FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Camsilato de Amlodipino equivalente a 5 mg de Amlodipino
Losartán Potásico equivalente a 100 mg de Losartán
Clortalidona 12.5 mg, 25 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

BICARTIAL-CTD® es un producto antihipertensivo combinado de dosis fija que contiene losartán potásico, amlodipino y clortalidona para mejorar la presión arterial de los pacientes que no se controlan adecuadamente con la combinación de amlodipino/losartán potásico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Losartán:

Absorción: Después de la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito de ácido carboxílico activo y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es aproximadamente del 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente.

Distribución: Tanto losartán como su metabolito activo se unen ≥ 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 L. Tanto en vía de administración oral como intravenosa, losartán ha mostrado cruzar la barrera hematoencefálica.

Metabolismo: Aproximadamente el 14% de una dosis administrada por vía intravenosa u oral de losartán se convierte en su metabolito activo (E3174). Losartán se convierte a un aldehído intermediario (E3179), el cual se puede convertir a un metabolito de ácido carboxílico (E3174) por medio del sistema del citocromo P450 (CYP450) o a un metabolito inactivo hidroxilado (P1). Después de la administración oral e intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radioactividad plasmática circulante se atribuye principalmente a losartán y su metabolito activo. Se observó una conversión mínima de losartán a su metabolito activo en aproximadamente el uno por ciento de los individuos estudiados. Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos. Eliminación: El aclaramiento plasmático de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 600 mL/min y 50 mL/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 74 mL/min y 26 mL/min, respectivamente. Cuando losartán se administra por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y su metabolito activo son lineales con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo disminuyen poliexponencialmente, con una semivida terminal de aproximadamente 2 horas y 6-9 horas, respectivamente. Durante la dosificación una vez al día con 100 mg, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma. Tanto las excreciones biliares como las urinarias contribuyen a la eliminación de losartán y sus metabolitos. Después de una administración oral/intravenosa de losartán marcado con 14C en el hombre, aproximadamente el 35%-43% de la radiactividad se recupera en la orina y el 50%-58% en las heces.

Amlodipino:

Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien con niveles sanguíneos máximos entre 6-12 horas después de la dosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta está entre 64 y 80%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

Distribución: El volumen de distribución es de aproximadamente 21 L/kg. Los estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97.5% de amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: La semivida de eliminación plasmática terminal es de aproximadamente 35-50 horas y es consistente con una dosis diaria. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos con el 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos excretados en la orina.

Eliminación: Su eliminación del plasma es bifásica presentando una semivida de eliminación de 35-50 horas.

Clortalidona:

Absorción:

Clortalidona se absorbe un 65%.

Distribución:

La unión a proteínas plasmáticas es del 75% y aproximadamente el 58% del fármaco se une a la albúmina. Esto es causado por una mayor afinidad del fármaco a la anhidrasa carbónica eritrocitaria, ya que se ha demostrado que la clortalidona se concentra rápidamente dentro de los eritrocitos y posteriormente se equilibra mediante una difusión lenta de regreso al compartimento del suero, lo que resulta en un gran volumen de distribución (3 a 13 L/kg). En plasma, sólo una pequeña fracción de clortalidona se encuentra libre en respuesta a la acumulación extensa en eritrocitos y la unión a proteínas plasmáticas. Debido al gran grado de unión de alta afinidad a la anhidrasa carbónica de eritrocitos, sólo alrededor del 1.4% de la cantidad total de clortalidona en sangre entera se encontró en plasma en estado estacionario durante el tratamiento con dosis de 50 mg.

Metabolismo:

La evidencia cromatográfica sugiere que se metaboliza, pero no se han identificado metabolitos. El metabolismo de clortalidona es hepático.

Excreción:

Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta sin metabolizar a través del riñón, y la excreción se caracteriza por la eliminación bifásica con una fase rápida seguida de una fase secretora lenta. Durante la administración oral a largo plazo, 30 a 60% de la dosis diaria se excreta sin cambios en la orina. Cuenta con una eliminación total de 53 a 145 mL/min, sin embargo, otros datos han demostrado una eliminación del 1.6 mL/min/kg con un rango de 1.3 a 1.9 mL/min/kg. La vida media de eliminación es de 40 a 60 h. La semivida de eliminación no se ve alterada después de la administración crónica. Los diuréticos tiazídicos tienen una eliminación clínicamente insignificante por diálisis, sin embargo, las dosis diarias deben programarse después de la diálisis.

Se realizó un estudio para comparar el perfil farmacocinético (Cmáx y AUCto), de la combinación a dosis fija (CDF), de Amlodipino 5 mg/losartán 100 mg/clortalidona 25 mg, versus cada componente administrado individualmente, en sujetos sanos, en condiciones de ayuno, para establecer la no interacción de los fármacos en combinación.

Los datos farmacocinéticos de la CDF para cada uno de los fármacos versus los monofármacos fueron los siguientes:

La conclusión del estudio es que no se presentó interacción farmacocinética ni hubo eventos adversos de gravedad.

Farmacodinamia:

Losartán:

El losartán, el primer antagonista del receptor de angiotensina II de su clase, antagoniza selectiva y competitivamente el receptor de angiotensina II. La angiotensina II (AII) es un potente vasoconstrictor, la hormona vasoactiva primaria del sistema renina-angiotensina. La AII también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. El losartán y su principal metabolito activo, EXP-3174, bloquean los efectos vasoconstrictores y secretores de aldosterona de AII al bloquear selectivamente la unión de AII al receptor AII tipo 1 (AT1) que se encuentra en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándula suprarrenal). Ni el losartán ni el EXP-3174 exhiben actividad agonista parcial en el receptor AT1, y ambos tienen una afinidad mucho mayor (aproximadamente 1,000 veces), por el receptor AT1 que por el receptor AT2.

Amlodipino:

El amlodipino es antagonista de los canales de calcio más común utilizado para tratar la hipertensión. El mecanismo de acción antihipertensivo de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. El mecanismo preciso por el cual amlodipino alivia la angina no se ha determinado completamente, aunque se sabe que reduce la carga isquémica total mediante las siguientes dos acciones:

1. Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y, por lo tanto, reduce la resistencia periférica total (poscarga), contra la cual trabaja el corazón. Dado que la frecuencia cardiaca se mantiene estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía miocárdica y los requerimientos de oxígeno.

2. El mecanismo de acción de amlodipino probablemente también implique la dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias, tanto en regiones normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el suministro de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de la arteria coronaria (Prinzmetal o angina variante).

Clortalidona:

La clortalidona es un agente diurético y antihipertensivo monosulfamilo que aumenta la excreción de sodio y cloruro. La clortalidona y los diuréticos tiazídicos parecen producir su efecto diurético de manera similar teniendo un efecto máximo similar. La clortalidona previene la reabsorción de sodio y cloruro a través de la inhibición del contransportador de Na+/Cl- en el segmento de dilución cortical de la rama ascendente del asa de Henle. La reducción de la reabsorción de sodio posteriormente reduce el líquido extracelular y el volumen plasmático a través de una diuresis osmótica impulsada por sodio. Al aumentar el suministro de sodio al túbulo renal distal, la clortalidona aumenta indirectamente la excreción de potasio a través del mecanismo de intercambio sodio-potasio.

Cuando se administra para el tratamiento de la hipertensión, hay dos fases involucradas en la reducción de la presión arterial.

En la primera fase, el efecto hipotensor se produce como resultado de la contracción del volumen debido a la diuresis. Dentro de un mes, el sodio y el volumen plasmático vuelven a la normalidad, aunque hay alguna indicación de que persiste una reducción del volumen del 3 al 8% sobre los niveles de pretratamiento. En esta fase posterior, todavía se ve un efecto hipotensor; sin embargo, la diuresis ya no es responsable de la reducción. Se cree que la acción hipotensiva crónica se debe a la vasodilatación arteriolar. También se ha demostrado que la clortalidona disminuye la agregación plaquetaria y la permeabilidad vascular, de igual manera promueve la angiogénesis in vitro, que se cree que es en parte el resultado de reducciones en las vías dependientes de la anhidrasa carbónica. Estas vías pueden desempeñar un papel en los efectos de reducción del riesgo cardiovascular de la clortalidona.

CONTRAINDICACIONES:

No se debe administrar BICARTIAL-CTD®, en los siguientes casos:

• Pacientes con hipersensibilidad a los componentes de este medicamento o a otros medicamentos a base de dihidropiridinas.

• Pacientes con angioedema hereditario o con antecedentes de angioedema durante el tratamiento de inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II

• Mujeres embarazadas o que podrían estar embarazadas, mujeres que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados y mujeres que están en periodo de lactancia.

• Pacientes con insuficiencia hepática grave.

• Pacientes con enfermedad hepática activa (incluidos niveles de transaminasas séricas persistentemente elevados o niveles elevados de transaminasas séricas que superan tres veces el límite superior del rango normal sin causas conocidas).

• Pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina: < 30mL/min).

• Uso concomitante de productos que contienen aliskireno en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular: 60 mL/min/1.73 m2).

• Pacientes con aldosteronismo primario.

• Pacientes con estenosis aórtica grave.

• Pacientes en estado de choque.

• Pacientes con miopatía.

• Pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina.

• Debido a que este medicamento contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con problemas genéticos como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

• No se administre a menores de 18 años de edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Su uso en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia está contraindicado:

Embarazo:

Losartán:

Un medicamento que actúa directamente en el sistema renina angiotensina puede causar daño e incluso la muerte del feto en desarrollo. No se debe usar losartán durante el embarazo y se debe suspender tan pronto como se confirme el embarazo.

En humanos, la perfusión renal inicia en el segundo trimestre del embarazo de acuerdo con el desarrollo del sistema renina angiotensina, así que el riesgo fetal incrementa cuando losartán se toma en el segundo y tercer trimestre del embarazo.

En mujeres embarazadas, el uso de un grupo de medicamentos que actúan directamente sobre el sistema de renina-angiotensina-aldosterona durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado a daño fetal y neonatal incluyendo: hipotensión, hipocalemia, hipoplasia craneal neonatal, oliguria y/o anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible, retraso en el crecimiento intrauterino y muerte.

Se han reportado casos de oligohidramnios por la disminución de la función renal la cual se asoció anomalías en el desarrollo de las extremidades y craneofacial así como hipoplasia pulmonar.

También ha habido reportes de inmadurez, retraso en el crecimiento intrauterino y ductus arterioso persistente pero su relación causal con losartán no ha sido demostrada.

Aunque no existen datos epidemiológicos que la exposición con un ARA durante el primer trimestre cause teratogenicidad, no se puede descartar que exista un cierto incremento en el riesgo. Es necesario un manejo óptimo de la hipertensión arterial materna para un desenlace óptimo de la madre y del feto.

En raras ocasiones, cuando no existe un sustituto adecuado de los medicamentos que afecten al sistema de angiotensina renina (generalmente la incidencia no es más de uno de cada 1,000 mujeres embarazadas), la mujer embarazada debe ser informada de los riesgos potenciales para el feto, y se deben realizar una serie de pruebas de ultrasonido para controlar el entorno intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, se debe interrumpir la administración de losartán, excepto con el fin de salvar la vida de la mujer embarazada. Dependiendo de la etapa gestacional, los resultados de las pruebas de esfuerzo de contracción, prueba sin estrés o perfil biofísico pueden determinarse de forma normal. Sin embargo, el oligohidramnios puede no ocurrir incluso después de que ya se haya producido un daño irreversible al feto.

En el caso de los recién nacidos, los lactantes y los niños que han estado expuestos al inhibidor de receptores de angiotensina II en el útero deben ser estrechamente monitorizados para detectar hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si se detecta oliguria o hipotensión, se debe realizar un tratamiento directo de la presión arterial y la perfusión renal. Se puede realizar una transfusión o diálisis para tratar la hipotensión y compensar las funciones renales deterioradas.

Las reacciones adversas inducidas por losartán incluyen pérdida de peso, retraso en el desarrollo físico y conductual, mortalidad y toxicidad renal, en los fetos y recién nacidos de ratas. A excepción de la reducción de la tasa de aumento del peso corporal en recién nacidos (afectados a una dosis baja de 10 mg/kg/día), estas reacciones adversas se produjeron a dosis superiores a 25 mg/kg/día (equivalente a aproximadamente tres veces la dosis máxima recomendada en humanos de 100 mg basada en mg/m2). Estas reacciones adversas se cree que son el resultado de la exposición a medicamentos al final del embarazo y durante la lactancia.

Amlodipino:

La seguridad del amlodipino en mujeres embarazadas no ha sido establecida.

En ratas que recibieron amlodipino a dosis equivalentes 50 veces la dosis máxima recomendada en humanos, se observó gestaciones y alumbramientos prolongados. Clortalidona:

Clortalidona está clasificada como categoría B en el embarazo por la FDA.

Los diuréticos tiazídicos pueden tener un efecto directo sobre el músculo liso y puede inhibir el trabajo de parto.

No se recomiendan los diuréticos para el tratamiento de la hipertensión gestacional o preeclampsia debido a la hipovolemia materna característica de esta enfermedad.

No se recomienda el uso de diuréticos tiazídicos durante el embarazo.

Lactancia:

Losartán:

No hay informes que describan el uso de losartán durante la lactancia. Debido a que el peso molecular (alrededor de 461) de losartán es suficientemente bajo, debe esperarse su excreción en la leche materna. Se desconocen los efectos de esta exposición en un lactante.

La Academia Americana de Pediatría, clasifica a los inhibidores de la ECA, un grupo estrechamente relacionado de agentes antihipertensivos, como compatibles con la lactancia materna, sin embargo, dado que no hay información disponible sobre el uso de losartán durante la lactancia no se recomienda el uso y se prefieren tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos durante la lactancia.

Amlodipino:

La Academia Americana de Pediatría no menciona al amlodipino, sin embargo, al nifedipino (otro bloqueador de los canales de calcio), lo clasifica como compatible con la lactancia materna.

El peso molecular (aproximadamente 567 para la sal de besilato), y la semivida de eliminación terminal larga (30-50 horas), sugieren que se excretará en la leche materna. Se desconoce el efecto de esta exposición en un lactante.

Clortalidona:

La clortalidona tiene una relación leche-plasma muy baja de 0,05.

Se han utilizado diuréticos tiazídicos para suprimir la lactancia, sin embargo, la Academia Americana de Pediatría clasifica la clortalidona compatible con la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente tabla contiene las reacciones adversas experimentadas por los pacientes en estudios clínicos al tomar losartán, clortalidona o amlodipino. Se encuentran agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo con el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA) versión 22.1. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy común: > 1/10; común: > 1/100, < 1/10; poco común: > 1/1,000, < 1/100; raro > 1/10,000, < 1/1,000; muy raro: < 1/10,000, no conocida (no se pude estimar con los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas de losartán, clortalidona o amlodipino

MC= Muy común C= Común PC= Poco común R= Raro MR= Muy raro D= Desconocido.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, Fase III, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de losartán/amlodipino/clortalidona, en pacientes con hipertensión en etapa 2 no controlados con losartán/amlodipino, se encontró que la incidencia de eventos adversos fue del 23.21% (39/168 sujetos) en el grupo con la triple terapia.

Las reacciones más comunes fueron mareos, estreñimiento, cefalea e hipotensión. Éstos fueron eventos adversos reportados tanto en estudios clínicos previos como en estudios de post-comercialización. En cuanto a las pruebas de laboratorio, signos vitales, ECG o exploración física no hubo hallazgos de importancia. Por lo tanto, la combinación de losartán/amlodipino/clortalidona, administrada una vez al día a pacientes con hipertensión en estadio 2, fue segura.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La información preclínica sobre los principios activos es la siguiente.

Losartán:

Carcinogenicidad: No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratas y ratones dosificados con la dosis máxima tolerada de losartán durante 105 y 92 semanas, respectivamente. Las ratas hembra que recibieron la dosis más alta (270 mg/kg/día) mostraron una incidencia ligeramente mayor de adenoma pancreático. La exposición sistémica a losartán y metabolitos fue aproximadamente de 160-90 veces en ratas y de 30-15 veces en ratones la dosis máxima recomendada en humanos.

Mutagenicidad: Se ha evaluado la capacidad mutagénica del losartán y de sus metabolitos activos en diferentes modelos de mutagenicidad: mutagenicidad microbiana, en las células mamíferas V79 (exclusivamente se evaluó losartán), en modelos in vitro de elución alcalina y en modelos in vivo de aberraciones cromosómicas, los cuales fueron negativos.

Fertilidad: En un estudio en donde se administró por vía oral losartán a ratas macho a dosis de 150 mg/kg/día, no se observó efectos sobre las capacidades reproductivas y del desarrollo. En las hembras tratadas con una dosis tóxica (300/200 mg/kg/día), se encontró una disminución significativa (p < 0.05) en el número de cuerpos lúteos atróficos, implantaciones y en la supervivencia de los fetos, en el momento de la cesárea. En ratas hembras dosificadas con 100 mg/kg/día, sólo se observó una disminución en el número de cuerpos lúteos atróficos.

Como los efectos en la implantación, tasa de aborto post-implantación o supervivencia en el parto no se ha observado en estas dosis en ratas preñadas en otros estudios, la asociación entre los hallazgos y el medicamento no está clara. Cuando este medicamento se administró a ratas no preñadas a una dosis de 135 mg/kg/día durante 7 días, los niveles de exposición sistémica (AUC) de losartán y sus metabolitos activos fueron aproximadamente de 66 y 26 veces, respectivamente a los de un humano administrado con la dosis máxima recomendada.

Amlodipino:

Carcinogenicidad: No se presentó evidencia de carcinogenicidad en ratas y ratones con amlodipino a dosis de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día durante 2 años. Además, la dosis máxima administrada en este estudio fue cercana a la dosis máxima de tolerancia en ratones (dosis cercanas a la dosis máxima recomendada de 10 mg en ratones y el doble de la dosis máxima recomendada en ratas en función de mg/m2).

Mutagenicidad: En una prueba de mutación, este fármaco no altero a nivel genético ni cromosómico.

Fertilidad: Las ratas tratadas con amlodipino hasta una dosis de 10 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima recomendada de 10 mg basada en mg/m2) no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad (los machos y las hembras fueron tratados con este medicamento durante 64 días y 14 días, respectivamente, antes del apareamiento).

Clortalidona:

La experiencia publicada con el uso de tiazidas y diuréticos relacionados en el primer trimestre no indica que estos agentes sean teratogénicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

En un estudio clínico aleatorizado, abierto, cruzado, de dosis única, de 4 vías para investigar la interacción farmacocinética entre losartán, amlodipino y clortalidona cuando se administran solos y combinados en voluntarios sanos, no se presentaron eventos adversos graves, además de que la mayoría de los parámetros farmacocinéticos de los tres fármacos estuvieron dentro de los rangos normales. Por lo tanto, se concluyó que no existió interacción fármaco-fármaco de relevancia clínica.

De manera individual se tiene conocimiento de las siguientes interacciones por separado de los fármacos.

Losartán:

Los efectos antihipertensivos de losartán pueden potenciarse con el uso concomitante de otros fármacos o agentes que reducen la presión arterial como los antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos, así como con antiarritmicos, prostaglandinas E1, relajantes musculares, inhibidores del proteasoma e histamina.

El uso combinado de losartán con medicamentos que retienen potasio como los diuréticos ahorradores de potasio o que puedan aumentar los niveles de potasio como las heparinas, trimetoprim, así como suplementos de potasio o sustitutos de la sal, pueden producir aumentos de los niveles plasmáticos de potasio. Por lo cual no se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos.

La administración conjunta de litio y losartán debe realizarse con precaución. En los casos en que la administración de esta combinación se considere imprescindible se recomienda controlar los niveles plasmáticos de litio mientras dure el tratamiento concomitante.

Medicamentos hipoglucemiantes pueden aumentar el riesgo de hipotensión y deshidratación en pacientes que toman antagonistas de los receptores de la angiotensina II como losartán.

Selegilina puede causar hipertensión o hipotensión y esto puede antagonizar o aumentar los efectos de los antihipertensivos.

Al inducir CYP2C9, la rifampicina reduce ligeramente la exposición a losartán y su efecto reductor de la presión arterial.

Se han reportado casos de angioedema en pacientes que tomaban inmunosupresores y losartán, existiendo la posibilidad de un aumento del riesgo de angioedema con la administración concomitante, a dosis más altas de ambos fármacos pueden presentar un mayor riesgo.

A continuación, se presentan otras interacciones importantes por grupo de medicamento:

• Anestésicos: efecto hipotensor mejorado.

• Analgésicos: los AINE deben utilizarse con precaución en pacientes que toman losartán, ya que el riesgo de insuficiencia renal puede aumentar, especialmente en aquellos que están insuficientemente hidratados; hipercalemia con ketorolaco y otros AINE.

• Antihipertensivos: mayor riesgo de hipercalemia, hipotensión e insuficiencia renal con inhibidores de la enzima convertidora de angotensina (iECA), y aliskiren. Los iECA pueden aumentar el riesgo de hipercalemia, hipotensión y falla renal si se administran en conjunto con losartán particularmente en pacientes con enfermedad aterosclerótica o insuficiencia cardiaca, o en pacientes con diabetes que tienen daño en órganos. No se recomiendan tales combinaciones, pero si se considera absolutamente necesario, se debe monitorizar la función renal, la presión arterial y los electrolitos.

• Ciclosporina: la ciclosporina como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II producen hipercalemia e insuficiencia renal, por lo que el uso concurrente podría aumentar este riesgo.

• Diuréticos: efecto hipotensor mejorado; hipercalemia con diuréticos ahorradores de potasio.

• Agentes estimulantes de la eritropoyesis: mayor riesgo de hipercalemia; antagonismo del efecto hipotensor.

• Litio: excreción reducida (posibilidad de mayor toxicidad por litio).

• Sales de potasio: mayor riesgo de hipercalemia.

• Tacrolimus: losartán no parece afectar a la farmacocinética de tacrolimus; sin embargo, el uso concomitante podría aumentar el riesgo de desarrollar hiperpotasemia y/o nefrotoxicidad. La función renal y las concentraciones de potasio deben monitorizarse estrechamente.

Amlodipino:

Los datos in vitro indican que amlodipino no tiene efecto sobre la unión a proteínas plasmáticas humanas con digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.

Clortalidona:

La clortalidona puede causar hipocalemia, lo que aumenta el riesgo de torsade de pointes, que podría ser aditivo con los efectos de los inhibidores de la biosíntesis de andrógenos, antidepresivo, inhibidores de la fosfodiesterasa III dependiente de AMPc, derivado sintético de la morfina, antipalúdicos, antipsicóticos, antibióticos macrólidos, quinolonas, antiandrógeno, antivírico, derivado de las butirofenonas, análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas, inhibidor de la tirosina-cinasa, antiarrítmicos I y II, antineoplásicos, inhibidor de la receptación de noradrenalina, análogo de la vasopresina, antagonista competitivo específico del receptor colinérgico, inhibidores ALK, opiáceos como la metadona, inhibidores competitivo de los receptores muscarínicos subtipo M3 como solifenacina, análogo de somatostatina, triazólicos, difenilpiperazinas, anticuerpo monoclonal, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, agonista del receptor adrenérgico α2a, análogos GLP-1, hormonas ocitócicas e inmunosupresores.

Puede producirse un pequeño descenso adicional de la presión arterial cuando se utilizan inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en pacientes que toman diuréticos, lo que ocasionalmente produce efectos adversos clínicamente importantes.

La tiazida y los diuréticos relacionados pueden provocar un rápido aumento de los niveles séricos de litio, lo cual puede provocar toxicidad. Tanto el litio como la tiazida y los diuréticos relacionados pueden causar hipocalemia, aumentando el riesgo de torsade de pointes. Se debe evitar el uso simultáneo a menos que los niveles de litio y las concentraciones de potasio puedan controlarse estrechamente y la dosis de litio pueda ajustarse según sea necesario. Indicar a los pacientes que comuniquen los efectos adversos del litio (temblor, disartria, ataxia, confusión).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

A las 8 semanas después de la administración de amlodipino/losartán, hubo algunos informes de una ligera disminución con respecto al valor basal en la frecuencia cardiaca que no se consideraron como cambios clínicamente significativos. En algunos pacientes se han notificado niveles elevados de creatinina sérica y enzimas hepáticas, pero no fueron lo suficientemente graves como para requerir un control especial de los resultados de las pruebas clínicas.

PRECAUCIONES GENERALES:

La administración de medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), en mujeres embarazadas puede causar daños e incluso la muerte a los fetos y los recién nacidos. La incidencia de oligohidramnios puede estar relacionada con hipoplasia pulmonar y malformaciones esqueléticas del feto. Las reacciones adversas que pueden ocurrir en recién nacidos incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Si se confirma el embarazo, este medicamento debe interrumpirse tan pronto como sea posible.

Pacientes con reducción del volumen intravascular: en el caso del losartán, se pueden presentar síntomas de hipotensión cuando este medicamento se administra por primera vez a pacientes con reducción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes que reciben diuréticos). Por lo tanto, estos síntomas deben tratarse antes de administrar este medicamento.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: dado que los efectos hipotensores pueden causar mareos y pérdida de equilibrio, se debe tener cuidado en los trabajos a gran altitud, con la capacidad de manejar u operar maquinaria.

BICARTIAL-CTD®, debe administrarse con precaución en los siguientes pacientes:

• Pacientes con hipotensión severa.

• Adultos mayores.

• Pacientes con hiperpotasemia o susceptibles a niveles séricos elevados de potasio.

• Pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

• Pacientes con estenosis aórtica y mitral o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

• Pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad cardiovascular isquémica o trastorno cerebrovascular (la caída excesiva de la presión arterial puede causar un evento vascular cerebral debido a un infarto agudo al miocardio o a una insuficiencia hemodinámica cerebral).

• Pacientes con reducción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes con diuréticos, ingesta estrictamente limitada de sales o hemodiálisis, y pacientes con diarrea o vómitos).

• Pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral.

• Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS): no se recomienda la administración concomitante con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), como los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA), los inhibidores de la ECA o el Aliskireno.

• Este medicamento contiene colorante amarillo No. 6 en la presentación de 100 mg de Losartán/5 mg de Amlodipino/12.5 mg de Clortalidona, por lo que debe administrarse cuidadosamente a los pacientes que son sensibles o tienen antecedentes de alergia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La dosis recomendada se presenta a continuación:

• Tomar una tableta al día de BICARTIAL-CTD® (5/100/12.5 mg).

• Tomar una tableta al día de BICARTIAL-CTD® (5/100/25 mg), como máximo en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con BICARTIAL-CTD® (5/100/12.5 mg).

Se recomienda tomarlo a la misma hora todos los días.

Aunque se recomienda ajustar la dosis de los agentes individuales (losartán y amlodipino como coadministración o producto combinado), antes de usar este producto, se puede considerar cambiar directamente a esta combinación si la presión arterial no se controla con amlodipino/losartán.

La dosis máxima de BICARTIAL-CTD® (5/100/25 mg), es de una tableta al día. Dado que el efecto de disminución de la presión arterial alcanza su punto máximo dentro de las 2 semanas de tratamiento, el ajuste de la dosis debe ocurrir a intervalos de al menos 2 semanas según la respuesta del paciente.

Los pacientes que reciben el producto combinado de dosis fija de amlodipino/losartán y clortalidona por separado pueden cambiar a BICARTIAL-CTD® (que contiene agentes individuales con la misma concentración), para la conveniencia del tratamiento.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal y hepática: No se recomienda administrar BICARTIAL-CTD®, en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina ≤ 30 mL/min), o con insuficiencia hepática severa.

Pacientes pediátricos y adolescentes: La seguridad y eficacia no ha sido establecida. No se debe administrar a menores de 18 años.

Adultos mayores: Se recomienda iniciar con dosis bajas y ajustar la dosis en caso de que el paciente lo requiera.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No ha habido ningún informe de sobredosis con este medicamento. Las experiencias de sobredosis de cada uno de los principios activos son los siguientes.

Losartán:

Se observó una mortalidad significativa cuando se administró en ratones y ratas este medicamento a dosis de 1,000 mg/kg y 2,000 mg/kg, respectivamente (44 veces y 170 veces respectivamente, las dosis máximas recomendadas en humanos con base en mg/m2). Hay muy pocos datos disponibles de sobredosis para los seres humanos. Los síntomas que se espera que ocurran por sobredosis son hipotensión y taquicardia, la bradicardia puede ocurrir debido a la estimulación del sistema parasimpático (nervio vago). Si se produce hipotensión sintomatológica, el tratamiento debe realizarse en consecuencia. Losartán o sus metabolitos activos no se pueden eliminar mediante hemodiálisis.

Amlodipino:

Una sobredosis grave puede provocar una vasodilatación periférica excesiva, así como taquicardia refleja. Además, ha habido informes de hipotensión sistémica grave y prolongada, lo que puede resultar en condiciones críticas como un estado de choque. Cuando se trató a voluntarios sanos con carbón activado inmediatamente o 2 horas después de la administración de amlodipino 10 mg, la absorción de amlodipino disminuyó significativamente. En algunos casos, el lavado gástrico puede ser útil. La hipotensión clínicamente grave resultante de la sobredosis de este medicamento requiere terapia suplementaria agresiva para mantener el sistema cardiovascular, como el monitoreo cardiaco y pulmonar frecuente, asegurar cantidades adecuadas de fluidos circulatorios como sangre y la producción de orina manteniendo la posición de las extremidades más alta que el cuerpo. Los vasoconstrictores pueden ser útiles para restaurar la tensión vascular y la presión arterial, a menos que se trata de un caso especial de contraindicación que prohíbe el uso de vasoconstrictores. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser útil para ayudar a revertir los efectos de los inhibidores del canal de calcio. Debido a la muy alta afinidad de amlodipino con las proteínas, la hemodiálisis no es útil.

Clortalidona:

Síntomas de intoxicación:

Los síntomas de sobredosis aguda incluyen náuseas, debilidad, mareos, hipovolemia, hipotensión y desequilibrio electrolítico. La LD50 oral del medicamento en el ratón y la rata es más de 25,000 mg/kg de peso corporal. La dosis letal mínima en humanos no se ha establecido.

Tratamiento de la intoxicación:

No existe un antídoto específico, pero se recomienda el lavado gástrico, seguido de un tratamiento de sostén. Este tratamiento puede incluir la administración de carbón activado y reposición intravenosa de líquidos y electrólitos con precaución.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas con 100 mg de Losartán/5 mg de Amlodipino/12.5 mg de Clortalidona e instructivo anexo.

Caja con 30 tabletas con 100 mg de Losartán/5 mg de Amlodipino/25 mg de Clortalidona e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo.Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se administre a menores de 18 años. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Debido a que este medicamento contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con problemas genéticos como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene colorante Amarillo No. 6 en la presentación de 100 mg de Losartán/5 mg de Amlodipino/12.5 mg de Clortalidona, que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

al correo farmacovigilancia@silanes.com.mx

Hecho en Corea del Sur por:

Hanmi Pharm Co., Ltd.

214 Muha-ro, Paltan-myeon, Hwaseong-si,

Gyeonggi-do, República de Corea.

Importado y Distribuido por:

LABORATORIOS SILANES, S.A. de C.V.

Eje 3 Norte Esq. Prolongación 6 Norte No. 200,

Km 52.8, Parque Industrial Toluca 2000,

CP 50200, Toluca, México, México.

Reg. Núm. 328M2023 SSA IV

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