FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Bicalutamida 50 mg
Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o castración quirúrgica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Bicalutamida se absorbe bien tras su administración oral. No existe evidencia de ningún efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la biodisponibilidad.

El enantiómero S sufre un aclaramiento rápido en comparación con el enantiómero R, que tiene una semivida de eliminación plasmática de una semana, aproximadamente.

Con la administración diaria regular de bicalutamida, la concentración plasmática del enantiómero R es, aproximadamente, 10 veces superior, debido a la prolongada semivida de eliminación.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antiandrógenos.

Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo sin actividad endocrina adicional. Se une a los receptores de andrógenos sin activar la expresión génica y, por tanto, inhibe el estímulo androgénico. El resultado de esta inhibición es la regresión de los tumores prostáticos. Desde el punto de vista clínico, en algunos pacientes, la interrupción del tratamiento puede producir el síndrome de retirada antiandrogénico.

Bicalutamida es un racemato con efecto antiandrogénico, presente casi exclusivamente en el enantiómero R.

Las concentraciones plasmáticas del enantiómero R alcanzan, aproximadamente, 9 microgramos/ml en el caso de una dosis diaria de 50 mg de bicalutamida. Del número total de enatiómeros presentes en plasma en el estado de equilibrio, hay un 99% de enantiómero R, que tiene una participación dominante en el efecto terapéutico.

a farmacocinética del enantiómero R no se ve afectada por la edad, insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve o moderada. Se ha demostrado que, en pacientes con insuficiencia hepática grave, el enantiómero R se elimina más lentamente del plasma.

Bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas (racemato 96%, Bicalutamida-R 99,6%), y se metaboliza ampliamente (por oxidación y glucuronidación). Sus metabolitos se eliminan vía renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales. Tras la excreción biliar se produce la hidrólisis de los glucurónidos. Raramente se presenta en la orina la bicalutamida metabolizada.

CONTRAINDICACIONES: No debe administrarse bicalutamida a pacientes que hayan tenido reacciones de hipersensibilidad durante su uso.

Bicalutamida está contraindicada en mujeres y niños.

Está contraindicada la administración concomitante de terfenadina, astemizol o cisaprida con bicalutamida.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Bicalutamida está contraindicada en mujeres y no debe administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas se definen como: Muy frecuentes (1/10≥); frecuentes (1/100≥ a <1/10); poco frecuentes (1/1.000≥ a ≤1/100); raras (1/10.000≥ a 1/1.000≤); muy raras (1/10.000≤), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas

a Los cambios hepáticos raramente son graves, y con frecuencia fueron transitorios, desapareciendo o mejorando con el tratamiento continuado o tras la interrupción del tratamiento.

b La insuficiencia hepática ha tenido lugar raramente en pacientes tratados con bicalutamida, pero no se ha establecido con seguridad una relación de causalidad. Debe considerarse la revisión periódica de la función hepática.

c Puede reducirse mediante la castración concomitante.

En los ensayos clínicos, además se notificó insuficiencia cardiaca (en opinión de los investigadores, como una posible reacción adversa del medicamento, con una frecuencia > 1%) durante el tratamiento con bicalutamida y un análogo de LHRH. No hay evidencia de una relación de causalidad con el medicamento del tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Bicalutamida es un potente antiandrógeno y un inductor de la enzima oxidasa de función combinada en los animales. Los cambios en los órganos blancos, incluyendo la inducción de tumores en animales se relacionan con esta actividad. No se ha observado inducción de enzimas en el hombre.

Estudios de carcinogénesis: Un estudio de 2 años de duración en ratones mostró una pequeña pero significativa incidencia de carcinoma hepatocelular en ratón macho con dosis altas (75 mg/kg/día) por vía oral con un grupo control; se puede predecir que esta dosis alta con una concentración plasmática máxima de aproximadamente 36 mg/ml comparativamente con el humano la administración diaria de bicalutamida (50 mg) a pacientes logra concentraciones plasmáticas medias más bajas de aproximadamente 10 mg/ml.

En otro estudio comparativo a 2 años de administrar bicalutamida en ratas no se observó ningún indicio de carcinoma hepatocelular. La bicalutamida no fue genotóxica en una bacteria de ensayo in vivo e in vitro.

Estudios posteriores en el ratón mostraron que la incidencia de carcinoma hepatocelular fue un hallazgo no genotóxico relacionado a la función de inducción enzimática mixta hepática (similar a la observada con fenobarbital).

Pero esta característica de inducción enzimática no ha sido demostrada en el hombre y la incidencia de carcinoma hepatocelular observada en los ratones se considera como una sensibilidad de especie sin relevancia para la práctica clínica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No hay ninguna evidencia de interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas entre bicalutamida y los análogos de LHRH.

Los estudios in vitro han demostrado que el enantiómero R de bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4, con efectos inhibidores menores en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6.

Aunque los estudios clínicos usando antipirina como marcador de la actividad (CYP) del citocromo P450 no demostraron ninguna evidencia de interacción medicamentosa potencial con bicalutamida, la exposición media a midazolam (AUC) aumentó hasta un 80% tras la administración conjunta de bicalutamida durante 28 días. Para medicamentos con un estrecho margen terapéutico, este aumento podría ser relevante. Por tanto, está contraindicado el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida (ver sección 4.3), y debe tenerse precaución cuando bicalutamida se administra conjuntamente con medicamentos como ciclosporina y bloqueantes de canales de calcio. Puede ser necesario reducir la dosis de estos medicamentos, sobre todo si hay evidencia de potenciación o de reacciones adversas. En el caso de ciclosporina, se recomienda que se monitoricen estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o interrupción del tratamiento con bicalutamida.

Debe tenerse precaución cuando se prescriba bicalutamida con otros medicamentos que pueden inhibir la oxidación del medicamento, por ejemplo, cimetidina y ketoconazol. Puede originar aumento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, que teóricamente podría producir un aumento de las reacciones adversas.

Estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina de su lugar de unión a proteínas. Por tanto, se recomienda que si se inicia el tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya estén en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos, se monitorice estrechamente el tiempo de protrombina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Bicalutamida es un antagonista puro y potente de los receptores androgénicos en animales de experimentación y en humanos. La principal actividad farmacológica secundaria es la inducción de CYP 450 dependiente de oxidasas de función mixta en el hígado. No se ha observado inducción enzimática en humanos. Los cambios en el órgano diana en animales están claramente relacionados con la acción farmacológica primaria y secundaria de bicalutamida. Esto comprende la involución de los tejidos andrógeno-dependientes; hiperplasias y neoplasias o cáncer de tiroides, hepático y de células de Leydig; alteraciones de la diferenciación sexual de las crías macho; alteración reversible de la fertilidad en machos. Los estudios de genotoxicidad no revelaron ningún potencial mutagénico de bicalutamida. Todos los efectos adversos observados en los estudios con animales se consideran específicos de la especie, no teniendo ninguna relevancia en humanos en el marco clínico indicado.

PRECAUCIONES GENERALES: El inicio del tratamiento debe ser supervisado por un médico especialista.

Bicalutamida se metaboliza ampliamente en el hígado. Los datos sugieren que su eliminación puede ser más lenta en pacientes con insuficiencia hepática grave, y esto podría originar un aumento de la acumulación de bicalutamida. Por tanto, bicalutamida debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave.

Raramente, se ha observado daño hepático grave en pacientes tratados con bicalutamida. Debe interrumpirse el tratamiento con bicalutamida si los cambios son graves.

Deben realizarse controles periódicos de la función hepática para detectar posibles cambios hepáticos. Se espera que la mayoría de estos cambios ocurran en los 6 primeros meses del tratamiento con bicalutamida.

Se ha observado una reducción de la tolerancia a la glucosa en varones en tratamiento con agonistas de la LHRH. Puede manifestarse como diabetes o pérdida del control glucémico en aquellos pacientes que ya sufren diabetes. Por tanto, debe considerarse la monitorización de la glucosa en sangre en pacientes en tratamiento con bicalutamida en combinación con agonistas de LHRH.

Se ha demostrado que bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP3A4), por lo que debe tenerse precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos que se metabolizan predominantemente por CYP3A4.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Varones adultos incluyendo ancianos: La dosis es de un comprimido de 50 mg una vez al día, administrada vía oral.

Los comprimidos deben tragarse enteros con algún líquido.

El tratamiento con bicalutamida debe iniciarse al menos 3 días antes de empezar el tratamiento con un análogo de LHRH, o al mismo tiempo que la castración quirúrgica.

Niños y adolescentes: Bicalutamida no está indicada en niños y adolescentes.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay experiencia en el uso de bicalutamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. El medicamento puede acumularse en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia de sobredosis en humanos. No hay un antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático. La diálisis puede no ser útil, ya que bicalutamida se une fuertemente a proteínas plasmáticas y no se recupera como medicamento inalterado en la orina. Están indicados cuidados de soporte, incluyendo la monitorización frecuente de los signos vitales.

PRESENTACIONES: Caja con 7, 14 ó 28 tabletas de 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas oncólogos.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@synthon.com.

Hecho en España por:

Synthon Hispania, SL.

Pol. Ind. Les Salines.

Carrer Castelló, 1 08830,

Sant Boi de Llobregat, Barcelona,

España

Para:

Synthon México, S.A. de C.V.

Justo Sierra No. 933,

Col. Agua Blanca Industrial, C.P. 45235,

Zapopan, Jalisco, México.

Acondicionado secundario:

Synthon México, S.A. de C.V.

Justo Sierra No. 933,

Col. Agua Blanca Industrial, C.P. 45235,

Zapopan, Jalisco, México.

Distribuido por:

SYNTHON MÉXICO, S.A. de C.V.

Periférico Sur No. 8565-A Bodega No. 2,

Col. El Mante, C.P. 45609,

Tlaquepaque, Jalisco, México.

Reg. Núm. 052M2013, SSA IV