FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de metformina 500 y 500 mg

Glibenclamida 2.5 y 5 mg

Excipiente c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La combinación de una biguanida más una sulfonilurea está indicada en los pacientes con diabetes mellitus tipo II (DM II) no insulinodependientes, diabetes no cetoacidósica, en los enfermos que no han respondido positivamente a la monoterapia así como en aquellos con obesidad refractaria cuya hiperglucemia se debe a una acción ineficaz de la insulina. El fármaco es útil en los pacientes con DM tipo II que requieren un mayor estímulo para la producción de insulina por el páncreas. Por otra parte la acción de la Metformina logra un mejor control de la glicemia así como una disminución de los requerimientos de insulina.

Útil en la DM II en la que no se logra un control de la glucemia con la dieta.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de su administración oral la metformina se absorbe lenta e incompletamente en el tracto gastrointestinal. Su absorción intestinal se extiende hasta por 6 horas y su unión a las proteínas plasmáticas prácticamente no existe. La duración de acción de la metformina es de entre 6 y 10 horas. Su concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente a los 40 minutos y oscila entre 2 a 4 mg.

La distribución de la metformina es rápida, su biodisponibilidad a dosis terapéuticas (de 500 a 2,500 mg por día) es de 50 a 60%. El fármaco se acumula en las paredes del esófago, estómago, duodeno, glándulas salivales y riñones. La ingesta concomitante de alimentos puede disminuir ligeramente la absorción de la metformina.

La vida media plasmática varía de 1.5 a 4 horas. La metformina se biotransforma escasamente por hidroxilación a nivel del sistema microsomal hepático, produciendo su principal metabolito, la hidroximetilbiguanida. Se excreta principalmente por los riñones por mecanismo de secreción tubular activa. La excreción urinaria se realiza en 9 a 19 horas.

Después de la administración oral, 50% de la dosis se recupera en la orina y 30% en la heces. El fármaco también se elimina a través de las glándulas salivales. La vida media se alarga en pacientes con insuficiencia renal. La metformina actúa reduciendo la producción de glucosa por el hígado e incrementa la sensibilidad a la insulina en los pacientes diabéticos.

Es igualmente eficaz que una sulfonilurea, como monoterapia y se comporta sinérgicamente en el tratamiento combinado. Se le considera un fármaco antihiperglucemiante, cuando se emplea solo, rara vez se produce hipoglucemia. La metformina estimula también la pérdida de peso y reduce los niveles de lípidos. Su acción reductora de la glucosa sanguínea no depende de la presencia de células B pancreáticas funcionales.

En los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependientes tratados con metformina se observa una considerablemente menor hiperglucemia en ayuno así como en una notoria reducción en las concentraciones sanguíneas de glucosa posprandial. Los mecanismos de acción incluyen; estimulación directa de la glucólisis en los tejidos periféricos, con mayor eliminación de glucosa en la sangre; gluconeogénesis hepática reducida; retardo de la absorción de glucosa en las vías gastrointestinales y aumento de la fijación de la insulina a los receptores de ésta. En términos generales la metformina reduce la concentración de glucosa sanguínea sin incrementar la secreción de insulina; aumenta la captación de glucosa por el músculo, reducción de la gluconeogénesis e inhibición de la absorción intestinal de glucosa. La metformina puede potenciar la acción de la insulina ya sea incrementando la unión a los receptores y/o por actividad posreceptor.

Durante su administración se ha demostrado reducción de lípidos incluyendo triglicéridos plasmáticos, LDL y en menor grado colesterol total. Normalmente no se presenta acidosis láctica durante el tratamiento con metformina. La principal acción de la metformina es entonces resultado de la potencialización de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos. Lo anterior significa que la acción de la metformina depende de la presencia de cierto grado de insulina plasmática. La actividad anoréxica del medicamento favorece la pérdida de peso y el apego a las medidas dietéticas que se establecen, lo que hace que el tratamiento sea especialmente adecuado en pacientes con DM tipo II con sobrepeso.

Glibenclamida: Su absorción es rápida y casi total después de la administración oral, se absorbe a nivel intestinal y se une a las proteínas plasmáticas en 97%, alcanza su concentración máxima entre las 2 y 4 horas ulteriores. Su vida media es de 5 horas aproximadamente. La duración de su efecto hipoglucemiante es de 20 a 24 horas. Su vida media plasmática es de 10 horas.

La glibenclamida no se deposita ni se acumula en los tejidos, se metaboliza a nivel hepático dando origen a dos metabolitos que carecen de actividad hipoglucemiante. Se excreta por vía renal y biliar aproximadamente 50% por cada vía. En la insuficiencia renal leve a moderada, la eliminación biliar aumenta en forma compensadora, por lo que puede seguirse administrando sin peligro.

La glibenclamida reduce la glucosa plasmática fundamentalmente estimulando la secreción de insulina. Es decir que a nivel pancreático, en presencia de actividad funcional de la glándula posee un efecto sobre las células ß que favorece la síntesis y liberación de insulina, lo que favorece la reducción de la hiperglucemia y reduce las concentraciones séricas de glucagón. Cuenta con efecto extrapancreático para potenciar la acción de la insulina en los tejidos blanco, mejora la sensibilidad de los receptores insulínicos, con lo que se reduce la gluconeogénesis, se favorece la captación de glucosa a nivel tisular y se estimula la captación de triglicéridos por el tejido adiposo.

Las sulfonilureas se fijan a un receptor específico que se relaciona con un conducto de potasio en las membranas de las células ß del páncreas. La fijación de una sulfonilurea inhibe el flujo de iones potasio a través del conducto, despolarizándose. La despolarización, a su vez, abre un conducto de calcio y se inicia el flujo de entrada de calcio y con ello la liberación de insulina preformada. La liberación de insulina en respuesta a la glucosa hemática se potencia.

El efecto benéfico del tratamiento crónico con glibenclamida casi siempre se relaciona con concentraciones séricas elevadas de insulina. Por otra parte la reducción en las concentraciones séricas de glucagón contribuye al efecto hipoglucémico del fármaco.

El mecanismo de este efecto puede implicar una inhibición indirecta debido a la potenciación en la liberación tanto de insulina como de somatostatina, que inhibe la secreción de las células A. Finalmente el aumento en la fijación de insulina a los receptores tisulares, podría potenciar el efecto de las concentraciones bajas de insulina endógena y exógena.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Diabetes mellitus insulinodependiente, cetoacidosis, coma diabético, diabetes gestacional, nefropatía severa con niveles séricos de creatinina mayores de 12 mg/l. Hepatopatía severa, propensión a la acidosis láctica, alcoholismo. No debe administrarse en estado de desnutrición considerable con deterioro del estado general del paciente. Otras contraindicaciones son insuficiencia adrenal, embarazo, lactancia, infecciones severas, afecciones cardiovasculares graves (insuficiencia cardiaca, choque cardiogénico, cirugía mayor, alteración de la circulación arterial periférica), hemorragia aguda grave, cirugía mayor y trauma severo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Como cualquier otro medicamento antidiabético oral, la metformina y glibenclamida no deben usarse durante el embarazo y la lactancia. Las pacientes embarazadas deberán ser tratadas con insulina para un mejor control metabólico. La información reciente sugiere que las alteraciones de las concentraciones de glucemia durante el embarazo están asociadas con una mayor incidencia de enfermedades congénitas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos secundarios más frecuentes de la metformina son gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómito, malestar abdominal, diarrea, gastralgia y sabor metálico.

Estas molestias se presentan hasta en 20% de los pacientes, están relacionadas con la dosis, tienden a desarrollarse al principio del tratamiento, con frecuencia son transitorios y desaparecen espontáneamente, por lo que generalmente no se requiere suspender el tratamiento.

Además los efectos secundarios gastrointestinales pueden prevenirse si el fármaco se toma en las comidas y si la dosis se aumenta gradualmente (en 500 mg/semana hasta 2.5 g). Raramente puede causar reacciones de hipersensibilidad. El uso de metformina puede tener que suspenderse en 3% de los pacientes debido a la aparición de diarrea persistente.

Glibenclamida: Al disminuir los niveles sanguíneos de glucosa puede provocar hipoglucemia desde leve hasta prolongada y severa. Principalmente al inicio del tratamiento puede haber cambios en la refracción ocular. Eventualmente se han reportado reacciones de hipersensibilidad como rash cutáneo. Raramente alteraciones del sistema hematopoyético; plaquetopenia, leucopenia, disminución de eritrocitos y anemia hemolítica que en principio son reversibles al discontinuar el tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizados estudios en relación con estos efectos, en animales con la combinación de metformina-glibenclamida. Los siguientes datos se basan en estudios realizados en animales, con los productos individuales.

En relación con la metformina estos estudios no mostraron evidencias que el fármaco posea potencial carcinogénico, mutagénico, teratogénico o efecto sobre la fertilidad, aun administrando dos veces más la dosis máxima recomendada en humanos.

En estudios en ratas con glibenclamida a dosis mayores de 300 mg/kg/día durante 18 meses y dos años, no mostraron efectos carcinogénicos ni mutagénicos. Sin embargo se ha reportado hipoglucemia severa y prolongada (4 a 10 días) en neonatos de madres que reciban una sulfonilurea en el control de la DM.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La metformina puede inducir malabsorción de la vitamina B12 y el ácido fólico. La metformina potencializa el efecto de anticoagulantes orales y fibrinolíticos. La ingestión concomitante de alcohol potencia los efectos antihiperglucemiantes de la metformina e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

La clorpromazina, corticosteroides, diuréticos, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos y anticonceptivos disminuyen el efecto de la metformina, mediante alteraciones de la tolerancia a la glucosa. Los AINEs, el ácido acetilsalicílico y la cimetidina aumentan el riesgo de acidosis láctica al disminuir la excreción renal de metformina. La acción hipoglucemiante de la glibenclamida puede ser aumentada por el dicumarol, sulfamidas, probenecid, inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), salicilatos, miconazol V.O., otros hipoglucemiantes orales, insulina, betabloqueadores, bezafibrato, clofibrato, cloranfenicol, esteroides anabólicos, fenfluramina, tetraciclinas, inhibidores de la ECA y fluoroquinolonas. La acción hipoglucemiante puede disminuir si se usa de manera concomitante con corticoides, estrógenos, progestágenos, fenotiacina, tiacidas, simpaticomiméticos, hormonas tiroideas, acetazolamida, clonidina, isoniazida y bloqueadores de canales de calcio. Los antagonistas de los receptores H2 y la ingestión de alcohol pueden potencializar o disminuir el efecto hipoglucemiante del fármaco.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En casos muy raros puede desarrollarse anemia megaloblástica como resultado de malabsorción de vitamina B12. Las concentraciones de triglicéridos, colesterol total y LDL pueden encontrarse disminuidas. Extraordinariamente puede haber incremento en los niveles de lactato sérico. Puede observarse elevación de las enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de metformina puede propiciar la aparición de acidosis láctica, potencialmente fatal. No debe administrarse en enfermedades con riesgo de daño celular por hipoxemia como: insuficiencia cardiaca, hepática y renal; enfermedades isquémicas, insuficiencia respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) e infarto agudo de miocardio. En caso de presentar síntomas como dolor abdominal, náusea, vómito, hiperventilación y malestar general, el paciente deberá ser hospitalizado para monitorizar los niveles hemáticos de lactato y metformina así como el pH sanguíneo. No deberá administrarse concomitante con ácido acetilsalicílico, anticoagulantes ni fibrinolíticos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis debe individualizarse a partir del análisis del estado metabólico de cada paciente. Es recomendable iniciar con dosis bajas que puedan incrementarse de manera gradual de acuerdo a los resultados de las pruebas de laboratorio. Además de la instalación de las medidas dietéticas, higiénicas y ejercicio, se recomienda iniciar con una tableta al día justo antes de la comida principal, la administración de esta dosis puede emplearse en pacientes con cifras de glucemia en ayuno de 200 mg/dl. En pacientes sin un control adecuado o con cifras de glucemia mayores se puede iniciar con dosis de 2 tabletas al día (con el desayuno y comida). Se sugiere incremento en la dosis diaria a razón de ½ tableta cada 2 semanas hasta obtener el control adecuado.

El ajuste de la dosis hasta el control óptimo de la glucemia, no debe exceder la dosis máxima de 4 tabletas al día. Posteriormente la dosis diaria podrá ser disminuida hasta la mínima indispensable para el control adecuado de la glicemia, esto según la evolución del paciente y el criterio del médico tratante.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de sobredosificación son inicialmente de irritación gastrointestinal; anorexia, náusea, vómito, malestar abdominal, gastralgia y sabor metálico. Al desarrollar hipoglucemia se manifiesta por aparición de astenia, confusión, desorientación, temblor, diaforesis, palpitaciones, vómito y en casos severos alteraciones neurológicas; perturbación del estado de conciencia, crisis convulsivas y coma. En caso de hipoglucemia leve por ingesta accidental se requiere de lavado gástrico, reposo, y administración de soluciones con glucosa o azúcar. En la hipoglucemia severa deberá administrarse solución glucosada intravenosa a 50% que puede ser seguida de infusión de solución glucosada a 10% hasta mantener los niveles sanguíneos de glucosa en 100 mg/dl o más, el paciente debe ser hospitalizado y monitorizado hasta la estabilización de la glucemia.

Si el paciente presenta acidosis láctica, hipovolemia, acidosis metabólica, depresión respiratoria, convulsiones, oliguria y anuria; debe confirmarse el diagnóstico mediante determinaciones séricas de lactato y metformina así como del pH sanguíneo. Los niveles plasmáticos de metformina deben ser mayores de 5 µg/ml y los de lactato mayor de 5 mmol/l. En caso positivo el paciente hospitalizado será sometido a hemodiálisis y medidas de soporte vital.

PRESENTACIONES:

Caja con 15, 20, 30, 40 y 60 tabletas de 500 mg/2.5 mg.

Caja con 15, 20, 30, 40 y 60 tabletas de 500 mg/5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Su uso en el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.

LIFERPAL MD, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 602M2003, SSA IV

LEAR-03390701586/R2003