FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada comprimido contiene:
Fosfato de fludarabina equivalente a 10.0 mg de fludarabina
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

BENEFLUR® está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células β (LLC) y para pacientes con LLC que no hayan respondido, o hayan empeorado, durante o después de como mínimo un tratamiento que contenga un agente alquilante habitual.

BENEFLUR® está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células β de bajo grado o folicular y linfoma de células del manto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: BENEFLUR® contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado análogo del agente antiviral vidarabina, 9-R-D- arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosin-desaminasa.

El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-cinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe a la ribonucleótido-reductasa, la ADN-polimerasa a/δ y ?, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de ADN. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la ARN-polimerasa II, con la consiguiente disminución de la síntesis proteica.

Propiedades farmacocinéticas: Aunque aún se desconocen ciertos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP, se presume que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis proteica contribuyen todos a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis del ADN el principal factor.

Adicionalmente, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de los linfocitos de la LLC al 2F-ara-A desencadena una extensa fragmentación del ADN y muerte celular característica de apoptosis.

Farmacocinética plasmática y urinaria de fludarabina (2F-ara-A): La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) se ha estudiado después de la administración intravenosa por inyección rápida en bolo, infusión corta y después de infusión continua así como después de dosificación oral de fosfato de fludarabina (BENEFLUR® 2F-ara-AMP). El 2F-ara-A mostró un perfil farmacocinético similar en pacientes con LLC y LNH-Bg.

No se encontró una clara correlación entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia terapéutica en pacientes con cáncer. Sin embargo, la ocurrencia de neutropenia y cambios en el hematócrito indicaron que la citotoxicidad del fosfato de fludarabina inhibe la hematopoyesis de una manera dosis-dependiente.

• Distribución y metabolismo.

2F-ara-AMP es el profarmaco hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), el cual es rápido y completamente defosforilado en el organismo humano a nucleósido 2F-ara-A. Otro metabolito, la 2F-ara hipoxantina, la cual representa el principal metabolito en el perro, se observó sólo en una pequeña proporción en humanos.

Después de la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 durante 30 minutos a pacientes con LLC, el 2F-ara-A alcanzó concentraciones plasmáticas máximas promedio de 3,5-3.7 μM hacia el final de la infusión. Los niveles correspondientes de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 μM hacia el final de la infusión. Durante un esquema de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, se puede excluir la acumulación de 2F-ara-A después de varios ciclos de tratamiento. Los niveles plasmáticos posmáximos se redujeron en 3 fases de disposición con una vida media inicial de aproximadamente 5 minutos, una vida media intermedia de 1 a 2 horas y una vida media terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudios de la farmacocinética de 2F-ara-A mostró una depuración plasmática total promedio de 79 mL/min/m2 (2.2 mL/min/kg) y un volumen promedio de distribución (Vss) de 83 L/m2 (2.4 L/kg). Los datos mostraron una gran variabilidad interindividual. Después de la administración I.V. y oral de fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo de los niveles plasmáticos aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las vidas medias, la depuración plasmática y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo cual señala un comportamiento dosis lineal.

Después de la administración de dosis orales de fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcanzaron aproximadamente 20-30% de los correspondientes niveles I.V. hacia el final de la infusión y se presentaron 1-2 horas después de la dosis. La disponibilidad sistémica promedio de 2F-ara-A estuvo en el rango de 50-65% después de dosis únicas y repetidas y fue similar después de la ingestión de una solución o una formulación de comprimidos de liberación inmediata. Después de la administración de una dosis oral de 2F-ara-AMP con la administración concomitante de alimentos se observa un ligero aumento(< 10%) de la disponibilidad sistémica (ABC), una ligera reducción de los niveles plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A y un tiempo retardado de ocurrencia de Cmáx; las vidas medias terminales no se vieron afectadas.

Eliminación: La eliminación de 2F-ara-A ocurre en gran medida por excreción renal. Un 40 a 60% de la dosis I.V. administrada se excretó en la orina. Estudios de balance de masa en animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de las sustancias radiomarcadas en la orina.

Características en los pacientes:

Los individuos con alteración de la función renal mostraron una depuración corporal total reducida, lo cual señaló la necesidad de una reducción en la dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no mostraron una tendencia pronunciada a la fijación proteica de 2F-ara-A.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato:

2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, en donde es refosforilada a monofosfato y posteriormente a di y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP representa el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Se observaron niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC en una media de 4 horas, los cuales exhibieron una variación considerable con una concentración pico media de aproximadamente 20 μM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas siempre fueron considerablemente más elevados que los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo cual indica una acumulación en los sitios diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2P-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el aumento de 2F ara-ATP intracelular. La eliminación de 2F-ara-ATP intracelular a partir de las células diana mostró valores promedio de vida media de 15 y 23 horas.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al fosfato de fludarabina o a cualquiera de los excipientes.

• Insuficiencia renal con depuración de creatinina < 30 mL/min.

• Anemia hemolítica descompensada.

• Menores de 18 años.

BENEFLUR® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se ha demostrado que el fosfato de fludarabina es genotóxico. También, se ha demostrado que el fosfato de fludarabina es tanto embriotóxico como fetotóxico en conejos y ratas (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). BENEFLUR® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por lo tanto, BENEFLUR® no debe utilizarse durante el embarazo.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con BENEFLUR® que eviten quedar embarazadas y que informen al médico tratante de inmediato si esto ocurre. (ver secciones Precauciones generales y precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: Se desconoce si este fármaco se excreta con la leche materna. Sin embargo, existe evidencia a partir de los datos preclínicos de que BENEFLUR® y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche.

Por lo tanto, no deberá iniciarse la lactancia y deberá interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con BENEFLUR® (ver sección Precauciones generales).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Con base en la experiencia del uso de BENEFLUR®, las reacciones adversas más comunes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones, incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náusea, vómito y diarrea. Otras reacciones adversas referidas frecuentemente incluyen escalofríos, edema, malestar, neuropatía periférica, trastornos visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupción cutánea.

En pacientes tratados con BENEFLUR® se han presentado infecciones oportunistas serias.

Se han informado casos fatales como consecuencia de reacciones adversas serias.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas clasificadas de acuerdo con el sistema MedDRA (MedDRA COSs, por sus siglas en inglés) por órganos y sistemas. Las frecuencias se basan en datos obtenidos a partir de estudios clínicos, independientemente de la relación causal con BENEFLUR®. Las reacciones adversas raras se identificaron principalmente a partir de la experiencia poscomercialización.

Se utiliza el término MedDRA más apropiado para describir un evento adverso determinado. No se exponen sinónimos o trastornos relacionados, aunque también deberían ser tomados en cuenta. La representación de los términos de los eventos adversos se basa en MeDRA, versión 12.0.

La experiencia poscomercialización ha revelado los siguientes efectos secundarios con frecuencia desconocida:

• Trastornos del sistema nervioso.

- Leucoencefalopatía (ver sección Precauciones generales).

- Leucoencefalopatía tóxica aguda (ver sección Precauciones generales).

- Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (ver sección Precauciones generales).

• Trastornos vasculares.

- Hemorragia (incluyendo hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar, cistitis hemorrágica).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad sistémica: En los estudios de toxicidad aguda, las dosis únicas de fosfato de fludarabina ocasionaron severos síntomas de intoxicación o muerte a dosis que eran aproximadamente dos órdenes de magnitud superiores a la dosis terapéutica. Como es de esperar para un compuesto citotóxico, se vieron afectados la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En pacientes se observaron efectos secundarios serios en dosis más cercanas a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4), los cuales incluyeron neurotoxicidad severa con desenlace fatal en algunas ocasiones (ver sección Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Los estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabina mostraron también los efectos esperados sobre los tejidos de rápida proliferación, por encima de una dosis límite. La severidad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración del tratamiento. Los cambios observados se consideraron en general de orden reversible. En principio, la experiencia disponible a partir del uso terapéutico de BENEFLUR® señala hacia un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque en los pacientes se observaron efectos indeseables y adicionales como neurotoxicidad (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Embriotoxicidad: Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en ratas y conejos señalaron un potencial embrioletal y teratogénico para fosfato de fludarabina manifestado por malformaciones esqueléticas, pérdida de peso fetal y pérdida después de la implantación. En vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y las dosis terapéuticas en humanos, así como en analogía con otros antimetabolitos que se presume interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de BENEFLUR® se asocia con un riesgo importante de efectos teratogénicos en humanos (ver sección PRecauciones generales o restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Potencial genotóxico, tumorigenicidad: Se ha demostrado que fosfato de fludarabina ocasiona daños en el ADN en una prueba de recambio de cromátide hermana, induce aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vitro y que aumenta la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos en ratas, pero se obtuvieron resultados negativos en las pruebas de mutación genética y en la prueba de letal dominante en ratones macho. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas, pero no en células germinales.

La conocida actividad de fosfato de fludarabina a nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagenicidad conforman la base para la sospecha de un potencial teratogénico. No se han realizado estudios en animales que directamente estudien el problema de tumorigenicidad, ya que la sospecha de un riesgo aumentado de tumores secundarios debidos a la terapia con BENEFLUR®, puede verificarse exclusivamente a partir de datos epidemiológicos.

Tolerabilidad en el sitio de administración:

De conformidad con los resultados de estudios en animales después de la administración intravenosa de fosfato de fludarabina, no es de esperar irritación local destacable en el sitio de la administración de la inyección. Incluso en el caso de inyecciones erróneamente administradas no se observó irritación local importante después de la administración endovenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa para inyección/infusión con 7.5 mg de fosfato de fludarabina/mL.

La similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de los estudios de dosificación intravenosa o intragástrica en animales apoyan la presunción de que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina representa un efecto sistémico.

Fertilidad en hombres y mujeres: Debido al riesgo genotóxico del fosfato de fludarabina, las mujeres en edad fértil deben ser advertidas del daño potencial al feto.

Las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores de haber terminado el tratamiento. Los pacientes varones deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe aconsejar que no engendren un hijo mientras reciben BENEFLUR® y durante los 95 días posteriores a la finalización del tratamiento. Antes del tratamiento con BENEFLUR®, los pacientes deben buscar asesoramiento en opciones de preservación de la fertilidad. Después del tratamiento con BENEFLUR®, se aconseja que los pacientes que estén planeando un embarazo, busquen asesoramiento genético (ver sección Precauciones generales).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

En un estudio clínico en el cual se empleó BENEFLUR® en combinación con pentostatina (desoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), se registró una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar fatal. Por ello, no se recomienda el uso de BENEFLUR® en combinación con pentostatina.

El dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de BENEFLUR®.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que el empleo de BENEFLUR® con citarabina puede aumentar la concentración intracelular, así como la exposición intracelular del Ara-CTP (el metabolito activo de la citarabina) en las células leucémicas. No se vieron afectadas las concentraciones plasmáticas ni la tasa de eliminación del Ara-C.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ninguna conocida hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Neurotoxicidad: Durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración de dosis elevadas de BENEFLUR® fue asociada con efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas se presentaron entre 21 y 60 días después de la última dosis. Estos efectos tóxicos graves del sistema nervioso central se observaron en 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con 96 mg/m2/día durante 5-7 días, dosis que corresponde aproximadamente a cuatro veces la recomendada.

En los pacientes tratados con dosis dentro del intervalo de las recomendadas para LLC y linfoma no Hodgkin de bajo grado (LNH-Bg), la toxicidad grave del sistema nervioso central ocurrió en raros casos (coma, convulsiones y agitación) o con poca frecuencia (confusión) (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Durante la experiencia poscomercialización se ha informado que los efectos neurotóxicos se han presentado antes o después de lo reportado en los estudios clínicos. Se desconoce el efecto de la administración crónica de BENEFLUR® sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante periodos relativamente prolongados. (hasta 26 ciclos de terapia).

Los pacientes deberán ser estrechamente observados respecto a indicios de efectos secundarios neurológicos.

La administración de fludarabina se puede asociar con leucoencefalopatía (LE), leucoencefalopatía tóxica aguda (ATL) o el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR).

Éstos pueden ocurrir:

- A la dosis recomendada

• o cuando fludarabina se da después de o en combinación con medicamentos conocidos por estar vinculados con LE, ATL o SLPR.

• o cuando la fludarabina se administra en pacientes con otros factores de riesgo, tales como la irradiación corporal craneal o total, trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad de injerto contra huésped, insuficiencia renal, o encefalopatía hepática.

- A dosis superiores a la dosis recomendada.

La presencia de LE, ATL o síntomas SLPR pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, trastornos visuales como pérdida de la visión, alteraciones sensoriales, y deterioro neurológico focal. Efectos adicionales pueden incluir la neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/ cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia.

LE/ATL/SLPR puede ser irreversible, llegar a poner en riesgo la vida o, incluso, ser fatal.

Siempre que se sospeche de LE, ATL o SLPR, el tratamiento con fludarabina debe interrumpirse. Los pacientes deben ser monitoreados y sometidos a imagenología cerebral, preferentemente utilizando la resonancia magnética. Si se confirma el diagnóstico, la terapia con fludarabina debe suspenderse de forma permanente.

Alteración del estado clínico del paciente: En pacientes con alteración del estado clínico, BENEFLUR® debe administrarse con precaución y después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio. Esto es especialmente válido para pacientes con compromiso severo de la función de la medula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas. Se debe considerar la posibilidad de emplear un tratamiento profiláctico en pacientes que presentan un riesgo aumentado de desarrollar infecciones oportunistas (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Mielosupresión: Se han informado casos de mielosupresión grave en los pacientes tratados con BENEFLUR®, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían compromiso hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de BENEFLUR® requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

En pacientes adultos se han informado varios casos de aplasia o hipoplasia medular de las tres líneas celulares, que dan lugar a pancitopenia y en algunos casos la muerte. La duración de las citopenias clínicamente significativas en los casos informados ha oscilado aproximadamente de 2 meses a un año. Estos episodios se han presentado tanto en pacientes tratados previamente como en los no tratados.

Progresión de la enfermedad: En pacientes con LLC se ha reportado frecuentemente progresión y transformación de la enfermedad (p. ej., síndrome de Richter).

Enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones: Se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos hacia el huésped) después de transfusión de sangre sin radiar a pacientes tratados con BENEFLUR®. Se ha reportado con una elevada frecuencia el desenlace fatal como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para reducir al mínimo el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones, en pacientes que precisen transfusiones y que estén siendo o hayan sido tratados con BENEFLUR®, debe tomarse en consideración únicamente el empleo de sangre radiada.

Cáncer de piel: El deterioro o brote de lesiones preexistentes de cáncer de piel, así como la aparición de nuevo cáncer de piel ha sido reportado en pacientes, durante o después del tratamiento con BENEFLUR®.

Síndrome de lisis tumoral: Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con BENEFLUR® en pacientes con cargas tumorales grandes. Puesto que BENEFLUR® puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.

Fenómenos autoinmunes: Se ha informado sobre la aparición de fenómenos autoinmunes que han puesto en peligro la vida del paciente y en ocasiones han sido fatales independientemente de la existencia o no de cualquier antecedente de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs (ver sección Reacciones secundarias y adversas). La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica re-expuestos al tratamiento con BENEFLUR® volvieron a presentar el cuadro hemolítico.

Por lo tanto, los pacientes tratados con BENEFLUR® deberán ser vigilados cuidadosamente con relación a posibles signos de hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda suspender el tratamiento con BENEFLUR®.

Insuficiencia renal: Son limitados los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina menor de 70 mL/min).

BENEFLUR® debe ser administrado con precaución a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30 y 70 mL/min), deberá reducirse la dosis hasta en 50% con estrecha vigilancia del paciente. El tratamiento con BENEFLUR® está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 mL/min.

Adultos mayores: Puesto que los datos disponibles acerca del empleo de BENEFLUR® en· adultos mayores (más de 75 años) son limitados, se debe tener precaución al administrar BENEFLUR® en este grupo de pacientes.

En los pacientes de 65 años o mayores debe determinarse la depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento (ver Insuficiencia renal y sección Dosis y vía de administración).

Embarazo: Se ha demostrado que el fosfato de fludarabina es genotóxico. También, se ha demostrado que el fosfato de fludarabina es tanto embriotóxico como fetotóxico en conejos y ratas (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). BENEFLUR® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por lo tanto, BENEFLUR® no debe utilizarse durante el embarazo.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que reciben BENEFLUR® que eviten quedar embarazadas y que informen al médico tratante de inmediato si esto ocurre (ver secciones Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Anticoncepción en hombres y mujeres:

Debido al riesgo genotóxico del fosfato de fludarabina, las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con BENEFLUR® y durante al menos los 6 meses posteriores de haber terminado el tratamiento. Los pacientes varones deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe aconsejar que no engendren un hijo mientras reciben BENEFLUR® y durante los 95 días posteriores a la finalización del tratamiento (ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Lactancia: No se sabe si el fosfato de fludarabina se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas en los lactantes, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con BENEFLUR® (ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Vacunación: Durante y después del tratamiento con BENEFLUR® debe evitarse la vacunación con organismos vivos.

Opciones de retratamiento después de un tratamiento inicial con BENEFLUR®: Los pacientes que presentan respuesta primaria a BENEFLUR® tienen una buena posibilidad de responder nuevamente a la inmunoterapia con BENEFLUR®. Se debe evitar que los pacientes que no han respondido a una terapia inicial con BENEFLUR® sean tratados con clorambucilo, porque la mayoría de los pacientes que han demostrado ser resistentes a BENEFLUR® han mostrado resistencia al clorambucilo.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: BENEFLUR® puede reducir la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria, ya que se ha observado fatiga, debilidad, trastornos visuales, confusión, agitación y convulsiones.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Adultos: BENEFLUR® debe ser prescrito por un médico calificado. con experiencia en el uso del tratamiento antineoplásico.

Los comprimidos de BENEFLUR® pueden tomarse con el estómago vacío o bien junto con los alimentos.

Los comprimidos deben tomarse enteros con agua, no deben masticarse ni partirse.

La dosis recomendada es de 40 mg de fosfato de fludarabina/m2 de superficie corporal, administrados, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días por vía oral.

La duración del tratamiento depende de la respuesta obtenida y la tolerabilidad al medicamento.

Se recomienda administrar BENEFLUR® hasta que se obtenga la mayor respuesta (remisión parcial o completa, generalmente 6 ciclos) y después se debe suspender la administración del medicamento.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de BENEFLUR® en niños menores de 18 años, debido a la falta de información de seguridad y eficacia.

Pacientes geriátricos: Dado que hay datos limitados sobre el uso de BENEFLUR® en personas de edad avanzada(> 75 años), se debe tener precaución con la administración de BENEFLUR® en estos pacientes (ver sección Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis se deberá ajustar en pacientes con disminución de la función renal. Si la depuración de creatinina estuviera entre 30 y 70 mL/min, la dosis debe reducirse hasta en un 50%, vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad (ver sección Precauciones generales).

El tratamiento con BENEFLUR® está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 mL/min.

Pacientes con insuficiencia hepática: La seguridad y la eficacia no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática.

Instrucciones de uso/manejo:

Manipulación y eliminación: BENEFLUR® no deberá ser manipulado por mujeres embarazadas.

Deben llevarse a cabo los procedimientos de manipulación y eliminación adecuados. Debe prestarse atención a la manipulación y la eliminación, de acuerdo con las recomendaciones conocidas para fármacos citotóxicos. Cualquier vertido o material de desecho puede ser eliminado por incineración.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Las dosis altas de BENEFLUR® se han asociado con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, trastornos visuales, como pérdida de la visión, alteraciones sensoriales y los déficits neurológicos focales. Efectos adicionales pueden incluir la neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular, incontinencia, toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte. Asimismo, las dosis elevadas también se asocian con trombocitopenia y neutropenia severas, debido a la supresión de la médula ósea.

No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de BENEFLUR®. El tratamiento consiste en la suspensión del preparado y terapia de soporte.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 15 comprimidos de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en embarazo y lactancia. Medicamento de alto riesgo. No se administre a menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

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Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac,

México, México.

Reg. Núm. 400M2004 SSA IV