liberación inmediata fue superior a placebo en la reducción del puntaje total de la escala de depresión Montgomery-Asberg. El efecto antidepresivo de quetiapina de liberación inmediata fue significativo a partir del día 8 (semana 1) y se mantuvo hasta el final de los estudios (semana 8). El tratamiento con quetiapina de liberación inmediata a 300 o 600 mg, antes de dormir, redujo los síntomas depresivos y de ansiedad en pacientes con depresión bipolar. Se presentaron menos episodios de trastornos surgidos del tratamiento con ambas dosis de quetiapina de liberación inmediata que con placebo. En el grupo de dosis de 300 mg se observaron mejoras estadísticamente significantes, comparado con el grupo de placebo, en la reducción de los pensamientos suicidas, medidos por el artículo 10 de la MADRS y la calidad de vida general, así como la satisfacción, en relación con diversas áreas de funcionamiento, medidas usando el cuestionario de calidad, placer y satisfacción de vida (Q-LES-Q, por sus siglas en inglés) (formato breve).

En dos estudios clínicos sobre la depresión bipolar con quetiapina de liberación inmediata, en pacientes adultos, se estableció la eficacia en el mantenimiento antidepresivo. Estos estudios incluyeron una fase aguda, controlada con placebo, de 8 semanas, seguida por una fase de continuación controlada con placebo, de al menos 26 semanas y hasta 52 semanas de duración. Se requería que los pacientes se mantuvieran estables al final de la fase aguda para ser sujetos de aleatorización para la fase de seguimiento. En ambos estudios, quetiapina de liberación inmediata fue superior con relación al placebo en el aumento del tiempo para la recurrencia de cualquier evento en el estado de ánimo (manía, depresión o ambos). La reducción de riesgo de los estudios conjuntos fue de 49%. El riesgo de algún evento en el estado de ánimo, de quetiapina de liberación inmediata contra placebo, se redujo en 41% con la dosis de 300 mg y 55% con la dosis de 600 mg.

Prevención de la recurrencia en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar: La eficacia de quetiapina de liberación inmediata en el tratamiento de monoterapia para la prevención de la recurrencia se estableció en 1 estudio controlado con placebo, en 1,226 pacientes que cumplían con los criterios DSM IV del trastorno bipolar I. El estudio incluyó pacientes que habían tenido un episodio reciente maniaco, depresivo o ambos con o sin características psicóticas. En la fase abierta se requirió que los pacientes se estabilizaran con quetiapina de liberación inmediata por un mínimo de 4 semanas, antes de ser aleatorizados. En la fase de aleatorización, los pacientes continuaron el tratamiento con quetiapina de liberación inmediata (300 a 800 mg al día: dosis promedio, 546 mg al día) o recibieron litio o placebo hasta por 104 semanas. Quetiapina de liberación inmediata fue superior a placebo en el aumento de tiempo para recaídas de cualquier evento anímico (maniaco, depresivo o ambos), lo cual era el criterio primario de evaluación. La reducción de riesgo fue 74, 73 y 75%, maniacos y depresivos, respectivamente.

La eficacia de quetiapina de liberación inmediata en el tratamiento combinado para la prevención de recaídas se estableció en 2 estudios controlados con placebo, en 1,326 pacientes que cumplieron con los criterios DSM IV del trastorno bipolar l. Los estudios incluyeron pacientes cuyo evento en el estado de ánimo más reciente había sido manía, depresión o mixto, con y sin características psicóticas. En la fase abierta se requirió que los pacientes se estabilizaran con quetiapina de liberación inmediata, combinado con algún estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato) por un mínimo de 12 semanas, para ser aleatorizada. En la fase de aleatorización, los pacientes continuaron el tratamiento con quetiapina de liberación inmediata (400 a 800 mg diarios, dosis promedio de 507 mg al día), combinado con algún estabilizador del estado de ánimo, o con placebo combinado con un estabilizador del estado de ánimo, hasta por 104 semanas, quetiapina de liberación inmediata fue superior al placebo en el aumento del tiempo de recurrencia de cualquier evento del estado de ánimo (manía, depresión o mixto), que fue el criterio primario de evaluación. La reducción de riesgo fue de 70, 67 y 74% para eventos anímicos, maniacos y depresivos, respectivamente.

Trastorno depresivo mayor: En estudios clínicos se demostró que quetiapina de liberación prolongada es efectivo, como monoterapia y como terapia adjunta, en el tratamiento de pacientes que cumplieron los criterios de trastorno depresivo mayor del DSM IV.

En tres estudios de monoterapia a corto plazo (6 a 8 semanas), 1,445 pacientes, con puntaje total de 26 en la Escala Hamilton de Depresión (HAM-D, por sus siglas en inglés), en el momento del enrolamiento, fueron sujetos de aleatorización. Quetiapina de liberación prolongada, a dosis de 50 mg, 150 mg y 300 mg, demostró superioridad contra placebo en la reducción de los síntomas depresivos, medidos por la mejora en el puntaje total de la Escala de Depresión Montgomery-Asberg (MADRS.) Se observó una mejora estadísticamente significante de los síntomas del trastorno depresivo mayor, medidos por cambios en el puntaje total MADRS al día 4, quetiapina de liberación prolongada también demostró mejoría en los síntomas de ansiedad, medidos por el puntaje total de la Escala Hamilton de Ansiedad (HAM-A). La mayoría de los pacientes recibieron una dosis al día de 150 mg o 300 mg (un estudio incluyó un grupo de dosis fija de quetiapina de liberación prolongada una vez al día de 50 mg/día).

Dos estudios a corto plazo (6 semanas) enrolaron a 919 pacientes que habían mostrado respuesta inadecuada a por lo menos un antidepresivo y tuvieron una puntuación total promedio de HAM-D, de 24, en la inscripción. Quetiapina de liberación prolongada, a dosis de 150 mg y 300 mg, administrado como tratamiento adjunto a la terapia antidepresiva, demostró superioridad sobre la terapia antidepresiva sola en la reducción de los síntomas depresivos, medida como la mejora en el puntaje total MADRS. En la semana 1 se observó una mejora estadísticamente significativa de los síntomas del trastorno depresivo mayor, medida con el puntaje total MADRS. Quetiapina de liberación prolongada también demostró mejoraría en los síntomas de ansiedad, medidos por la puntuación total de HAM-A.

En un estudio de prevención de recaídas, los pacientes (n = 771 pacientes aleatorizados) que respondieron al menos a 12 semanas de tratamiento agudo abierto con quetiapina de liberación prolongada fueron aleatorizados a quetiapina de liberación prolongada, una vez al día, o placebo, hasta por 52 semanas; quetiapina de liberación prolongada fue mas efectivo que el placebo en la prevención de recaídas. El riesgo de recaída fue 14.2% en pacientes tratados con quetiapina de liberación prolongada y 34.4% en pacientes tratados con placebo. La dosis media fue 177 mg/día.

En pacientes de edad avanzada sin demencia (edades de 66 a 89 años), quetiapina de liberación prolongada, administrado en dosis flexibles, dentro de un rango de 50 mg a 300 mg al día, demostró superioridad sobre placebo en la reducción de los síntomas depresivos, medida por la mejora del puntaje total MADRS. En este estudio, los pacientes aleatorizados a quetiapina de liberación prolongada recibieron 50 mg/día los días 1 a 3, la dosis podía incrementarse a 100 mg/día el día 4, 150 mg/día 8 y hasta 300 mg/día, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad. Excluyendo la incidencia de síntomas extrapiramidales (véase Reacciones secundarias y adversas), la tolerancia de quetiapina de liberación prolongada una vez al día, en pacientes de edad avanzada, fue comparable a la observada en adultos (edades 18-65 años). La proporción de pacientes aleatorizados con más de 75 años de edad fue de 19%. La dosis media de quetiapina de liberación prolongada fue 160 mg/día.

Trastorno de ansiedad generalizada: En estudios clínicos se ha mostrado que quetiapina de liberación prolongada es efectivo como monoterapia, en el tratamiento de pacientes que cumplieron con los criterios DSM IV del trastorno de ansiedad generalizada.

En tres estudios de monoterapia a corto plazo (8 semanas), 2,678 pacientes con puntaje total promedio de la Escala Hamilton de Ansiedad (HAM-A) de 26, en el momento del enrolamiento, fueron sujetos de aleatorización. Quetiapina de liberación prolongada, a dosis de 50 mg, 150 mg y 300 mg, demostró superioridad sobre placebo en la reducción de los síntomas de ansiedad, medida por la mejoría en la puntuación total de HAM-A, en la semana 8. Quetiapina de liberación prolongada fue superior al placebo en la reducción de los síntomas psíquicos con todas las dosis y los síntomas somáticos con la dosis de 150 mg. Se observó mejoría con significancia estadística en los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada, medida por cambios en el puntaje total de HAM-A, el día 4. Quetiapina de liberación prolongada también demostró mejorar los síntomas depresivos, medidos por el puntaje total MADRS (la puntuación media total fue ≤ 16). También se observó mejoría estadísticamente significativa en el grupo de dosis de 150 mg, la calidad de vida y satisfacción relacionada con varias áreas de funcionalidad, medidas usando el Q-LES-Q (SF). Se observaron mejorías importantes con todas las dosis en los síntomas del sueño, medidas con la puntuación del índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI, por sus siglas en inglés). La mayoría de los pacientes recibieron una dosis diaria de quetiapina de liberación prolongada, de 150 mg.

En un estudio de prevención de recaídas, los pacientes (n = 433 pacientes aleatorizados) que respondieron al menos a 12 semanas de tratamiento agudo abierto con quetiapina de liberación prolongada fueron sujetos de aleatorización a quetiapina de liberación prolongada, una vez al día, o a placebo, hasta por 52 semanas. Quetiapina de liberación prolongada fue más efectivo que el placebo en la prevención de recaídas. El riesgo de recaídas fue 10.2% en pacientes tratados con quetiapina de liberación prolongada y 38.9% en pacientes tratados con placebo. La dosis promedio fue 163 mg/día.

En pacientes de edad avanzada sin demencia (66 a 86 años), quetiapina de liberación prolongada, a dosis flexibles en el rango de 50 mg a 300 mg diarios, demostró superioridad sobre placebo en la reducción de los síntomas de ansiedad, medida por la mejora en el puntaje total de HAM-A. En estos estudios los pacientes aleatorizados a quetiapina de liberación prolongada recibieron 50 mg/día los días 1 a 3, pudiendo incrementar la dosis a 100 mg el día 4, 150 mg/día el día 8 y hasta 300 mg/día, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad. La tolerabilidad de quetiapina de liberación prolongada, una vez al día, en pacientes de edad avanzada, fue comparable a la que se observó en adultos (18 a 65 años). La proporción de pacientes aleatorizados por encima de los 75 años de edad fue 13%. La dosis promedio de quetiapina de liberación prolongada fue 168 mg/día.

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): Un estudio para un modelo farmacocinético ha indicado exposiciones similares de quetiapina después de la administración de quetiapina de liberación prolongada (una vez al día) o la administración de quetiapina de liberación prolongada (dos veces al día) con las mismas dosis totales diarias en la población pediátrica (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Los datos de eficacia con quetiapina de liberación prolongada, que se resumen a continuación, informan, por lo tanto, sobre las instrucciones de dosificación para quetiapina de liberación prolongada (véase Dosis y vía de administración).

Esquizofrenia: La eficacia de quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes (13-17 años de edad) se demostró en un estudio de seis semanas, doble ciego controlado con placebo. Los pacientes que cumplieron con los criterios diagnósticos de DSM-IV de esquizofrenia se aleatorizaron en uno de tres grupos de tratamiento: quetiapina de liberación prolongada 400 mg/día (n = 73), quetiapina de liberación prolongada 800 mg/día (n = 74) o placebo (n = 75). El medicamento estudiado se inició a 50 mg/día y el día 2 aumentó a 100 mg/día. Posteriormente, se ajustó la dosis a la dosis objetivo de 400 o 800 mg/día con incrementos de 100 mg/día, administrados dos o tres veces al día. La variable principal de eficacia fue el cambio medio con respecto a la línea base en la escala de síndrome positivo y negativo (Positive and Negative Syndrome Scale).

Los resultados del estudio demostraron la eficacia para quetiapina de liberación prolongada 400 y 800 mg/día comparado con placebo. No se ha comprobado una mayor eficacia de la dosis de 800 mg comparado con la dosis de 400 mg.

Manía bipolar: Se demostró la eficacia de quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de episodios maniacos agudos asociados con el trastorno bipolar I en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad) en un estudio de 3 semanas, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes que cumplieron con los criterios diagnósticos de DSM-IV de un episodio maniaco se aleatorizaron en uno de tres grupos de tratamiento: quetiapina de liberación prolongada 400 mg/día (n = 95), quetiapina de liberación prolongada 600 mg/día (n = 98) o placebo (n = 91). El medicamento estudiado se inició a 50 mg/día y el día 2 se aumentó a 100 mg/día. Posteriormente, se ajustó la dosis a la dosis objetivo de 400 o 600 mg/día con incrementos de 100 mg/día, administradas dos o tres veces al día. La variable principal de eficacia fue el cambio medio con respecto a la línea base en el puntaje total de YMRS. Los resultados del estudio demostraron una eficacia superior de quetiapina de liberación prolongada 400 y 600 mg/día comparado con placebo. No se ha comprobado una mayor eficacia de la dosis de 600 mg comparado con la dosis de 400 mg.

Seguridad clínica:

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, en todas las indicaciones y edades, la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue de 0.8% con quetiapina (76/9,327) y placebo (37/4,845).

En estos estudios en pacientes con esquizofrenia la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue de 1.4% (3/212) con quetiapina y 1.6% (1/62) con placebo, en pacientes de 18-24 años de edad; 0.8% (13/1,663) con quetiapina y 1.1% (5/463) con placebo, en pacientes ≥ 25 años de edad y 1,4% (2/147) con quetiapina y 1.3% (1/75) con placebo en pacientes< 18 años de edad.

En estos estudios, en pacientes con manía bipolar, la incidencia de eventos relacionados con el suicido fue de 0% con quetiapina (0/60) y placebo (0/58), en pacientes de 18-24 años de edad; 1.2% con quetiapina (6/496) y placebo (6/503), en pacientes ≥ 25 años de edad y 1.0% (2/193) con quetiapina y 0% (0/90) con placebo, en pacientes < 18 años de edad.

En estos estudios en pacientes con depresión bipolar, la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue 3.0% (7/233) con quetiapina y 0% (0/120) con placebo, en pacientes de 18-24 años de edad, y 1.8% con quetiapina (19/1,616) y placebo (11/622), en pacientes ≥ 25 años de edad. Se realizó un estudio en pacientes de 10-17 años de edad, en el cual no se estableció la eficacia. La incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue de 1.0% (1/92) con quetiapina y 0% (0/100) con placebo. En este estudio hubo dos eventos adicionales en dos pacientes, que ocurrieron durante la fase extendida de seguimiento post-tratamiento del estudio. Uno de estos pacientes recibía quetiapina cuando sucedió el evento (véase Precauciones generales).

En estos estudios, en pacientes con trastorno depresivo mayor, la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue 2.1% (3/144) con quetiapina y 1.3% (1/75) con placebo, en pacientes de 18-24 años de edad, y 0.6% (11/1,798) con quetiapina y 0.7% con placebo (7/1,054), en pacientes ≥ 25 años de edad. No se realizaron estudios en pacientes < 18 años de edad con trastorno depresivo mayor.

En estos estudios, en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue 0.5% con quetiapina (1/194) y 0.9% con placebo (1/109), en pacientes de 18-24 años de edad, y 0.4% con quetiapina (7/1,810) y 0.1% con placebo (1/983), en pacientes ≥ 25 años de edad. No se realizaron estudios en pacientes < 18 años de edad con trastorno de ansiedad generalizada (véase Precauciones generales).

Cataratas/opacidad del lente: En un estudio clínico para evaluar el potencial cataratogénico de quetiapina de liberación inmediata comparado con risperidona en el tratamiento a largo plazo de pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, quetiapina de liberación inmediata, a dosis de 200-800 mg/día fue no inferior en la tasa de eventos a 2 años, en el sistema de clasificación de opacidad de lentes II (LOCS II, por sus siglas en inglés), grado de opacidad del cristalino (estándares de LOCS II sobre la opalescencia nuclear, cortical y posterior subcapsular) a risperidona, en pacientes con al menos 21 meses de exposición (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

CONTRAINDICACIONES:

Quetiapina de liberación prolongada está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes del producto, embarazo, lactancia ni en menores de 10 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se use en el embarazo ni la lactancia. No se ha establecido la seguridad y eficacia de quetiapina de liberación prolongada durante el embarazo humano. Después de algunos embarazos en los que se usó quetiapina, se han reportado síntomas de abstinencia en el lactante.

Lactancia: Se han publicado reportes de excreción de quetiapina en la leche materna humana, sin embargo, el grado de excreción no fue consistente. Por lo tanto, debe recomendarse a las mujeres lactantes que eviten amamantar mientras toman quetiapina de liberación prolongada.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las Reacciones Adversas al Fármaco (RAMs) reportadas con mayor frecuencia, respecto de quetiapina (≥ 10%) son somnolencia, mareos, boca seca, síntomas de abstinencia (interrupción), elevación de niveles de triglicéridos séricos, elevación en colesterol total (predominantemente colesterol LDL), disminuciones en colesterol HDL, aumento de peso, disminución de hemoglobina y síntomas extrapiramidales.

La incidencia de RAMs relacionados con la terapia de quetiapina se detalla a continuación (tabla 1), de acuerdo con el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS III Grupo de Trabajo, 1995.)

Tabla 1. Efectos indeseables

ª Véase Precauciones generales.

b La somnolencia puede ocurrir, usualmente, durante las primeras dos semanas de tratamiento, y generalmente mejora con la administración continua de quetiapina.

c Basado en un aumento ≥ 7% en el peso corporal, a partir del inicio. Sucede, principalmente, durante las primeras semanas del tratamiento en adultos.

d Se han observado elevaciones asintomáticas (cambios del LSN a ≥ 3X en cualquier momento) en transaminasa sérica (ALT, AST) o niveles de gama glutamiltransferasa en algunos pacientes a quienes se administró quetiapina. Estas elevaciones usualmente fueron reversibles con el tratamiento continuo de quetiapina.

e Al igual que con otros antipsicóticos con actividad bloqueadora adrenérgica a1, la quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, relacionada con mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo de titulación inicial.

f La inclusión de las reacciones anafilácticas se basa en los informes posteriores a la comercialización.

g,16,3 En todos los estudios de monoterapia a corto plazo, controlados con placebo, entre los pacientes con conteo inicial de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L, la incidencia de al menos un episodio de conteo de neutrófilos < 1.5 x 109/L fue de 1.9% en pacientes tratados con quetiapina, comparados a 1.5% en pacientes tratados con placebo. La incidencia ≥ 0.5-< 1.0 x 109/L fue de 0.2% en pacientes tratados con quetiapina, y 0.2% en pacientes tratados con placebo. En estudios clínicos realizados antes de alguna modificación al protocolo de interrupción de pacientes con conteo de neutrófilos < 1.0 x 109/L, surgido con el tratamiento, entre los pacientes con conteo inicial de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L, la incidencia de al menos un episodio de conteo de neutrófilos < 0.5 x 109/L fue 0.21% en pacientes tratados con quetiapina y 0% en pacientes tratados con placebo.

h Glucosa sanguínea en ayuno ≥ 126 mg/dL o glucosa sanguínea postprandial ≥ 200 mg/dL al menos en una ocasión.

i Sólo se observó el aumento en la tasa de disfagia con quetiapina contra placebo en los estudios clínicos en depresión bipolar.

j En estudios clínicos de monoterapia, controlados con placebo, que evaluaron los síntomas por interrupción, la incidencia agregada de síntomas por interrupción, después del cese abrupto fue de 12.1% con quetiapina y 6.7% con placebo. La incidencia agregada de los eventos adversos individuales (por ejemplo, insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómito, mareos e irritabilidad) no excedió 5.3% en cualquier grupo de tratamiento, y usualmente mejoró después de 1 semana posterior a la interrupción.

k Triglicéridos ≥ 200 mg/dL (pacientes ≥ 18 años de edad) o ≥ 150 mg/dL (pacientes < 18 años de edad) al menos en una ocasión.

l Colesterol ≥ 240 mg/dL (pacientes ≥ 18 años de edad) o ≥ 200 mg/dL (pacientes < 18 años de edad) al menos en una ocasión.

m Basado en los informes de eventos adversos en estudios clínicos de aumento de creatina-cinasa sanguínea, no relacionado con síndrome neuroléptico maligno.

n Plaquetas ≤ 100 x 109/L al menos en una ocasión.

o Niveles de prolactina (pacientes ≥ 18 años de edad): > 20 μg/L hombres, > 30 μg/L mujeres en cualquier momento.

p Véase el siguiente texto.

q Puede producir caídas.

r Colesterol HDL: < 40 mg/dL hombres, > 50 mg/dL mujeres, en cualquier momento.

s,6 Disminución de hemoglobina a ≤ 13 g/dL en hombres, ≤ 12 g/dL en mujeres ocurrió al menos en una ocasión en 11% de los pacientes tratados con quetiapina, en todos los estudios, incluyendo las extensiones abiertas. En estudios a corto plazo, controlados con placebo, ocurrió al menos en una ocasión disminución de hemoglobina a ≤ 13 g/dL en hombres y ≤ 12 g/dL en mujeres, en 8.3% de los pacientes tratados con quetiapina, comparado con 6.2% de los pacientes con placebo.

t,8,12 Estos informes usualmente ocurrieron en el contexto de taquicardia, mareos, hipotensión ortostática o enfermedades cardiacas/respiratorias.

u,11 Basado en los cambios del inicio normal a valores potencialmente importantes clínicamente, en cualquier momento, posteriores al inicio en todos los estudios. Los cambios en T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre se definen como < 0.8 x LIN (pmol/L) y cambios en TSH de > 5 mUI/L en cualquier momento.

v,9 Basado en el incremento de la tasa de vómito en pacientes ancianos (≥ 65 años de edad).

w,7 Basado en los cambios del inicio normal a valores potencialmente importantes clínicamente, en cualquier momento, posteriores al inicio, en todos los estudios. Los cambios en los eosinófilos se definen como ≥ 1 x 109/L en cualquier momento.

x,7 Basado en los cambios del inicio normal a valores potencialmente importantes clínicamente, en cualquier momento, posteriores al inicio, en todos los estudios. Los cambios en el conteo de glóbulos blancos se definen como ≤ 3 x 109 células/L, en cualquier momento.

y,13 Puede ocurrir durante el inicio del tratamiento o cerca del mismo, y estar relacionado con hipotensión o síncope. La frecuencia se basa en los informes de eventos adversos de bradicardia y eventos relacionados, en todos los estudios clínicos con quetiapina.

z Basado en la frecuencia de todos los pacientes durante todos los estudios clínicos de quetiapina con neutropenia grave (< 0.5 x 109/L) e infección.

aa Véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

Síntomas extrapiramidales: Los siguientes estudios clínicos (de monoterapia y terapia combinada) en pacientes adultos incluyeron tratamiento con quetiapina de liberación inmediata, quetiapina de liberación prolongada.

En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, en esquizofrenia y trastorno bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue similar a la de placebo (esquizofrenia: 7.8% con quetiapina y 8.0% con placebo, manía bipolar: 11.2% con quetiapina y 11.4% con placebo). En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, en depresión bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue de 8.9% con quetiapina, comparada con 3.8% con placebo, aunque la incidencia de los eventos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblores, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) fue generalmente baja y no sobrepasó 4% en cualquier grupo de tratamiento. En estudios clínicos de monoterapia a corto plazo, controlados con placebo en trastorno depresivo mayor, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue de 5.4% con quetiapina de liberación prolongada y 3.2% con placebo. En un estudio de monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue de 9.0% con quetiapina de liberación prolongada y 2.3% con placebo. En estudios clínicos de monoterapia a corto plazo, controlados con placebo, en trastorno de ansiedad generalizada, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue de 4.9% con quetiapina de liberación prolongada y 3.2% con placebo. En un estudio de monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes ancianos con trastorno de ansiedad generalizada, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue de 5.4% con quetiapina de liberación prolongada y 2.2% con placebo.

En estudios a largo plazo de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada, la incidencia agregada, ajustada por exposición, de síntomas extrapiramidales surgidos del tratamiento, fue similar en los grupos de quetiapina y placebo.

Niveles tiroideos: El tratamiento con quetiapina se asoció con disminuciones relacionadas con la dosis en los niveles de la hormona tiroidea. En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, la incidencia de cambios potencialmente significativos clínicamente en los niveles de la hormona de la tiroides fue: T4 total: 3.4% con quetiapina versus 0.6% con placebo; T4 libre: 0.7% con quetiapina versus 0.1% con placebo; T3 total: 0.54% con quetiapina versus 0.0% con placebo, y T3 libre: 0.2% quetiapina versus 0.0% con placebo. La incidencia de cambios en TSH fue de 3.2% con quetiapina versus 2.7% con placebo. En estudios de monoterapia a corto plazo, controlados con placebo, la incidencia de cambios potencialmente significativos clínicamente en T3 y TSH fue de 0.0% con quetiapina y placebo, y 0.1% con quetiapina versus 0.0% con placebo, T4 y TSH. Estos cambios en los niveles de la hormona de la tiroides generalmente no se asocian con hipotiroidismo clínicamente sintomático. La reducción en T4 total y libre alcanzó el máximo dentro de las primeras seis semanas del tratamiento con quetiapina, sin más reducción durante el tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos se asoció el abandono del tratamiento con quetiapina, con la reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. En ocho pacientes en que se midió la TBG, los niveles de TBG no cambiaron.

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): Las mismas RAMs que se describieron anteriormente para los adultos deben considerarse en niños y adolescentes. La tabla siguiente resume los RAMs que ocurren en la categoría de mayor frecuencia en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad), que en la población adulta, o RAMs que no se han identificado en la población adulta.

Tabla 2. Reacciones secundarias en niños y adolescentes

a Niveles de prolactina (pacientes < 18 años de edad): > 20 μg/L en hombres, > 26 μg/L en mujeres, en cualquier momento. Menos de 1% de los pacientes presentaron aumento a nivel de prolactina > 100 μg/L.

b Basado en cambios superiores a los umbrales significativos clínicamente (adaptados de los criterios de los Institutos Nacionales de Salud) o aumentos > 20 mm Hg en la presión sanguínea sistólica, o > 10 mm Hg en la diastólica, en cualquier momento, en dos estudios agudos (3-6 semanas), controlados con placebo, en niños y adolescentes.

Aumento de peso en niños y adolescentes: En un estudio de 6 semanas, controlado con placebo, en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia, el aumento promedio de peso corporal fue de 2.0 kg en el grupo quetiapina y -0.4 kg en el grupo placebo. Veintiuno por ciento de los pacientes tratados con quetiapina de liberación inmediata y 7% de los pacientes tratados con placebo aumentaron ≥ 7% de su peso corporal.

En un estudio de 3 semanas, controlado con placebo, en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad) con manía bipolar, el aumento promedio de peso corporal fue 1.7 kg en el grupo de quetiapina de liberación inmediata y 0.4 kg en el grupo placebo. Doce por ciento de los pacientes tratados con quetiapina de liberación inmediata y 0% de los pacientes tratados con placebo aumentaron ≥ 7% de su peso corporal.

En el estudio abierto que inscribió pacientes de los dos estudios anteriores, 63% de los pacientes (241/380) completó 26 semanas de terapia con quetiapina de liberación inmediata. Después de 26 semanas de tratamiento, el aumento promedio de peso corporal fue 4.4 kg. Cuarenta y cinco por ciento de los pacientes aumentaron ≥ 7% de su peso corporal, sin ajustarlo para el crecimiento normal. Para ajustar al crecimiento normal en 26 semanas, se utilizó un aumento de al menos 0.5 de desviación estándar, a partir del inicio, en el IMC, como medida de cambio significativo clínicamente. El 18.3% de los pacientes tratados con quetiapina de liberación inmediata cumplieron con este criterio después de 26 semanas de tratamiento.

En un estudio de ocho semanas, controlado con placebo, en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad) con depresión bipolar, en el que no se estableció la eficacia, el aumento promedio de peso corporal fue 1.4 kg en el grupo de quetiapina de liberación prolongada y 0.6 kg en el grupo placebo. El 12.5% de los pacientes tratados con quetiapina de liberación prolongada y 6% de los pacientes tratados con placebo ganaron ≥ 7% de su peso corporal.

Síntomas extrapiramidales en población infantil y adolescente: En un estudio de monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue 12.9% con quetiapina de liberación inmediata y 5.3% con placebo, aunque la incidencia de los eventos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, temblores, trastorno extrapiramidal, hipoquinesia, inquietud, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular, discinesia) fue generalmente baja y no superó 4.1% en ningún grupo de tratamiento. En un estudio de monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes niños y adolescentes (10-17 años de edad) con trastorno bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue 3.6% con quetiapina liberación inmediata y 1.1% para placebo.

En un estudio de monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad) con depresión bipolar, en el que no se estableció la eficacia, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue 1.1% con quetiapina liberación prolongada y 0.0% con placebo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de toxicidad aguda: Quetiapina presenta toxicidad aguda baja. Los hallazgos en ratones y ratas, después de la dosis oral (500 mg/kg) o intraperitoneal (100 mg/kg), fueron característicos de los agentes neurolépticos efectivos e incluyeron disminución de la actividad motriz, ptosis, pérdida del reflejo de enderezamiento, fluido en la boca y convulsiones.

Estudios de toxicidad con dosis repetidas: En estudios de dosis múltiples en ratas, perros y monos, se observaron los efectos anticipados de cualquier fármaco antipsicótico sobre el sistema nervioso central, con quetiapina (por ejemplo, sedación con dosis menores y temblores, convulsiones y postración con dosis altas).

La hiperprolactinemia, inducida mediante la actividad agonista del receptor de dopamina D2 de la quetiapina o sus metabolitos, varió entre las especies, pero fue más marcada en la rata y se observaron diversos efectos en el estudio a 12 meses como consecuencia de esto, incluyendo hiperplasia mamaria, aumento de peso de la pituitaria, disminución del peso uterino y crecimiento potenciado en las hembras.

En ratones, ratas y monos se observaron efectos morfológicos y funcionales reversibles en el hígado, consistentes con la inducción de enzima hepática.

En ratas y monos se presentaron hipertrofia de las células foliculares de la tiroides y cambios concomitantes en los niveles plasmáticos de hormona tiroidea.

La pigmentación de algunos tejidos, particularmente la tiroides, no se relacionó con ningún efecto morfológico ni funcional.

En perros sucedieron incrementos transitorios del ritmo cardiaco, no acompañados por ningún efecto en la presión sanguínea.

Las cataratas posteriores triangulares que se observaron después de 6 meses en perros con dosis de 100 mg/kg/día fueron consistentes con la inhibición de la biosíntesis de colesterol en el lente. No se observaron cataratas en monos cynomolgus que recibían dosis de hasta 225 mg/kg/día, ni en roedores. El monitoreo en estudios clínicos no reveló opacidades de la córnea relacionadas con el medicamento (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

No se observó evidencia de reducción de neutrófilos ni agranulocitosis en ninguno de los estudios de toxicidad.

Estudios de carcinogenicidad: En el estudio con ratas (dosis de 0, 20, 75 y 250 mg/kg), la incidencia de adenocarcinomas mamarios se incrementó con todas las dosis en ratas hembra, hiperprolactinemia consecuencial a prolongada.

En rata (250 mg/kg/día) y ratón (250 y 750 mg/kg/día) machos se observó aumento en la incidencia de adenomas benignos de células foliculares tiroideas, consistentes con los mecanismos conocidos de roedores, como resultado de la depuración hepática potenciada de tiroxina.

Estudios sobre la reproducción: Se observaron efectos relacionados con niveles elevados de prolactina (reducción marginal en la fertilidad del macho y pseudoembarazo, periodos prolongados de diestro, intervalo de precoito incrementado y tasa de embarazo reducida) en ratas, aunque no son directamente relevantes para los humanos, debido a las diferencias en el control hormonal de la reproducción entre especies.

La quetiapina no presentó efectos teratogénicos.

Estudios de mutagenicidad: Los estudios de toxicidad genética con quetiapina muestran que no es mutágeno ni clastógeno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Considerando los efectos primarios de quetiapina sobre el sistema nervioso central, se debe usar quetiapina con cuidado al combinarla con alcohol y con otros medicamentos que actúen sobre el sistema nervioso central.

Se debe tener cuidado al usar quetiapina concomitantemente con medicamentos que se conozca causen desequilibrio electrolítico o que aumenten el intervalo del QT (véase Precauciones generales).

Se debe tener cuidado al tratar pacientes que reciben otros medicamentos con actividad anticolinérgica (muscarínicos), (véase Precauciones generales).

La farmacocinética del litio no se alteró cuando se administró concomitantemente con quetiapina de liberación inmediata.

La farmacocinética del valproato de sodio y quetiapina no se alteraron de manera clínicamente relevante al administrarse concomitantemente.

La farmacocinética de la quetiapina no fue alterada de manera significativa después de la coadministración con antipsicóticos como risperidona o haloperidol. Sin embargo, la coadministración de quetiapina de liberación inmediata y tioridazina causó el aumento de la depuración de la quetiapina.

La quetiapina no indujo los sistemas de enzima hepática, involucrados en el metabolismo de antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis múltiple en pacientes, para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (conocido inductor de enzima hepática), la coadministración de carbamazepina aumentó de manera significativa la depuración de quetiapina. Este incremento en la depuración redujo la exposición sistémica a la quetiapina (medida por la ABC) en promedio, en 13% de la exposición, durante la administración de quetiapina sola, aunque se observó un efecto mayor en algunos pacientes. Como consecuencia de esta interacción es posible encontrar concentraciones plasmáticas más bajas y, por lo tanto, se debe considerar, con cada paciente, la administración de dosis mayores de quetiapina, dependiendo de la respuesta clínica. En los estudios clínicos no se ha establecido la seguridad de dosis superiores a 800 mg/día.

El tratamiento continuo con dosis mayores se debe considerar únicamente como resultado de la consideración cuidadosa de la evaluación de beneficios y riesgos en un paciente individual. La administración concomitante de quetiapina de liberación inmediata con otro inductor de enzimas microsomales, fenitoína, provocó también aumentos en la depuración de quetiapina. Es posible que se requieran dosis aumentadas de quetiapina para mantener el control de los síntomas psicóticos en pacientes a los que se administran concomitantemente quetiapina y fenitoína, y otros inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, barbitúricos, rifampicina, etc.). Es posible que sea necesario reducir la dosis de quetiapina, si se retira la fenitoína o carbamazepina, o algún otro inductor de enzimas hepáticas, y se reemplazan con un no inductor (por ejemplo, valproato sódico).

La CYP3A4 es la enzima primaria responsable del metabolismo de la quetiapina mediado por el citocromo P-450. La farmacocinética de quetiapina no se alteró después de la coadministración con cimetidina, que es inhibidor de la enzima P-450. La farmacocinética de quetiapina no se alteró de manera significativa después de la administración concomitante con antidepresivos como imipramina (inhibidor de CYP2D6) o fluoxetina (inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6). En un estudio de dosis múltiple en voluntarios saludables, para evaluar la farmacocinética de quetiapina, administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la administración concomitante con ketoconazol dio como resultado el aumento en la Cmáx promedio y el ABC de quetiapina, de 235 y 522%, respectivamente, con disminución correspondiente en la depuración oral promedio de 84%. La vida media promedio de quetiapina se incrementó de 2.6 a 6.8 horas. Debido al potencial de interacción de magnitud similar en el contexto clínico, la dosis de quetiapina debe reducirse durante el uso concomitante de quetiapina e inhibidores potentes de CYP3A4 (como azoles antimicóticos, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa).

Se han presentado reportes de resultados falsos positivos en inmunoensayos de enzimas con metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes a quienes se ha administrado quetiapina. Se recomienda la confirmación de los resultados dudosos de la evaluación de los inmunoensayos mediante la técnica cromatográfica adecuada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Durante el tratamiento con quetiapina, se ha observado en algunos pacientes incremento en los niveles de triglicéridos y colesterol.

PRECAUCIONES GENERALES:

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: La depresión se asocia con el incremento en el riesgo de pensamientos suicidas, autoagresión y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). El riesgo persiste hasta que ocurre la remisión significativa. Debido a que no puede presentarse mejora durante las primeras semanas del tratamiento o más, se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes hasta que ocurra la mejora. La experiencia clínica general dice que el riesgo de suicidio puede aumentar durante las etapas tempranas de la recuperación.

Otras condiciones psiquiátricas para las que se prescribe quetiapina se pueden asociar también con el incremento en el riesgo de eventos relacionados con el suicidio. Adicionalmente, estas condiciones pueden ser comórbidas con el trastorno depresivo mayor. Al tratar a pacientes con otros trastornos psiquiátricos se deben tomar las mismas precauciones observadas en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio, o aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida, antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en mayor riesgo de tener pensamientos suicidas o cometer intentos de suicidio, asi que deben ser monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, de la FDA, acerca de fármacos antidepresivos, en aproximadamente 4,400 niños y adolescentes, y 77,000 pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró riesgo incrementado del comportamiento suicida con los antidepresivos, comparados con placebo, en pacientes niños, adolescentes y adultos jóvenes, menores de 25 años. Este metaanálisis no incluyó ensayos que involucraran quetiapina (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Neutropenia y agranulocitosis: Se ha reportado con poca frecuencia neutropenia severa (< 0.5 x 109/L) sin infección en estudios clínicos con quetiapina en monoterapia a corto plazo controlados con placebo. Se han recibido informes de agranulocitosis (neutropenia grave con infección) entre todos los pacientes tratados con quetiapina durante estudios clínicos (raro), así como en informes posteriores a la comercialización (incluyendo casos con desenlace mortal). La mayoría de estos casos de neutropenia severa han ocurrido en los primeros dos meses de la terapia inicial con quetiapina. No hubo relación aparente con la dosis. Los factores posibles de riesgo de neutropenia incluyen conteo de glóbulos blancos (CGB) bajo preexistente e historial de neutropenia inducida por fármacos.

Se han presentado casos de agranulocitosis en pacientes sin factores de riesgo preexistentes. La neutropenia debe considerarse en pacientes que presentan infección, particularmente en ausencia de algún factor o factores de predisposición obvios, o en pacientes con fiebre de origen desconocido y se deberá manejar de acuerdo a lo clínicamente apropiado.

La quetiapina debe ser interrumpida en pacientes con conteo de glóbulos blancos < 1.0 x 109/L. Se debe observar con cuidado a estos pacientes para encontrar señales y síntomas de infección y se deben seguir los conteos de glóbulos blancos (hasta que superen 1.5 x 109/L) (véase Reacciones secundarias y adversas).

Aumentos en la glucosa sanguínea e hiperglucemia: Se han observado incrementos en la glucosa sanguínea e hiperglucemia, además de informes ocasionales de diabetes, en estudios clínicos con quetiapina. Aunque no se ha establecido alguna relación causal con diabetes, se aconseja a los pacientes con riesgo de desarrollar diabetes que reciban monitoreo clínico adecuado. De manera similar, se debe monitorear a los pacientes con diabetes existente para prevenir la posible exacerbación (véase Reacciones secundarias y adversas).

Lípidos: Se han observado incrementos en triglicéridos y colesterol, así como disminuciones en HDL, en estudios clínicos con quetiapina (véase Reacciones secundarias y adversas). Los cambios en los lípidos se deben manejar de una forma clínicamente adecuada.

Factores metabólicos: En algunos pacientes se observó empeoramiento de más de un factor metabólico de peso, glucosa sanguínea y lípidos, en estudios clínicos. Los cambios en estos parámetros deben manejarse clínicamente de manera apropiada.

Pancreatitis: Se ha reportado pancreatitis en estudios clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización, sin embargo, no se ha establecido relación causal. Entre los informes posteriores a la comercialización muchos pacientes presentaron factores que se asocian con pancreatitis, como aumento de triglicéridos (véase Precauciones generales), cálculos biliares y consumo de alcohol.

Enfermedad concomitante: La quetiapina debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares u otras condiciones que predispongan hipotensión. La quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de la dosis. En pacientes con historial o que se encuentran en riesgo de padecer apnea del sueño y que se encuentran recibiendo de forma concomitante depresores del sistema nervioso central (SNC), la quetiapina debe usarse con precaución.

Disfagia: Se han reportado disfagia (véase Reacciones secundarias y adversas) y aspiración con quetiapina. Aunque no se ha establecido relación causal con neumonía por aspiración, se debe emplear cuidadosamente la quetiapina en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Estreñimiento y obstrucción intestinal: El estreñimiento es un factor de riesgo para la obstrucción intestinal. Se ha reportado estreñimiento y obstrucción intestinal con quetiapina (véase Reacciones secundarias y adversas). Esto incluye informes de muerte en pacientes con un riesgo mayor de obstrucción intestinal, incluyendo aquéllos que reciben múltiples medicamentos concomitantes que disminuyen la motilidad intestinal y/o podrían no informar de síntomas de estreñimiento.

Convulsiones: En estudios clínicos controlados no hubo diferencia entre la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener cuidado al tratar pacientes con antecedentes de convulsiones (véase Reacciones secundarias y adversas).

Discinesia tardía y síntomas extrapiramidales (SEP): La discinesia tardía es un síndrome de movimientos discinéticos potencialmente irreversibles e involuntarios, que puede presentarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos, incluyendo quetiapina. Si se presentan síntomas de discinesia tardía se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción de queliapina. Los síntomas de la discinesia tardía pueden empeorar o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

En estudios clínicos controlados con placebo, de esquizofrenia y trastorno bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue distinta de la de placebo en el rango recomendado de dosis terapéutica. Esto predice que la quetiapina tiene menos potencial que los agentes antipsicóticos típicos de inducir discinesia tardía en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar. En estudios clínicos controlados con placebo, a corto plazo, de depresión bipolar, trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada, la incidencia de SEP fue más elevada en pacientes tratados con quetiapina que en pacientes tratados con placebo (véase Reacciones secundarias y adversas).

Síndrome neuroléptico maligno: Se ha asociado el síndrome neuroléptico maligno con el tratamiento antipsicótico, incluyendo quetiapina (véase Reacciones secundarias y adversas). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y fosfocinasa creatina incrementada. En caso de uno de esos eventos se debe interrumpir quetiapina y administrar el tratamiento médico apropiado.

Prolongación del QT: En estudios clínicos no se asoció quetiapina con el aumento persistente en intervalos absolutos de QT. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización se reportaron casos de prolongación del QT, con sobredosis (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Al igual que con otros antipsicóticos se debe tener cuidado al prescribir quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación del QT. También se debe tener cuidado al prescribir quetiapina con medicamentos que puedan incrementar el intervalo del QT o con neurolépticos concomitantes, especialmente en pacientes con mayor riesgo de prolongación del QT, es decir, personas de edad avanzada, pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocaliemia o hipomagnesemia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cardiomiopatía y miocarditis: Se han reportado cardiopatía y miocarditis en estudios clínicos y durante la experiencia postcomercialización; sin embargo, no se ha establecido una relación directa con quetiapina. El tratamiento con quetiapina debe ser reevaluado en pacientes con sospecha de cardiopatía o miocarditis.

Suspensión del medicamento: Se han descrito síntomas agudos al interrumpir el medicamento, como insomnio, náuseas y vómito, después de la suspensión repentina de los fármacos antipsicóticos, incluyendo quetiapina. Se recomienda un periodo de retiro gradual de al menos una o dos semanas (véase Reacciones secundarias y adversas).

Uso en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): Aunque no todas las reacciones adversas que se han identificado en pacientes adultos se han observado en estudios clínicos de quetiapina en pacientes niños y adolescentes, se deben considerar las mismas advertencias y precauciones especiales de uso que se mencionan arriba, para los adultos, en pacientes pediátricos. Adicionalmente, se han observado cambios en la presión sanguínea y pruebas de función tiroidea, así como aumentos en el peso y los niveles de prolactina, que deben manejarse clínicamente de manera apropiada (véase Reacciones secundarias y adversas). No hay información disponible acerca de los datos de seguridad, incluyendo crecimiento, maduración y desarrollo del comportamiento, más allá de 26 semanas de tratamiento con quetiapina en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad).

Pacientes de edad avanzada con demencia: Quetiapina de liberación prolongada no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. En un metaanálisis de fármacos antipsicóticos atípicos se reportó que los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia están en un mayor riesgo de muerte, comparado con placebo. En dos estudios de quetiapina controlados con placebo, de 10 semanas, en la misma población de pacientes (n = 710, edad promedio: 83 años; rango: 56 a 99 años), la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue 5.5% contra 3.2% en el grupo placebo. Los pacientes de estos estudios murieron de una variedad de causas consistentes con las expectativas de esta población. Esta información no establece ninguna relación causal entre el tratamiento con quetiapina y la muerte de pacientes de edad avanzada con demencia.

Efectos anticolinérgicos (muscarínicos): Norquetiapina, un metabolito activo de quetiapina, tiene una afinidad moderada a fuerte por varios subtipos de receptores muscarínicos. Esto contribuye a reacciones adversas a medicamento (ADRs, por sus siglas en inglés) reflejando efectos anticolinérgicos cuando quetiapina es usada a las dosis recomendadas, cuando se usa de forma concomitante con otros medicamentos que tengan efectos anticolinérgicos y en el ajuste de sobredosis. Quetiapina debe ser usada con precaución en pacientes recibiendo medicamentos con efectos anticolinérgicos (muscarínicos). Quetiapina debe ser usada con precaución en pacientes con diagnóstico actual o con antecedentes de retención urinaria, hipertrofia prostática clínicamente significativa, obstrucción intestinal o condiciones relacionadas, incremento de presión intraocular o glaucoma de ángulo cerrado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género; Reacciones secundarias y adversas; Farmacocinética y farmacodinamia; Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Interacciones: Consulte también Interacciones medicamentosas y de otro género.

El uso concomitante de quetiapina con inductores de la enzima hepática, como carbamazepina, puede disminuir sustancialmente la exposición sistémica a quetiapina. Dependiendo de la respuesta clínica, puede ser necesario considerar dosis mayores de quetiapina, si se emplea de manera concomitante con un inductor de la enzima hepática.

Durante la administración concomitante de fármacos que sean inhibidores potentes de CYP3A4 (como azoles antimicóticos, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa), las concentraciones plasmáticas pueden ser significativamente más elevadas que las que se observaron en los pacientes que participan en estudios clínicos. Como consecuencia de esto se deben usar dosis más bajas de quetiapina. Se debe tener consideración especial con pacientes ancianos y débiles. La relación riesgo-beneficio se debe considerar individualmente en todos los pacientes.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: En vista de sus efectos fundamentales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar máquinas hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Se debe administrar BARTILIXIMA® de liberación prolongada una vez al día, con o sin alimentos. Las tabletas se deben tragar completas, sin dividirlas, masticarlas ni triturarlas.

Adultos:

Tratamiento de la esquizofrenia: La dosis diaria al iniciar la terapia es de 300 mg el día 1,600 mg el día 2 y hasta 800 mg después del día 2. Se debe ajustar la dosis en el rango de dosis efectiva, de 400 mg a 800 mg diarios, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. En la terapia de mantenimiento de esquizofrenia no es necesario ajustar la dosis.

Tratamiento de los episodios maniacos asociados con trastorno bipolar: Al iniciar la terapia, la dosis diaria es de 300 mg el día 1,600 mg el día 2 y hasta 800 mg después del día 2. Se debe ajustar la dosis en el rango de dosis efectiva, de 400 mg a 800 mg diarios, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Tratamiento de los episodios depresivos asociados con trastorno bipolar: Se debe administrar BARTILIXIMA® de liberación prolongada diariamente, en la tarde.

La dosis debe titularse de la siguiente forma: 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). Se puede titular BARTILIXIMA® de liberación prolongada a 400 mg el día 5 y hasta 600 mg el día 8.

Se ha demostrado la eficacia antidepresiva de BARTILIXIMA® de liberación inmediata a 300 mg y 600 mg, sin embargo, no se observaron beneficios adicionales en el grupo de 600 mg durante el tratamiento a corto plazo (véase Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia).

Prevención de recaídas en la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar: Los pacientes que respondieron a quetiapina de liberación prolongada en terapia combinada con un estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato), para el tratamiento agudo del trastorno bipolar, deben continuar la terapia con las mismas dosis de quetiapina de liberación prolongada. Se puede volver a ajustar la dosis de BARTILIXIMA® de liberación prolongada, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente individual, dentro del rango de dosis de 400 mg a 800 mg al día.

Los pacientes que respondieron a BARTILIXIMA® de liberación prolongada para el tratamiento agudo del trastorno bipolar deben continuar la terapia con el mismo esquema de dosis de BARTILIXIMA® de liberación prolongada. Se puede volver a ajustar la dosis de BARTILIXIMA® de liberación prolongada, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente individual, dentro del rango de dosis de 300 mg a 800 mg al día.

Trastorno depresivo mayor: Se debe administrar BARTILIXIMA® de liberación prolongada una vez al día, en la tarde.

La dosis inicial recomendada es de 50 mg los días 1 y 2, incrementarse a 150 mg los días 3 y 4. Se pueden hacer nuevos ajustes, para incrementar o reducir la dosis, dentro del rango recomendado de dosis, de 50 mg a 300 mg, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Para la terapia de mantenimiento en el trastorno depresivo mayor se debe continuar con la dosis efectiva durante el inicio del tratamiento. Se puede ajustar la dosis, dentro del rango recomendado de dosis dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada: Se debe administrar BARTILIXIMA® de liberación prolongada una vez al día, en la tarde.

La dosis inicial recomendada es de 50 mg los días 1 y 2, debe incrementarse a 150 mg los días 3 y 4. Se pueden hacer más ajustes, para incrementar o reducir la dosis, dentro del rango recomendado de dosis, de 50 mg a 300 mg, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Para la terapia de mantenimiento en trastorno de ansiedad generalizada se debe continuar la dosis efectiva durante el tratamiento inicial. Se puede ajustar la dosis dentro del rango recomendado de dosis, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Cambio de las tabletas de quetiapina de liberación inmediata: Para una dosificación más conveniente, los pacientes que actualmente reciben tratamiento con dosis divididas de las tabletas de quetiapina de liberación inmediata pueden cambiar a BARTILIXIMA® de liberación prolongada en dosis diaria total equivalente, una vez al día. Puede ser necesario ajustar la dosis individualmente.

Pacientes de edad avanzada: Al igual que con otros antipsicóticos, se debe usar BARTILIXIMA® de liberación prolongada con precaución en las personas de edad avanzada, especialmente durante el periodo inicial de dosificación. La tasa de titulación de la dosis de quetiapina de liberación prolongada puede ser más lenta, y la dosis diaria terapéutica más baja que la empleada en pacientes más jóvenes. La depuración plasmática media de quetiapina se redujo de 30 a 50% en pacientes de edad avanzada, al compararla con la de pacientes más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada deben iniciar el tratamiento con 50 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 50 mg/día a la dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente individual.

En pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor o trastorno de ansiedad generalizada, la dosis inicial debe comenzar en 50 mg los días 1-3. Se puede incrementar la dosis a 100 mg el día 4,150 mg el día 8 y después, hasta 300 mg, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Niños y adolescentes:

Para el tratamiento de la esquizofrenia (adolescentes de 13 a 17 años de edad): La dosis total diaria de los cinco primeros días de tratamiento es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3), 300 mg (día 4) y 400 mg (día 5). Después del día 5, se debe ajustar la dosis dentro del intervalo de dosis eficaz de 400 a 800 mg al día con base en la respuesta y la tolerabilidad del paciente. Los ajustes de dosis deben ser con incrementos de no más de 100 mg/día.

La seguridad y la eficacia de BARTILIXIMA® de liberación prolongada en niños menores de 13 años con esquizofrenia aún no ha sido establecido.

Para el tratamiento de episodios maniacos asociados al trastorno bipolar (niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad): La dosis total diaria de los cinco primeros días de tratamiento es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3), 300 mg (día 4) y 400 mg (día 5). Después del día 5, se debe ajustar la dosis dentro del intervalo de dosis eficaz de 400 a 600 mg al día con base en la respuesta y la tolerabilidad individual del paciente. Los ajustes de dosis deben ser con incrementos de no más de 100 mg/día.

No se ha comprobado la seguridad y la eficacia de BARTILIXIMA® de liberación prolongada en niños menores de 10 años con manía bipolar.

Se evaluó la seguridad y eficacia de BARTILIXIMA® de liberación prolongada en un estudio de 8 semanas en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad) con depresión bipolar. No se estableció la eficacia en este estudio (véase Reacciones secundarias y adversas).

Deterioro renal: No es necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática: La quetiapina se metaboliza mayormente en el hígado. Por lo tanto, se debe usar BARTILIXIMA® de liberación prolonga con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de dosificación. Los pacientes con insuficiencia hepática deben iniciar con 50 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 50 mg/día hasta la dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente individual.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En estudios clínicos se ha reportado la supervivencia en sobredosis agudas de hasta 30 gramos de quetiapina. La mayoría de los pacientes que presentaron sobredosis no reportaron eventos adversos o se recuperaron completamente de los eventos reportados. En un estudio clínico se reportó muerte después de la sobredosis con 13.6 gramos de quetiapina sola.

En la experiencia postcomercialización se han presentado muy pocos informes de sobredosis con quetiapina sola, que den como resultado la muerte o coma.

En experiencias de postcomercialización se reportaron casos de prolongación del intervalo QT con sobredosis.

Pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes severas pueden correr mayor riesgo de los efectos de la sobredosis (véase Precauciones generales).

En general, los signos y síntomas reportados fueron consecuencia de la exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión y efectos anticolinérgicos.

Manejo de la sobredosis: No existe el antídoto específico para la quetiapina. En casos de intoxicación severa, se debe considerar la posibilidad de que haya múltiples fármacos involucrados y se recomiendan procedimientos de cuidado intensivo, incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía respiratoria patente, que asegure la oxigenación y ventilación adecuada, así como el monitoreo y el soporte del sistema cardiovascular. En este contexto, los reportes publicados sobre el ajuste de los síntomas anticolinérgicos describen una reversión de efectos graves del SNC, incluyendo coma y delirio, con la administración de fisostigmina por vía intravenosa (1-2 mg), bajo monitoreo ECG constante.

En los casos de sobredosis con quetiapina se debe tratar la hipotensión refractaria con las medidas adecuadas, como fluidos intravenosos o agentes simpatomiméticos (se debe evitar la epinefrina y la dopamina, ya que la beta estimulación puede empeorar la hipotensión en el contexto del alfa bloqueo causado por quetiapina).

Se debe continuar con la supervisión médica y el monitoreo detallado hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES:

Caja con 10, 30 o 60 tabletas con 50 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg.

Caja con frasco con 10, 30 o 60 tabletas con 50 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 25ºC.

Consérvese el frasco bien cerrado no más de 25ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. La concentración de 50 mg contiene Amarillo No. 6, que puede producir reacciones de alergia o hipersensibilidad. La presentación con frasco contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase. No debe tomar este medicamento si usted es alérgico a Quetiapina. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, lactancia ni en menores de 10 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30, Fracc. Industrial Benito Juárez,

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México.

Reg. Núm. 172M2020, SSA IV

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