FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 50 mL contienen:
Memantina Clorhidrato 0.5 g Vehículo cbp 50 mL

Cada 100 mL contienen:
Memantina Clorhidrato 1 g Vehículo cbp 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Neuroprotector antagonista de los receptores NMDA para el tratamiento de alteraciones funcionales cerebrales del síndrome demencial, caracterizado por trastornos de la concentración y memoria, pérdida de interés e iniciativa, cansancio precoz, autosuficiencia limitada, trastornos de la motricidad en las actividades diarias y estado de ánimo depresivo en padecimientos tales como:

Demencia degenerativa tipo Alzheimer.

Demencia vascular/multiinfarto.

Formas mixtas de demencia degenerativa y vascular. Demencias secundarias (Trastornos cognoscitivos como resultado de alteraciones endocrinas, enfermedades metabólicas y avitaminosis).

Está indicado en el tratamiento de enfermedades que requieren un aumento de la atención y la vigilancia (p. ej. secundaria a lesiones cerebrales infantiles, traumatismos craneoencefálicos, esclerosis múltiple, parálisis transversa, isquemia cerebral y condiciones parkinsonoides).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO.

Grupo específico: PSICOANALÉPTICOS. Otros medicamentos contra la demencia.

Código ATC: N06DX01.

Propiedades farmacodinámicas:

Cada vez existen más pruebas de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa. La memantina es un antagonista del receptor NMDA no competitivo, dependiente de voltaje y de afinidad moderada. Modula los efectos de los niveles tónicos patológicamente elevados de glutamato que pueden conducir a la disfunción neuronal.

Estudios clínicos: Un estudio pivote de monoterapia en una población de pacientes que padecían la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntajes totales del miniexamen de estado mental [MMSE], al inicio del estudio de 3 a 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El estudio mostró efectos beneficiosos del tratamiento con memantina en comparación con el placebo a los 6 meses (análisis de casos observados para la impresión de cambio basada en la entrevista del médico [CIBIC-plus]: p = 0.025; examen cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria [ADCS- ADLsev]: p = 0.003; batería de deterioro grave [SIB]: p = 0.002). Un estudio pivote de monoterapia con memantina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada (puntajes totales MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto estadísticamente significativamente mejor que los pacientes tratados con placebo en los parámetros primarios: escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0.003) y CIBIC-plus (p = 0.004) en la semana 24 (última observación realizada adelante [LOCF: siglas en inglés que corresponden a última observación llevada a cabo y proyectada]). En otro estudio de monoterapia en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada, se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntajes totales de MMSE al inicio del estudio de 11-23). En el análisis primario definido prospectivamente, no se alcanzó la significación estadística en el parámetro primario de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntajes totales MMSE < 20) de los seis estudios de fase III, controlados con placebo, de 6 meses (incluidos estudios de monoterapia y estudios con pacientes en una dosis estable de inhibidor de la acetilcolinesterasa) mostró que hubo un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina para los dominios cognitivo, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con empeoramiento conjunto en los tres ámbitos, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de la memantina en la prevención del empeoramiento, ya que el doble de pacientes tratados con placebo que los pacientes tratados con memantina mostraron un empeoramiento en los tres ámbitos (21% frente a 11%, p <0.0001).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. Tmax se encuentra entre 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.

Distribución: Las dosis diarias de 20 mg conducen a concentraciones plasmáticas de memantina en estado estacionario que varían de 70 a 150 ng/ml (0.5 - 1 μmol) con grandes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se calculó una relación media de líquido/suero cefalorraquídeo (LCR) de 0.52. El volumen de distribución es de alrededor de 10 l/kg. Alrededor del 45 % de memantina se une a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con la memantina está presente como el compuesto original. Los principales metabolitos humanos son N-3,5-dimetil-gludantan, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos exhibe actividad antagonista de NMDA. No se ha detectado metabolismo catalizado por el citocromo P 450 in vitro. En un estudio con 14C-memantina administrada por vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis en 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con un t½ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, la depuración total (Cltot) asciende a 170 ml/min/1.73 m² y parte de la depuración renal total se logra por secreción tubular. La función renal también implica la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas de transporte catiónico. El índice de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor de 7 a 9. La alcalinización de la orina puede ser el resultado de cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de una dieta carnívora a una vegetariana, o de la ingestión masiva de amortiguadores gástricos alcalinizantes.

Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el rango de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20 mg por día, los niveles de LCR coinciden con el valor ki (ki = constante de inhibición) de memantina, que es de 0.5 μmol en la corteza frontal humana.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al ingrediente activo o a alguno de los excipientes, estados de confusión graves, epilepsia, administración simultánea de barbitúricos, neurolépticos y anticolinérgicos, así como amantadina, insuficiencia hepática o hepatopatías graves, enfermedad renal grave, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen datos clínicos disponibles sobre el embarazo para memantina. Los estudios en animales indican un potencial de reducción del crecimiento intrauterino a niveles de exposición, que son idénticos o ligeramente más altos que en la exposición humana. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Memantina no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se sabe si la memantina se excreta en la leche materna humana, pero, teniendo en cuenta la lipofilia de la sustancia, es probable que ocurra.

Las mujeres que toman memantina no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En ensayos clínicos en demencia leve a grave, en los que participaron 1784 pacientes tratados con memantina y 1595 pacientes tratados con placebo, el índice de incidencia general de reacciones adversas con memantina no difirió de aquellos con placebo; las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada. Las reacciones adversas más frecuentes con una mayor incidencia en el grupo de memantina que en el grupo placebo fueron mareos (6.3% frente a 5.6%, respectivamente), dolor de cabeza (5.2% frente a 3.9%), estreñimiento (4.6% frente a 2.6%), somnolencia (3.4% frente a 2.2%) e hipertensión (4.1% frente a 2.8%).

Las siguientes reacciones adversas enlistadas en la siguiente tabla se han obtenido de estudios clínicos con memantina y desde su introducción en el mercado como molécula para este tratamiento. Dichas reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de severidad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se ordenan según el grupo de sistemas de órganos, utilizando la siguiente clasificación: muy comunes (≥ 1/10), comunes (de ≥1/100 a < 1/10), poco comunes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥1/10000 a < 1/1000), muy raras ( < 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

2 Casos aislados informados en la experiencia posterior a la comercialización de productos con este activo.

La enfermedad de Alzheimer se ha asociado con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia posterior a la comercialización, se han informado estos eventos en pacientes tratados con memantina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden ocurrir las siguientes interacciones:

• El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden potenciarse con el tratamiento concomitante con antagonistas de NMDA como la memantina. Los efectos de los barbitúricos y neurolépticos pueden reducirse. La administración concomitante de memantina con los agentes antiespasmódicos, dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos y puede ser necesario un ajuste de la dosis.

• Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, debido al riesgo de psicosis farmacotóxica.Ambos compuestos son antagonistas de NMDA químicamente relacionados. Lo mismo puede aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano. Existe un informe de caso publicado sobre un posible riesgo también para la combinación de memantina y fenitoína.

• Otras sustancias activas como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina que usan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina también pueden interactuar con la memantina, lo que puede generar un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

• Existe la posibilidad de un nivel sérico reducido de hidroclorotiazida (HCT) cuando se administra memantina de forma conjunta con HCT o cualquier combinación con HCT.

• En la experiencia posterior a la comercialización de memantina, se han informado casos aislados con aumentos del índice internacional normalizado (INR) en pacientes tratados concomitantemente con warfarina.

Aunque no se ha establecido una relación causal, se recomienda supervisar el tiempo de protrombina o INR para pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios de farmacocinética (PK) de dosis única en sujetos jóvenes sanos, no se observó interacción relevante entre principios activos de memantina con gliburida/metformina o donepezilo.

En un estudio clínico en sujetos jóvenes sanos, no se observó ningún efecto relevante de memantina en la farmacocinética de galantamina.

Memantina no inhibió CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la f monooxigenasa que contiene flavina, la epoxidohidrolasa o la sulfación in vitro.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Resultado elevado de prueba de función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda precaución en pacientes con epilepsia, antecedentes de convulsiones o pacientes con factores predisponentes de epilepsia.

Se debe evitar el uso concomitante de otros antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como la amantadina, la ketamina o el dextrometorfano. Estos compuestos actúan en el mismo sistema receptor que la memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más pronunciadas.

Algunos factores que pueden elevar el pH de la orina pueden requerir un monitoreo cuidadoso del paciente. Estos factores incluyen cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de una dieta carnívora a una vegetariana, o una ingesta masiva de amortiguadores gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH de la orina puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyó a los pacientes con historial de infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada (NYHA grados III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, sólo se dispone de datos limitados y se debe supervisar cuidadosamente a los pacientes con estas características.

Excipientes: La solución oral contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave generalmente causa un deterioro en el rendimiento de la conducción y compromete la capacidad de uso de maquinaria. Además, memantina solución oral tiene una influencia menor o moderada en la capacidad de conducción y uso de máquinas, de modo que se debe advertir a los pacientes externos que tengan especial cuidado.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGENESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha observado genotoxicidad después de las pruebas de memantina en ensayos estándar. No ha habido evidencia de carcinogenicidad en estudios de por vida en ratones y ratas.

La memantina no fue teratogénica en ratas y conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre, y no se observaron efectos adversos de memantina relacionada con la fertilidad. En ratas, la reducción del crecimiento fetal se observó en los niveles de exposición, que son idénticos o ligeramente más altos que en la exposición humana.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La terapia solo debe iniciarse si hay un cuidador disponible que controle regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. El diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La tolerancia y la dosificación de memantina deben reevaluarse periódicamente, preferiblemente dentro de los tres meses posteriores al inicio del tratamiento.

Posteriormente, el beneficio clínico de memantina y la tolerancia al tratamiento del paciente deben reevaluarse periódicamente de acuerdo con las directrices clínicas actuales. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina.

Se debe considerar la interrupción de memantina cuando ya no exista evidencia de un efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

La memantina solución oral debe tomarse una vez al día a la misma hora todos los días. La solución se puede tomar con o sin alimentos.

La solución se extrae del frasco con la jeringa oral y se puede tragar directamente de la jeringa oral. Alternativamente, se puede dosificar en una cuchara o en un vaso de agua utilizando la jeringa.

Si vomita o escupe inmediatamente el medicamento o han pasado menos de 15 minutos desde la toma, administrar nuevamente la dosis indicada.

Adultos:

Valoración de dosis:

La dosis diaria máxima es de 20 mg una vez al día. Para reducir el riesgo de efectos adversos, la dosis de mantenimiento se logra mediante una valoración ascendente de 5 mg por semana durante las primeras 3 semanas de la siguiente manera:

Semana 1 (día 1-7):

El paciente debe tomar 0.5 ml de solución (5 mg) por día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14):

El paciente debe tomar 1 ml de solución (10 mg) por día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21):

El paciente debe tomar 1.5 ml de solución (15 mg) por día durante 7 días.

De la semana 4 (día 22-28), en adelante:

El paciente debe tomar 2 ml de solución (20 mg) una vez al día.

Dosis de mantenimiento: La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg por día.

Adultos mayores: Con base en los estudios clínicos, la dosis recomendada para pacientes mayores de 65 años es de 20 mg por día (solución de 2 ml), como se describió anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de memantina solución oral en niños menores de 18 años debido a la falta de información sobre seguridad y eficacia.Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg (solución de 1 ml). Si la dosis es bien tolerada después de al menos 7 días de tratamiento, podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de valoración estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina 5-29 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg (1 ml de solución) por día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (índice Child-Pugh A y Child-Pugh B), no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de memantina solución oral en pacientes con insuficiencia hepática grave.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se dispone sólo de experiencia limitada relacionada con la sobredosis en estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de la memantina. Síntomas: Las sobredosis significativas relativas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado con síntomas de cansancio, debilidad y/o diarrea o sin síntomas. En los casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis desconocidas, los pacientes revelaron síntomas del sistema nervioso central (confusión, sueño, somnolencia, vértigo, agitación, agresión, alucinaciones y trastornos de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarrea).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y luego diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis. El paciente se recuperó sin secuelas permanentes. En otro caso de sobredosis significativa, el paciente también sobrevivió y se recuperó. El paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas del sistema nervioso central, como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, propensión a convulsiones, somnolencia, estupor e inconsciencia. Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe un antídoto específico por intoxicación o sobredosis disponible. Se deben usar los procedimientos clínicos estándar para eliminar el material del ingrediente activo, por ejemplo, lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada, según corresponda.

En caso de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 50 mL con pipeta dosificadora de 2 mL graduada y adaptador de pipeta e instructivo anexo.Caja con frasco con 100 mL con pipeta dosificadora de 2 mL graduada y adaptador de pipeta e instructivo anexo.

RECOMENDACIÓNES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.No se use durante el embarazo ni lactancia. No se use en menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx. y farmacovigilanciamx@exeltis.com.

Fabricado, acondicionado primario y

secundario en Reino Unido por:

Rosemont Pharmaceuticals Limited

Rosemont HouseYorkdale Industrial Park

Braithwaite Street

Leeds LS11 9XE, Reino Unido

Para:

Laboratorios León Farma S.A.

Acondicionador secundario alterno:

Sincronía Logística S.A. de C.V.

Parque empresarial Nor T, Nave 5C, Calle Olivo S/N,

Recursos Hidráulicos, C.P. 54913, Tultitlán, México,

México.

Importado y Distribuido en México por:

EXELTIS PHARMA MÉXICO, S.A. de C.V.

Parque Prologis Álamos Calle Olivo s/n Nave 6B Int. 16,

Col. Recursos Hidráulicos, C.P. 54913, Tultitlán, México,

México.

Representante Legal en México:

EXELTIS PHARMA MÉXICO, S.A. de C.V.

Avenida Revolución, No 1267,

Piso 19, Col. Los Alpes, C.P. 01040,

Álvaro Obregón, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 215M2022 SSA IV