FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con 5 mL contiene:
Levetiracetam 500 mg
Vehículo cbp 5 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia.

Levetiracetam está indicado como terapia concomitante:

• En el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 4 años y adultos con epilepsia.

• En el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.

• En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores de 6 años con epilepsia idiopática generalizada.

La solución concentrada para infusión es una alternativa cuando la administración oral no está disponible.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 4 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Las mujeres en edad fértil deben recibir el consejo de un especialista.

No hay datos disponibles del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos.

Levetiracetam no debe administrarse en el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

Como con el uso de otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar las concentraciones de levetiracetam. Sin embargo, no se han encontrado reportes que demuestren la disminución de la concentración plasmática de levetiracetam durante el embarazo. La discontinuación del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la enfermedad y dañar a la madre y al feto.

El levetiracetam se excreta en la leche materna. Por lo que no se recomienda amamantar durante su uso.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Levetiracetam ha sido administrado a más de 3,000 sujetos y pacientes. En estudios clínicos controlados han participado 1,023 pacientes con epilepsia. Los datos de seguridad reunidos de estos estudios conducidos en pacientes adultos demostraron que 46.4 y 42.2% de los pacientes experimentaron efectos indeseables en los grupos con levetiracetam y placebo respectivamente y que 2.4 y 2% de los pacientes sufrieron efectos adversos serios en los grupos con levetiracetam y placebo respectivamente.

Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron somnolencia, astenia y mareos.

En la recopilación del análisis de seguridad, no hubo evidencia de relaciones dosis-respuesta, aunque la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo.

En monoterapia, 49.8% de los sujetos experimentaron cuando menos un evento adverso relacionado con el medicamento. Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio conducido con pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) mostró que 55.4% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 40.2% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables.

Los eventos adversos serios fueron experimentados por 0.0% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 1.0% de los pacientes del grupo placebo.

Los efectos indeseables más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo, inestabilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad del levetiracetam en los adultos, con excepción de los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6 contra 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños al compararse con los adultos.

Un estudio realizado en adolescentes y adultos (12 a 65 años) con convulsiones mioclónicas mostró que 33.3% de los pacientes en el grupo levetiracetam y 30.0% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con epilepsia parcial (30.0 contra 46.4%). En un estudio realizado en niños y adultos (4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática con convulsiones tónico clónicas generalizadas primarias se encontró que 39.2% de los pacientes en el grupo levetiracetam y 29.8% de los pacientes en el grupo placebo presentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento.

El efecto adverso más comúnmente reportado fue fatiga.

Los eventos adversos indeseables reportados comúnmente con levetiracetam concentrado fueron dolor de cabeza y vértigo.

La incidencia de efectos indeseables (eventos adversos considerados posiblemente a levetiracetam por el investigador) de estudios clínicos controlados fueron:

Efectos indeseables muy comunes (>10%):

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Astenia.

Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, fatiga, cefalea, crisis, trastornos del equilibrio, mareo, letargo, temblor, amnesia, deterioro de memoria coordinación anormal, ataxia cerebelosa, parestesia, alteración en la atención coreoatetosis, discinesia, hipercinesia y trastornos de la marcha, personalidad, pensamiento anormal, delirium.

Trastornos hepatobiliares: Pruebas anormales, de la función hepática, hepatitis.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción de hipersensibilidad al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) hipersensibilidad, anafilaxia.

Efectos indeseables muy comunes (>1%, <10%):

Trastornos de sangre: Trombocitopenia.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómito, pancreatitis.

Trastornos del sistema nervioso: Amnesia, ataxia, convulsión, vértigos, dolor de cabeza, hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria.

Padecimientos psiquiátricos: Agresión, agitación, depresión, debilidad emocional/de cambios de humor, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastorno de personalidad, pensamiento anormal, ansiedad, intento de suicidio, ideación suicida, alteraciones psicóticas, alucinaciones, cólera, estado confusional.

Metabolismo y trastornos alimenticios: Anorexia, aumento y/o pérdida de peso. El riesgo de hiponatremia y anorexia es mayor cuando se administra topiramato con levetiracetam.

Padecimientos del oído y del laberinto: Vértigo.

Trastornos de la visión: Diplopía y visión borrosa.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: Mialgia, debilidad muscular, rabdomiólisis, aumento de la creatin fosfoquinasa sanguínea.

Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Lesión accidental.

Infecciones e infestaciones: Infección, nasofaringitis.

Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales: La tos se incrementó.

Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo: Eccema, prurito, erupción, rash, alopecia, eczema, prurito, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema.

Experiencia postcomercialización: En la experiencia postcomercialización, las alteraciones psiquiátricas o del sistema nervioso son los datos más frecuentemente reportados.

Además de los eventos adversos reportados durante el desarrollo de estudios clínicos, los siguientes eventos adversos han sido reportados en la experiencia postcomercialización. Los datos son insuficientes para soportar un estimado de su incidencia en la población a ser tratada.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con la suspensión de médula identificada en algunos de los casos).

Padecimientos psiquiátricos: Comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión, alucinación, trastornos psicóticos, suicidios, intentos de suicidio o ideas suicidas.

Trastornos del sistema nervioso: Parestesia.

Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo:

Alopecia: En varios casos, la recuperación fue observada cuando el levetiracetam fue discontinuado.

Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, trastornos del hígado.

Investigaciones: Prueba de función hepática anormal, pérdida de peso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos. No se observaron eventos adversos en los estudios clínicos, pero sí se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición del humano y con posible relevancia clínica cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis:

Datos preclínicos de la seguridad: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los humanos basados en estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en rata y en menor grado en ratón, para exposiciones a niveles similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para uso clínico fueron cambios en hígado que indicaban una respuesta adaptada; así como incrementada e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas del hígado en plasma.

Carcinogénesis: Las ratas fueron dosificadas con levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la máxima dosis humana recomendada (MRHD) de 3,000 mg sobre una base de mg/m2 y está también proporciona una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad.

Han sido realizados dos estudios en ratones. En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces el MRHD sobre mg/m2 o base de exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces el MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad.

En estudios de toxicidad reproductiva en la rata, el levetiracetam indujo toxicidad durante el desarrollo (incremento en las variaciones o anomalías menores del esqueleto, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad fetal) a niveles de exposiciones similares o mayores a los de exposición humana. En el conejo, los efectos fetales (muerte embrionaria, incremento de anormalidades esqueléticas y de malformaciones) se observaron en los casos de toxicidad materna. La exposición sistémica a nivel de no efecto observado en el conejo fue de aproximadamente 4 a 5 veces el nivel de exposición en el humano.

Los estudios en animales neonatos y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos claves de desarrollo o madurez a dosis mayores a los 1,800 mg/kg/día correspondiente a 30 veces el máximo de la dosis humana recomendada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

La depuración del levetiracetam fue 22% mayor en los niños tratados con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas que en los niños que no fueron tratados con estos medicamentos, por lo que no se recomienda un ajuste de dosis. El levetiracetam no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario, pero no del levetiracetam; pero los niveles del metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito.

No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo, AINE, sulfonamidas y metotrexato.

Anticonceptivos orales y otras interacciones farmacocinéticas: Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona).

Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

Antiácidos: No hay información disponible de la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam. El grado de absorción del levetiracetam no se ve alterado por los alimentos aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

PRECAUCIONES GENERALES:

De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si levetiracetam debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

Efecto en el crecimiento ni en la pubertad: No obstante, siguen sin conocerse los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad y fertilidad en niños.

La administración de levetiracetam a pacientes con disfunción renal puede requerir que se adapte la dosis. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis.

Recuento de células sanguíneas: Disminución en los recuentos de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados en la administración de levetiracetam. En pacientes que experimenten debilidad importante, pirexia, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación se recomienda un recuento de células sanguíneas completo.

Se han reportado suicidio, intentos de suicidios e ideas suicidas en pacientes tratados con levetiracetam, por lo que los pacientes deben ser informados de que en caso de presentar cualquier síntoma de depresión y/o ideas suicidas, avisar inmediatamente a su médico tratante.

Reacciones psiquiátricas y cambios en el compartimento: Levetiracetam puede causar cambios en el comportamiento (agresión, agitación, ira, ansiedad, apatía, depresión, hostilidad e irritabilidad y síntomas psicóticos).

Se deben vigilar a los pacientes tratados con levetiracetam para detectar la aparición de signos y síntomas psiquiátricos.

Debido a las diferencias individuales en la sensibilidad, algunos pacientes pueden presentar al inicio del tratamiento o con el aumento progresivo de la dosis, somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central. Por lo que se recomienda precaución a los pacientes que realicen actividades que les ponga en riesgo.

Efectos en la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Debido a la posible sensibilidad individual diversa, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener precaución en esos pacientes al realizar tareas calificadas, por ejemplo, conducir vehículos u operar maquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que su capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa.

La solución concentrada de levetiracetam es exclusivamente para uso intravenoso, la dosis recomendada debe ser diluida en cuando menos 100 ml de diluyente compatible y administrarse por vía intravenosa en infusión constante durante 15 minutos.

La terapia con levetiracetam debe iniciarse ya sea por administración oral o intravenosa. La conversión de la forma oral a la intravenosa puede realizarse directamente sin necesidad de titulación. La dosis diaria total y la frecuencia de administración deben ser mantenidas. No se tiene experiencia con la administración intravenosa de Levetiracetam en un periodo superior a los 4 días.

Monoterapia: La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día, la cual debe ser incrementada a una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede ser aumentada por 250 mg dos veces al día cada dos semanas, dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es de 1,500 mg dos veces al día.

Terapia:

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más: La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1,500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (véase Pacientes con insuficiencia renal).

Niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg: La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta a 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva.

La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos.

El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y la concentración apropiadas de acuerdo al peso y la dosis.

Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

(1) Los niños de 20 kg de peso o menos deberán iniciar preferentemente su tratamiento con levetiracetam solución oral (100 mg/ml).

(2) La dosis para niños con peso de 50 kg o más es la misma que para los adultos.

Niños menores de 4 años: No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de Levetiracetam debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CLcr) en ml/min. La CLcr en ml/min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/ml) utilizando la siguiente ecuación.

CLcr= [140 - edad (años)] × peso (kg)

72* creatinina sérica (mg/dl).

Si el paciente es mujer, el resultado debe multiplicarse por 0.85.

Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal

(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.

(2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que ésta se relaciona con la depuración del levetiracetam.

Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 ml/min.

La solución concentrada de levetiracetam no debe mezclarse con otros productos, excepto diluyentes recomendados.

Se ha encontrado que la solución concentrada para aplicación intravenosa es físicamente compatible y químicamente estable cuando se mezcla con los siguientes diluyentes durante al menos 28 horas y conservado en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada entre 15 y 30 °C.

Diluyentes:

• Cloruro de sodio (0.9%) solución inyectable.

• Dextrosa al 5% solución inyectable.

La solución concentrada de levetiracetam para aplicación intravenosa que presente cambios de color o material en suspensión, no debe ser utilizada.

Desde el punto de vista microbiológico, deben utilizarse inmediatamente y solo pueden almacenarse en las condiciones descritas, si se manipulan con técnicas asépticas controladas y validadas. El aseguramiento de las condiciones asépticas es responsabilidad exclusiva del profesional/institución de salud.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de levetiracetam.

Tratamiento de la sobredosificación: En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

PRESENTACIÓN:

Caja con 10 frascos ámpula de 500 mg/5 mL e instructivo anexo.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para profesionales de la salud. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. No se use en menores de 4 años. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. En caso de dilución, léase instructivo anexo. Cuando se mezcla con los diluyentes (cloruro de sodio al 0.9% y dextrosa al 5%) consérvese durante 28 horas en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada entre 15 y 30 °C. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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