FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Éster borónico de manitol equivalente a 3.5 mg de Bortezomib
Excipiente cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

BIZMI está indicado como parte del tratamiento de combinación de pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente.

BIZMI está indicado como parte del tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que han recibido al menos una terapia previa.

BIZMI está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Después de la administración intravenosa en bolo de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple, el promedio de la concentración máxima plasmática de la primera dosis de Bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml respectivamente. En dosis subsecuentes, el promedio de la concentración máxima plasmática observada va de 67 a 106 ng/ml para la dosis de 1.0 mg/m2 y 89 a 120 ng/ml para la dosis de 1.3 mg/m2. La vida media de eliminación de Bortezomib después de dosis múltiples va de 40-193 horas.

Bortezomib es eliminado rápidamente después de la primera dosis en comparación con dosis subsecuentes. El promedio de la depuración corporal total fue de 102 y 112 L/h después de la primera dosis de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2, respectivamente y va de 15 a 32 L/h después de la aplicación de dosis subsecuentes para la dosis de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2, respectivamente.

En el subestudio de farmacocinética/farmacodinamia del estudio fase 3 comparando administración I.V. vs. S.C. a 1.3 mg/m2 en pacientes con MM (n = 14 para I.V., n = 17 para S.C.), la exposición total sistémica posterior a administración repetida (AUC final) fue equivalente para administración S.C. e I.V. La Cmáx después de la administración SC (20.4 ng/ml) fue menor que la I.V. (223 ng/ml). El radio geométrico promedio del área bajo la curva final fue de 0.99 y 90% con intervalos de confianza de 80.18-122.80%.

Distribución: El volumen de distribución promedio de Bortezomib va de 1,659 litros a 3,294 litros a la aplicación de dosis única o dosis repetidas de 1.0 mg/m2 o 1.3 mg/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que Bortezomib se distribuye ampliamente en todos los tejidos periféricos. La unión de Bortezomib a proteínas plasmáticas humanas fue de 83% en promedio, con un rango de concentración de 100-1,000 ng/ml.

Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano y con fragmentos de cADN que codifican para isoenzimas del citocromo P-450 indican que Bortezomib se metaboliza principalmente en forma oxidativa por las enzimas del citrocromo P-450, 3A4, 2C19 y 1A2, el metabolismo de Bortezomib por CYP 2D6 y 2C9 es menor. La principal ruta metabólica es la deboronación que da lugar a dos metabolitos deboronados, que posteriormente sufren hidroxilación dando varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de Bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S. Los datos obtenidos de muestras de plasma de 8 pacientes, tomadas a los 10 y 30 minutos después de la dosis, indican que los niveles plasmáticos de los metabolitos son bajos comparados con los niveles del fármaco principal.

Eliminación: Las vías de eliminación de BIZMI no han sido caracterizadas en seres humanos.

Poblaciones especiales:

Edad, género y raza: No se han evaluado los efectos de la edad, género y raza sobre la farmacocinética de BIZMI.

Daño hepático: Se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de Bortezomib I.V. en 51 pacientes con cáncer con diferentes grados de insuficiencia (tabla 7) con un rango de dosis de Bortezomib de 0.5 a 1.3 mg/m2. Cuando se comparó a pacientes con función hepática normal vs. pacientes con insuficiencia hepática leve no se alteró la farmacocinética de Bortezomib. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa se observó un incremento de 60% del ABC de la dosis normalizada de Bortezomib en relación con la del grupo de funcionamiento hepático normal. Se recomienda iniciar con una dosis menor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, estos pacientes deben de ser monitoreados muy de cera. Daño renal: Se llevó a cabo un estudio en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, se clasificaron de acuerdo a los valores de la depuración de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL = 60 ml/min/1.73 m2, n= 12)], leve (CrCL = 40-59 ml/min/1.73 m2, n = 10), moderada (CrCL = 20-39 ml/min/1.73 m2, n = 9), y severa (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2, n = 3). Se incluyó un grupo de pacientes que estaban con diálisis, se les administró el medicamento después de ser dializados (n = 8). A los pacientes se les administró una dosis intravenosa de 0.7 a 1.3 mg/m2 de BIZMI, dos veces por semana.

La exposición a BIZMI fue comparable entre todos los grupos (normalización de la dosis por ABC y Cmáx).

Pediátricos: No existen datos disponibles de la farmacocinética de BIZMI en niños.

Geriátricos: No se observaron diferencias en la seguridad y efectividad entre los pacientes > 65 años y los jóvenes que han recibido Bortezomib; pero no se puede descartar mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

El ingrediente activo de BIZMI: Bortezomib, es un inhibidor reversible de la actividad similar a la quimiotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un gran complejo proteico que degrada a las proteínas ubiquitinizadas. La ruta proteosoma-ubiquitina juega un papel esencial en regular la concentración de proteínas específicas, manteniendo la homeostasis. La inhibición del proteosoma 26S evita la proteólisis dirigida, la cual puede afectar la activación de múltiples cascadas de señalización dentro de la célula. Esta interrupción de la homeostasis puede llevar a la muerte celular. Experimentos in vitro han demostrado que el ingrediente activo de BIZMI es citotóxico para una gran variedad de células neoplásicas y retrasa el crecimiento del tumor in vivo en modelos no clínicos de tumores, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos provenientes de modelos in vitro, exvivo y de animales con Bortezomib sugieren que éste incrementa la diferenciación y actividad del osteoblasto e inhibe la función del osteoclasto. Estos efectos se observaron en pacientes tratados con Bortezomib con mieloma múltiple y enfermedad osteolítica avanzada.

Estudio clínico abierto, aleatorizado, en mieloma múltiple en recaída comparando Bortezomib con dexametasona: Un estudio prospectivo, internacional, aleatorizado (1:1), estratificado y abierto que reclutó 669 pacientes fue diseñado para determinar si Bortezomib resultaba en una mejora en tiempo a la progresión en comparación con dosis altas de dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en progresión, posterior a una o hasta tres líneas de tratamiento. Pacientes considerados refractarios a dosis altas de dexametasona fueron excluidos del estudio, así como aquellos que tenían neuropatía periférica grado > 2 o cuenta plaquetaria menor a 50,000/μL. Un total de 627 pacientes fueron valorables para respuesta.

Los factores de estratificación se basaron en el númro de líneas previas de tratamiento que recibieron los pacientes (1 esquema de tratamiento previo vs. más de 1 línea de tratamiento), tiempo de progresión relativo al tratamiento previo (progresión durante o dentro de los 6 meses de detener la terapia más reciente vs. recaída con más de 6 meses de haber recibido el último tratamiento), y niveles basales de β2 microglobulina (= 2.5 mg/L vs. > 2.5 mg/L). Resultados en la tabla 1.

Tabla1. Resumen del análisis de eficacia

en el estudio aleatorizado fase 3.

a Kaplan-Meier.

b Riesgo relativo basado en modelo de riesgo proporcional de Cox con el tratamiento como única variable. El riesgo relativo menor a 1 indica una ventaja para BIZMI.

C Valor de p basado en la estratificación de la prueba de rango logarítmico incluyendo aleatorización y estratificación de factores.

d Valor preciso de p no se puede determinar.

e Población de respuesta incluye todos aquellos que recibieron al menos una dosis en el estudio y tenían enfermedad medible basal.

f Criterios de EBMT1; cRC comprende todos los criterios EBMT pero con inmunofijación positiva. Bajo los criterios de la EBMT cRC está incluido dentro de la categoría de RP.

g En 2 pacientes la IF fue desconocida.

h El valor de P por rango de respuesta (RC+RP) del test de chi cuadrada de Cochrane-Mantel-Haenszel para la estratificación de factores.

i No estimable.

j No aplicable, no hay pacientes en esta categoría.

Estudio clínico aleatoarizado, abierto en pacientes con mieloma.

Sin tratamiento previo, no candidatos a trasplante, comparación VMP vs. MP, estudio VISTA: Se realizó un estudio prospectivo, fase 3, internacional, aleatorizado (1:1), abierto de 682 pacientes para determinar eficacia y seguridad de Bortezomib I.V. (1.3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2). El esquema prolongó el tiempo a la progresión (TTP) cuando se comparó con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante previamente no tratados. El tratamiento se administró por un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas). Sólo se descontinuó tratamiento en pacientes que presentaran progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La actualización final de supervivencia se realizó con una mediana de seguimiento a 60.1 meses. Un beneficio estadísticamente significativo en supervivencia se observó en el brazo de VMP (RR = 0.695; p = 0.00043), independientemente de las terapias que se usaron posteriormente, algunas de las cuales incluían tratamientos basados en Bortezomib. La mediana de supervivencia en el brazo de MP fue de 43.1 meses, y la mediana de supervivencia de VMP que fue de 56.4 meses. La tabla de eficacia se presenta en la tabla 2.

Tabla 2. Resumen del análisis de eficacia

en el estudio VISTA.

Nota: Todos los resultados están basados en el anális realizado con una duración promedio de seguimiento de 16.3 meses excepto para el análisis de de sobrevida general que fue realizado con una duración promedio de seguimiento de 60.1 meses.

a Estimado Kaplan-Meier.

b El estimado de la tasa de riesgo relativo está basado en los modelos de Cox de riesgo proporcional para el tiempo de supervivencia ajustado por los factores de estratificación: beta-2 microglobulina, albumina, y región. Un riesgo relativo menor a 1 indica una ventaja para VMP.

c El valor de p está basado en la estratificación de la prueba de rango logarítmico ajustada por los siguientes factores estratificados: beta-2 microglobulina, albúmina, y región.

d El valor de p para las tasas de respuesta (RC + RP) de la prueba de correlación de Cochran-Mantel-Haenszel, prueba de chi- cuadrada fue ajustada por los factores de estratificación.

e La respuesta de la población incluye pacientes que tienen medición de Ia enfermedad a la basal.

f Criterios de la EBMT.

g Todos los pacientes aleatorizados que tengan enfermedad secretoria.

NE: No estimable.

Pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo candidatos a rasplante autólogo de células madre: Se realizó un análisis integrado de datos de los estudios fase 3 (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demostrar la seguridad y eficacia de Bortezomib, como tratamiento de inducción previo a trasplante. Estos estudios fueron similares en diseño (aleatorizados, abiertos, multicéntricos) e incluyeron 1,572 pacientes (hombres y mujeres arriba de 65 años de edad con mieloma múltiple sin tratamiento previo [Durie Salmon estadio II o III] y ECOG de 0 a 2/3). Los pacientes recibieron un régimen de inducción con Bortezomib (n = 787) o un régimen sin Bortezomib (n = 785).

Estos estudios evaluaron Bortezomib en combinación con: 1) dexametasona y adriamicina (MMY-3003), 2) talidomida y dexametasona (MYM-3010), o 3) dexametasona sola (IFM-2005-01). Los esquemas de inducción con Bortezomib se compararon con esquemas incluyendo vincristina, adriamicina y dexametasona o talidomida y dexametasona.

El grupo de pacientes tratados con esquemas basados en Bortezomib mejoraron la supervivencia libre de progresión y tiempo a la progresión en comparación con el grupo sin Bortezomib. Además, los pacientes que recibieron un esquema de inducción que contenía Bortezomib tuvieron mejores tasas de respuesta post-trasplante y post-inducción en comparación con aquellos que recibieron esquemas sin Bortezomib.

La eficacia integrada de los resultados de los estudios MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 son resumidos en la siguiente tabla:

Tabla 3. Resumen integrado de la eficacia de los

esquemas de inducción de Bortezomib en pacientes

con mieloma múltiple sin tratamiento previo y

candidatos a trasplante.

Nota: Mediana de seguimiento de 37 meses.

CI = Intervalo de confianza; RC = respuesta completa; cRC = casi respuesta completa; MBRP = muy buena respuesta parcial; RP = respuesta parcial. Nota: MBRP no se reportó como categoría de respuesta en el estudio MMY-3010.

a Basado en límites estimados por Kaplan-Meiers.

b Riesgo relativo basado en modelo estratificado de Cox por estudio. El Riesgo relativo menor de 1 favorece la terapia de inducción que contiene bortezomib.

c Log-rank test estratificado por estudio.

d Cochran-Mantel-Haenszel, estimado estratificado por estudio. Una radio de probabilidad mayor a 1 favorece el régimen de inducción que contiene BIZMI.

e Valor de p del modelo Cochran-Mantel-Haenszel prueba de chi cuadrada.

Un cuarto estudio randomizado fase 3, abierto, multicéntrico (MMY-3006) fue realizado en 480 pacientes (hombres y mujeres entre 18 y 65 años de edad con mieloma múltiple sin tratamiento previo). En este estudio, los esquemas de inducción que contenían Bortezomib fueron comparados con los que contenían talidomida y dexametasona. Los resultados de este estudio fueron consistentes con aquellos del análisis integrado que demostraron mayores tasas de RC y cRC post-inducción (31 vs. 11%; p < 0.0001 ), post-trasplante (55 vs. 41%; p = 0.0025), y una reducción de riesgo de progresión o muerte de 37% (Riesgo relativo = 0.63 [95% CI: 0.45, 0.88]; p = 0.0061) con el esquema de inducción que contiene Bortezomib en comparación con el régimen que no contiene Bortezomib. EL perfil de seguridad en los esquemas que contenían Bortezomib fue consistente con el perfil de seguridad conocido para Bortezomib.

Estudio clínico fase 2, un solo brazo en linfoma de células del manto en recaída posterior a tratamiento previo: La seguridad y eficacia de Bortezomib en el linfoma de células del manto refractario y en recaída se evaluó en un estudio abierto, multicéntrico, de un solo brazo en 155 pacientes con enfermedad progresiva que recibió al menos una línea previa de tratamiento.

Bortezomib fue administrado a la dosis recomendada de Bortezomib como agente único en 1.3 mg/m2. La mediana de tratamientos administrados entre todos los pacientes fue de 4 (rango 1-17); y 8 en pacientes que respondieron. Las tasas de respuesta a Bortezomib se resumen en la tabla 4.

Tabla 4. Resumen de estudio fase 2

en linfoma de células del manto.

* Basado en criterios de IRWC.

NE = no estimable** análisis adicionales.

Con una mediana de duración y seguimiento de más de 13 meses en pacientes supervivientes, la mediana de supervivencia aún no se alcanza y el estimado de Kaplan Meier a 1 año fue de 69%. El estimado de Kaplan Meier para supervivencia a 1 año fue de 94% en respondedores y de 100% en aquellos que obtuvieron RC o RC no confirmada IRC.

Pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras tratados previamente: Un estudio fase ½ se realizó para conocer la eficacia y seguridad de Bortezomib en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras previamente tratados. No se identificaron nuevas alarmas relacionadas con seguridad y en particular Bortezomib no exacerba daño a órgano terminal (corazón, hígado y riñón). De 49 pacientes evaluables tratados a 1.6 mg/m2 semanal o 1.3 mg/m2 dos veces por semana, se reportó un 67.3% de tasas de respuesta (incluyendo 28.6% de RC) medido por respuesta hematológica (proteína M). Para estas cohortes, la supervivencia combinada de 1 año fue de 88.1%.

Estudio abierto, aleatorizado en mieloma múltiple en recaída comparado Bortezomib intravenoso y subcutáneo: Estudio abierto, aleatorizado, fase 3, de no inferioridad comparando eficacia y seguridad de la administración subcutánea (S.C.) de Bortezomib vs. administración intravenosa (I.V.).

Este estudio incluyó 222 pacientes con mieloma múltiple en recaída, que fueron aleatorizados en proporción 2:1 para recibir 1.3 mg/m2 de Bortezomib por vía S.C. o I.V. respectivamente, por un total de 8 ciclos. Pacientes que no obtuvieron respuesta óptima (menos de respuesta completa) tras 4 ciclos de Bortezomib como monoterapia, recibieron 20 mg de dexametasona el día de la administración de Bortezomib y un día después.

Pacientes con neuropatía periférica basal grado ≥ 2 o cuenta plaquetaria menor a 50,000/μI fueron excluidos del estudio. Un total de 218 pacientes fueron evaluables para respuesta.

Los factores de estratificación se basaron en el número de tratamientos previos a la terapia actual que había recibido el paciente (1 línea de tratamiento contra más de una línea), y el sistema de estadificación internacional (ISS).

Este estudio cumplió su objetivo primario de no inferioridad por respuesta global (RC + RP) tras 4 ciclos de monoterapia con Bortezomib por vía I.V. y S.C., 42% en ambos grupos. Además, el corte de eficacia relacionada a la respuesta y eficacia a tiempo de evento mostraron consistencia para la administración S.C. e I.V. (tabla 5).

Tabla 5. Resumen del análisis de eficiencia

de la administración S.C. de Bortezomib

comparado con administración I.V.

(a) Todos los sujetos aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio y tuvieron enfermedad medible al reclutamiento.

(b) El valor de P es por la hipótesis de no inferioridad de que el brazo subcutáneo retiene al menos 60% de la respuesta que presenta el brazo l.V.

(c) 222 sujetos se reclutaron para el estudio; 221 de los pacientes fueron tratados con BIZMI.

(d) La estimación del riesgo relativo se estimó basándose en un modelo de Cox ajustado para estratificación de factores: estratificación ISS y número de líneas previas de tratamiento.

(e) Prueba de rango logarítmico ajustada para estratificación de factores: ISS y número de líneas previas de tratamiento.

(F) Duración media de seguimiento fue de 11.8 meses.

La siguiente tabla presenta el resumen de la tabulación cruzada a la mejor respuesta por algoritmo posterior a 4 ciclos vs. después de 8 ciclos para pacientes que recibieron dexametasona. Ochenta y dos sujetos en el brazo de tratamiento S.C. y 39 sujetos en el grupo I.V. recibieron dexametasona posterior al ciclo 4.

La dexametasona tuvo un efecto similar en mejora de la respuesta en ambos brazos de tratamiento:

• 30% (S.C.) y 30% (I.V.) de pacientes sin respuesta al final del ciclo 4 obtuvieron respuesta posterior.

• 13% (S.C.) y 13% (I.V.) de pacientes con RP al final del ciclo 4 obtuvieron RC posterior.

Tabla 6. Resumen de tabulación cruzada de mejor respuesta tras 4 ciclos vs. 8 ciclos

para pacientes que recibieron dexametasona.

* Valoración de la respuesta por algoritmo computarizado validado. Este algoritmo incorpora una valoración consistente con todos los datos requeridos para respuesta por los criterios modificados de EBMT.

Relativo a desenlaces reportados previamente, la respuesta global tras 8 ciclos de tratamiento (52% en ambos brazos de tratamiento) y el tiempo a la progresión (mediana de 10.4 meses y 9.4 meses en los grupos de tratamiento S.C. e IV., respectivamente), incluyendo el efecto de sumar dexametasona del ciclo 5 en adelante, fue mayor que la observada en el estudio previo de registro de Bortezomib como agente único (38% de respuesta global y mediana de tiempo a la progresión de 6.2 meses en el brazo de Bortezomib). El tiempo a la progresión y respuesta global fue también mayor comparada con el subgrupo de pacientes que recibieron únicamente una línea de tratamiento previa (43% de respuesta global y mediana de tiempo a la progresión de 7 meses).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al ingrediente activo, al boro o al manitol. Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se use durante el embarazo y la lactancia.

En caso de mujeres en edad reproductiva debe evitarse el embarazo durante el tratamiento con BIZMI. Se desconoce si el ingrediente activo se excreta en la leche materna, y al igual que ocurre con el uso de muchos medicamentos, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con BIZMI, debido al potencial de reacciones adversas graves reportadas en los lactantes.

En estudios no clínicos de toxicidad en ratas y conejos, Bortezomib no fue teratogénico con la dosis mayor probada 0.075 mg/kg (0.5 mg/m2) en la rata y 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) en el conejo durante la organogénesis. Estas dosis son aproximadamente la mitad de la dosis clínica de 1.3 mg/m2 de acuerdo al área de la superficie corporal.

Se administró Bortezomib a conejos preñados durante la organogénesis a una dosis de 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) donde se observó una significativa pérdida y disminución del número de fetos vivos postimplantación. Los fetos vivos de estas camadas también mostraron una disminución considerable en el peso fetal. La dosis es aproximadamente 0.5 veces la dosis clínica que es de 1.3 mg/m2, la cual se basa en el área de la superficie corporal.

No se realizaron estudios con Bortezomib de transferencia de placenta. No hay estudios adecuados y con un buen control en mujeres embarazadas. Si BIZMI se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con el fármaco, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto. Las pacientes deben ser advertidas del uso de medidas contraceptivas efectivas para prevenir el embarazo y evitar la lactancia durante el tratamiento con BIZMI.

Lactancia: Se desconoce si BIZMI es excretado o no por la leche materna humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche y por la potencial reacción adversa seria que existe con BIZMI al amamantar a los infantes las mujeres deben de ser advertidas que no deben amamantar mientras están bajo tratamiento con BIZMI.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen de los estudios clínicos con Bortezomib I.V. en pacientes con mieloma múltiple: La seguridad y eficacia de Bortezomib fue evaluada en 3 estudios con la dosis recomendada de 1.3 mg/m2. Éstos incluyen un estudio fase 3, aleatorizado, comparativo vs. dexametasona de 669 pacientes con mieloma múltiple con recaída o refractario que hubieran recibido 1-3 líneas de tratamiento anterior (M34101-039); un estudio fase 2 multicéntrico, abierto, de un brazo de 202 pacientes que hubieran recibido por lo menos 2 líneas de tratamiento anterior y que tuvieran progresión de la enfermedad con el tratamiento más reciente (M34100-025) y un estudio fase 2 de respuesta clínica a las dosis de 1.0 mg/m2 o 1.3 mg/m2 de Bortezomib en pacientes con mieloma múltiple en recaída que hayan tenido progresión o recaída después de un tratamiento de primera línea (M34100-024).

Tabla 8. Bortezomib reacciones adversas del medicamento en los estudios de mieloma múltiple refractario o en recaída fase 2 y fase 3.

† Los 228 pacientes recibieron Bortezomib a una dosis de 1.3 mg/m2.

* Incluye resultados fatales.

‡ Un estudio de Bortezomib a las dosis recomendadas de 1.3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple quienes tuvieron una progresión de la enfermedad después de recibir por lo menos cuatro tratamientos previos o después de recibir altas dosis de dexametasona en el protocolo M34101-039.

§ Incluyendo todos los términos preferidos en MedDRA HLT "neuropatía periférica NEC".

Resumen de los estudios clínicos de Bortezomib I.V. vs. S.C en pacientes con mieloma múltiple en recaída: La seguridad y eficacia de Bortezomib S.C. fue evaluado en un estudio fase 3 a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2. Éste fue un estudio aleatorizado, comparativo de Bortezomib IV. vs. S.C. en 222 pacientes con mieloma múltiple en recaída.

Tabla 9. Incidencia de eventos farmacológicos adversos reportados en más de 10% de pacientes

en el estudio fase 3 comparativo de Bortezomib I.V. vs. S.C.

Nota: En la columna de total para cada grupo calculada con el número de sujetos en cada grupo como denominador.

Porcentajes de grados de toxicidad por subgrupos calculada con el número de sujetos en cada grupo como denominador:

A pesar de que en general los datos de seguridad fueron similares para los grupos de tratamiento I.V. y S.C. la siguiente tabla resalta las diferencias mayores de 10% en la incidencia global de reacciones medicamentosas adversas entre ambos brazos de tratamiento.

Tabla 10. Incidencia de reacciones medicamentosas adversas con diferencia global mayor a 10%

entre los brazos de tratamiento del estudio fase 3 comparativo entre Bortezomib I.V. vs. S.C. por

grado de toxicidad y descontinuación

* Representa término de alto grado.

G ≥ 3 = Toxicidad igual o mayor a grado 3.

Desc = Descontinuación de la droga.

Pacientes que recibieron Bortezomib subcutáneo comparado con administración intravenosa presentaron 13% menos incidencia global de eventos adversos emergentes relacionados a la droga que fueron mayor o igual a grado 3 en toxicidad (57 vs. 70% respectivamente) y 5% menos de descontinuación de Bortezomib (22 vs. 27%). La incidencia global de diarrea (24% para el brazo S.C. vs. 36% para el brazo I.V.), dolor gastrointestinal y abdominal (6% para el brazo S.C. vs. 19% para el brazo I.V.), condición asténica (27% para el brazo S.C. vs. 39% para el brazo I.V.), infecciones de tracto respiratorio superior (14% en el S.C. vs. 26% en el I.V.) y neuropatía periférica (38% en el S.C. vs. 53% en el brazo I.V.) fue 12 a 15% menor en el grupo S.C. que en el I.V. En adición a esto, la incidencia de neuropatía periférica grado 3 o mayor fue 10% menor (6% para S.C. vs. 16% para I.V.), y la tasa de descontinuación debido a neuropatía periférica fue 8% menor para el grupo subcutáneo (5%) comparado con el brazo I.V. (12%).

Seis por ciento de pacientes reportaron presentar una reacción adversa debido a la administración S.C., principalmente enrojecimiento. Sólo 2% (1%) reportó presentar una reacción severa. Estas reacciones severas locales fueron 1 caso de prurito y un caso de enrojecimiento. Estas reacciones disminuyeron con modificaciones de dosis y todas resolvieron con una mediana de 6 días.

Resumen de los estudios clínicos realizados en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo: La siguiente tabla describe los datos de seguridad de 340 pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo que recibieron Bortezomib (1.3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2), estudio fase 3, prospectivo.

Tabla 11. Eventos adversos relacionados a los tratamientos reportados en < 10% de los

pacientes tratados con Bortezomib l.V. en combinación con melfalán y prednisona.

Reactivación del virus del herpes zóster: Los médicos deben de considerar utilizar antivirales profilácticamente en los pacientes tratados con Bortezomib. En el estudio fase 3 en pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente, la incidencia global de reactivación del herpes zóster fue más común en los pacientes con VcMP comparado con MP (14 vs. 4% respectivamente). Se administró profilaxis antiviral a 26% de los pacientes en el brazo con VcMP. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo tratado con VcMP fue de 17% para los pacientes que no se les administró profilaxis antiviral, comparada con 3% en los pacientes que se les administró profilaxis antiviral.

Pacientes con linfoma de células del manto: Se evaluaron los datos de seguridad de pacientes con linfoma de células del manto en un estudio fase 2, en el que se incluyeron 155 pacientes tratados con Bortezomib a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2. El perfil de seguridad de Bortezomib en estos pacientes fue similar a la observada en los pacientes con mieloma múltiple. Las diferencias notables entre estas dos poblaciones de pacientes fueron la trombocitopenia, neutropenia, anemia, náuseas, vómito y pirexia, las cuales fueron reportadas con mayor frecuencia en los pacientes con mieloma múltiple que en los pacientes con linfoma de células del manto; la neuropatía periférica, el rash y prurito fueron mayores en los pacientes con linfoma de células del manto en comparación con los pacientes con mieloma múltiple.

Experiencia post-comercialización: Aquí se listan las reacciones adversas al medicamento clínicamente significativas si no se han mencionado anteriormente.

Las frecuencias proporcionadas abajo reflejan las tasas de reacciones adversas observadas mundialmente después de la comercialización de Bartezomib. Las reacciones adversas del medicamento están clasificadas por frecuencia, empleando los siguientes principios: Muy común (> 1/10), común (> 1/100 y < 1/10), poco común (> 1/1,000 y < 1/100), raro (> 1/10,000 y < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000, incluyendo reportes aislados).

Tabla 12. Reportes de reacciones adversas

post-comercialitfcion.

Investigaciones ECG: Ha habido casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, la causalidad no se ha establecido bien.

Reacciones en la piel: Se presentó rash en 21% de los pacientes.

La siguiente tabla describe los eventos adversos con posible relación causal a Bortezomib considerados por la compañía, en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo en candidatos a trasplante de células madre que recibieron Bortezomib I.V. (1.3 mg/m2). 410 pacientes fueron tratados con Bortezomib en combinación con doxorubicina y dexametasona y comparados con 411 pacientes tratados con Vincristina, doxorubicina y dexametasona en el estudio MMY-3003, 239 fueron tratados con Bortezomib en combinación con dexametasona sola y comparados con 239 pacientes tratados con Vincristina, dexametasona y doxorubicina en el estudio IFM 2005-01, y 130 fueron tratados con Bortezomib en combinación con talidomida y dexametasona en comparación con 126 pacientes tratados con talidomida y dexametasona en el estudio MMY-3010. Para todos estos estudios realizados en población candidata a trasplante, sólo se consideraron las reacciones adversas durante la fase de inducción en la tabla siguiente.

Tabla 13. Incidencia de reacciones adversas a medicamentos más frecuentes

durante la fase de inducción a trasplante (mayor a 10% en cada grupo de tratamiento)

(Análisis de seguridad de Bortezomib integrado en trasplantes).

Nota: Porcentaje de cada grupo calculado con el número de sujetos en cada grupo como denominador.

Incidencia basada en el número de sujetos que experimentaron al menos 1 reacción adversa, no el número de eventos.

Eventos adversos codificados de acuerdo a MedDRA 13.1.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Bortezomib mostró actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en los ensayos in vitro de aberración cromosómica con células ováricas de hámster.

Bortezomib no mostró genotoxicidad en las pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo en ensayos de micronúcleos en ratones.

Bortezomib podría tener un potencial efecto en la fertilidad masculina y femenina. La evaluación de tejidos reproductivos se llevó a cabo en los estudios de toxicidad general pues aún no se han realizado estudios específicos sobre la fertilidad. En un estudio de toxicidad en ratas, con duración de 6 meses, se observaron efectos degenerativos en el ovario a dosis ≥ 0.3 mg/m2 (un cuarto de la dosis clínica inicial recomendada) y cambios degenerativos en las pruebas ocurrieron a dosis de 1.2 mg/m2.

No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis con BIZMI.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Estudios in vitro y ex vivo en animales indican que el Bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citrocromo (CYP) P-450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Debido a la limitada contribución (7%) de CYP2D6 en el metabolismo de Bortezomib no se espera que el fenotipo metabolizador pobre afecte la disposición total de BIZMI.

BIZMI no induce las actividades del citrocromo P-450 3A4 y 1A2 en cultivo primario de hepatocitos humanos.

En un estudio de interacción medicamentosa se evaluó el efecto del ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A, el cual mostró un incremento promedio de 35% del área bajo la curva de Bortezomib, con base en la información de 12 pacientes. Por lo que los pacientes que estén recibiendo Bortezomib en combinación con algún inhibidor potente de la CYP3A4 (por ejemplo, ketokonazol ritonavir, etc.) deben de ser monitoreados muy de cerca.

En un estudio de interacción medicamentosa en el que se evaluó el efecto de omeprazol, inhibidor potente de la CYP2C19, no se observó efecto significativo alguno en la farmacocinética de Bortezomib en 17 pacientes.

Un estudio de interacción droga-droga que evaluó el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, en la farmacocinética de Bortezomib, mostró una reducción media del AUC de 45% en base a datos de 6 pacientes. El uso concomitante de Bortezomib con potentes inductores de CYP3A4 no es recomendado, dado que la eficacia puede reducirse. Ejemplos de inductores de CYP3A4 son: rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan. En el mismo estudio de interacción droga-droga se evaluó el efecto de dexametasona, un débil inductor de CYP3A4. No hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib en base a datos de 7 pacientes.

En otro estudio de interacción medicamentosa se observó que el efecto de melfalán-prednisona sobre Bortezomib fue un incremento promedio de 17% del ABC de Bortezomib en 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.

Durante los estudios clínicos, se reportaron casos de hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes diabéticos que recibían hipoglucemiantes orales. Los pacientes tratados con medicamentos orales antidiabéticos, que reciben tratamiento con Bortezomib requieren vigilancia estrecha de los niveles de glucosa en sangre y pueden requerir el ajuste de la dosis de su tratamiento antidiabético.

Debido a los eventos de hipotensión reportados durante los estudios clínicos, puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antihipertensivos en pacientes tratados con Bortezomib.

Los pacientes deben ser advertidos del uso concomitante de medicamentos que pueden asociarse con neuropatía periférica (tales como amiodarona, antivirales, isoniacida, nitrofurantoína o estatinas) o con disminución de la presión arterial.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento con BIZMI deben evaluarse los parámetros de la biometría hemática completa, incluyendo el conteo de plaquetas.

PRECAUCIONES GENERALES:

BIZMI es un antineoplásico y debe manejarse con precaución durante su reconstitución y administración. Se recomienda utilizar una técnica aséptica apropiada, usar guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel. En los estudios clínicos, se reportó 5% de irritación de la piel local, pero la extravasación de Bortezomib no se asoció con daño del tejido. Cualquier material no empleado o de desecho debe de desecharse de acuerdo a los requerimientos locales.

Antes de iniciar el tratamiento con BIZMI en pacientes con neuropatía severa preexistente es necesario valorar cuidadosamente el riesgo beneficio del tratamiento.

BIZMI debe administrarse bajo la supervisión de personal experimentado en el uso de terapia antineoplásica.

Han existido casos de fallecimiento por administración inadvertida de Bortezomib por vía intratecal. BIZMI es únicamente para administración intravenosa. No administrar BIZMI por vía intratecal.

En general, el perfil de seguridad de los pacientes tratados con Bortezomib como monoterapia fue similar al observado en los pacientes tratados con Bortezomib en combinación con melfalán y prednisona.

Neuropatía periférica: El tratamiento con Bortezomib causa neuropatía periférica (NP), predominantemente sensitiva, aunque también se han reportado casos de neuropatía mixta: sensitiva-motora. Los pacientes con síntomas preexistentes (entumecimiento, dolor o sensación quemante en pies y manos) y/o signos de neuropatía periférica pueden experimentar empeoramiento de la neuropatía periférica (incluyendo ≥ grado 3) durante el tratamiento con Bortezomib y deben monitorizarse vigilando los síntomas de neuropatía, tales como; sensación quemante, hiperestesia, hipoestesia, parestesia malestar o dolor neuropático.

En un estudio fase 3 que compara la administración I.V. de Bortezomib vs. subcutánea, la incidencia de neuropatía periférica mayor a grado 2 fue de 24% en el grupo de S.C. vs. 41% para IV. (p = 0.0124). Neuropatía periférica igual o mayor a grado 3 ocurrió en 6% de pacientes en el brazo de subcutáneo comparado con 16% en el grupo I.V. (p = 0.0264). Por lo tanto, pacientes con neuropatía preexistente o con alto riesgo de desarrollarla se benefician de administrar Bortezomib por vía subcutánea.

Los pacientes que experimenten nueva neuropatía periférica o en los que empeore, pueden requerir un cambio en la dosis, esquema de tratamiento o vía de administración a S.C. Después del ajuste de dosis se reportó una mejoría o la resolución de la neuropatía periférica en 51% de los pacientes con neuropatía periférica grado ≥ 2 en el estudio de mieloma múltiple fase 3 de Bortezomib vs. dexametasona y en 73% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a neuropatía grado 2 o neuropatía periférica grado ≥ 3 en los estudios de mieloma múltiple fase 2. No se han realizado estudios a largo plazo de neuropatía periférica en linfomas de células del manto.

Hipotensión: En estudios de mieloma múltiple fase 2 y 3 con monoterapia la incidencia de hipotensión (postural, ortostática e hipotensión NOS) fue de 11 a 12%. Estos eventos se observan durante la terapia. Debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de síncope, pacientes que reciben medicamentos asociados con hipotensión y pacientes deshidratados. El manejo de la hipotensión ortostática/postural puede incluir el ajuste de medicamentos antihipertensivos hidratación y administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos.

Alteraciones cardiacas: Se ha observado el desarrollo agudo o la exacerbación de falla cardiaca congestiva, y/o disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo inicio, incluyendo reportes de pacientes con pocos o ningún factor de riesgo para disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. Los pacientes con enfermedades cardiacas o con factores de riesgo deben vigilarse estrechamente. En el estudio de mieloma múltiple fase 3 de Bortezomib vs. dexametasona la incidencia para cualquier desorden cardiaco emergente del tratamiento fue de 15 y de 13%, respectivamente. La incidencia de eventos de falla cardiaca (edema pulmonar agudo, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, choque cardiogénico y edema pulmonar) fue similar en los grupos con Bortezomib y dexametasona, 5 y 4%, respectivamente. En los estudios clínicos ha habido casos aislados de prolongación del intervalo QT, no se ha podido establecer la causalidad.

Eventos hepáticos: Raramente se han reportado casos de falla hepática aguda en los pacientes que están recibiendo múltiples medicamentos concomitante y con una condición médica seria. Otros eventos hepáticos reportados incluyen elevación de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis. Tales cambios son reversibles una vez que se suspende Bortezomib. Existe limitada información con respecto a retratamiento en estos pacientes.

Alteraciones pulmonares: Raramente se han reportado casos de enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiología desconocida, como: pneumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratorio aguda (SDRA) en pacientes que se encuentran recibiendo Bortezomib. Algunos de estos eventos han sido fatales. Una alta proporción de estos eventos ha sido reportada en Japón. En caso de nuevos eventos o empeoramiento de síntomas pulmonares, se debe de realizar una pronta evaluación diagnóstica y dar tratamiento apropiado a los pacientes.

En un estudio clínico, dos pacientes que recibieron dosis altas de citarabina (2 mg/m2 por día) en infusión continua con daunorubicina y Bortezomib para el tratamiento de leucemia mieloblástica aguda refractaria murieron de SDRA tempranamente en el curso del tratamiento.

Exámenes de laboratorio: Se debe de monitorear frecuentemente, durante el tratamiento con BIZMI la cuenta de sangre completa.

Trombocitopenia: BIZMI se asocia a trombocitopenia. Las plaquetas se encontraban más bajas en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib, recuperándose el valor inicial en el siguiente ciclo. El patrón cíclico de disminución y recuperación de la cuenta plaquetaria permaneció constante durante los 8 ciclos de dos dosis semanalmente y no hubo evidencia de trombocitopenia acumulativa. El promedio de la cuenta plaquetaria más baja medida fue aproximadamente 40% de la cuenta basal. La severidad de la trombocitopenia relacionada a la cuenta plaquetaria pretratamiento se muestra en la tabla 7 para el estudio fase 3 de Bortezomib vs. dexametasona. La incidencia de eventos de sangrados significativos (≥ grado 3), en el estudio de mieloma múltiple fase 3 con monoterapia fue similar tanto en el brazo con Bortezomib (4%) como en el de dexametasona (5%). La cuenta plaquetaria debe monitorearse antes de cada dosis de BIZMI. El tratamiento con BIZMI debe suspenderse cuando la cuenta plaquetaria sea < 25,000/μI y reiniciarse con una dosis reducida. Han habido reportes de hemorragia gastrointestinal e intracerebral asociada con Bortezomib. Las transfusiones pueden realizarse a criterio del médico.

Tabla 7. Severidad de la trombocitopenia relacionada con la cuenta plaquetaria antes del tratamiento en el estudio de mieloma múltiple fase 3 de Bortezomib vs. Dexametasona.

* Se requería de una basal de cuenta plaquetaria estudio.

** Faltaron datos basales para 1 paciente.

Eventos adversos gastrointestinales: El tratamiento con BIZMI puede causar náuseas, diarrea, constipación y vómito, requiriéndose en ocasiones el uso de antieméticos o antidiarareicos. Para tratar la deshidratación se deben administrar líquidos y electrólitos. Debido a que los pacientes que están recibiendo tratamiento con BIZMI pueden tener vómito y/o diarrea, se les debe de orientar con respecto a medidas apropiadas para evitar deshidratación. Se les debe comentar que en caso de presentar mareo, cefalea o desvanecimiento deben ponerse en contacto con su médico.

Síndrome de lisis tumoral: Pueden ocurrir complicaciones de síndrome de lisis tumoral debido a que BIZMI es un agente citotóxico que mata rápidamente células malignas. Los pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral, son aquéllos con un alto volumen de masa tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben vigilarse de cerca y deben tomarse precauciones apropiadas.

Pacientes con daño hepático: Bortezomib es metabolizado por las enzimas hepáticas, por lo que su eliminación puede disminuir en pacientes con daño hepático. Estos pacientes deben monitorizarse estrechamente para toxicidades cuando son tratados con BIZMI.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): Se encontraron informes de SLPR en pacientes que recibieron Bortezomib. El SLPR es un trastorno neurológico raro, reversible que puede presentarse con convulsión, hipertensión, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. El diagnóstico por imágenes cerebral, preferentemente RM (resonancia magnética), se utiliza para confirmar el diagnóstico. En pacientes que estén desarrollando SLPR, descontinuar BIZMI. Se desconoce la seguridad de reiniciar la terapia con BIZMI en pacientes que han experimentado SLPR previamente.

Efectos sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: Los pacientes deben ser cuidadosos al operar maquinaria o manejar automóviles, ya que BIZMI puede causar disminución de la presión sanguínea, así como también, cansancio, mareo, desvanecimiento o visión borrosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

BIZMI puede ser administrado:

• Intravenoso (a concentración de 1 mg/ml) como inyección en bolo de 3 a 5 segundos.

• Subcutáneo (a concentración de 2.5 mg/ml).

Ya que cada vía de administración tiene una diferente concentración de reconstitución, debe tenerse cuidado al calcular el volumen a administrar.

Se ha presentado muerte por administración inadvertida de Bortezomib por vía intratecal.

Monoterapia: La dosis recomendada de BIZMI es de 1.3 mg/m2/dosis administrado dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un periodo de descanso de 10 días (días 12 a 21). Estas 3 semanas se consideran un ciclo de tratamiento, para extender la terapia a más de 8 ciclos, BIZMI puede administrarse en un esquema estándar o en un programa de mantenimiento de una vez por semana por 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un periodo de descanso de 13 días (días 23 a 35). Deben de transcurrir por lo menos 72 horas entre dosis consecutivas.

Modificación de dosis o reinicio del tratamiento: Debe suspenderse la terapia con BIZMI al inicio de cualquier toxicidad grado 3 no-hematológica o toxicidad hematológica grado 4 excluyendo la neuropatía. Una vez que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto puede iniciarse la terapia a una dosis reducida de 25% (1.3 mg/m2/dosis reducida a 1.0 mg/m2/dosis; 1.0 mg/m2/dosis a 0.7 mg/m2/dosis).

La modificación de dosis recomendada para el manejo de pacientes que experimenten dolor neuropático y/o neuropatía sensitiva periférica relacionadas con el tratamiento con BIZMI está contenida en la siguiente tabla:

Tabla 14. Modificaciones recomendadas de las dosis de BIZMI relacionadas con dolor neuropático y/o neuropatía sensitiva periférica.

Gradación basada en criterios de toxicidad común del instituto nacional de cáncer (Estados Unidos).

Actividades instrumentales de la vida cotidiana: Se refiere a preparar comida, comprar ropa o víveres, usar el teléfono, manejar dinero, etc.

Actividades de autocuidado de la vida cotidiana: Se refiere a bañarse, vestirse, desvestirse, alimentarse, usar el baño, tomar medicamentos y excluye a los que están postrados en cama.

Administración: BIZMI, cuando se administra como bolo intravenoso de 3-5 segundos, es a través de un catéter central o periférico, seguido de un flujo de solución isotónica inyectable de cloruro de sodio 0.9%. Debe administrarse bajo supervisión de un médico familiarizado con el uso de antineoplásicos. Se recomienda utilizar una técnica aséptica apropiada, usar guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.

En los estudios clínicos, se reportó 5% de irritación de la piel local, pero la extravasación de BIZMI no se asoció con daño del tejido.

Cuando se administra subcutáneo, deben alternarse los sitios para cada inyección (muslo o abdomen). Las nuevas inyecciones deben aplicarse por lo menos a una pulgada de distancia de la inyección previa y nunca en áreas donde exista enrojecimiento, equimosis, dolor o endurecimiento.

Si existe reacción local en el sitio de inyección de BIZMI debe administrarse una solución menos concentrada del medicamento (1 mg/ml) subcutánea o bien cambiar la administración a intravenosa.

Reconstitución/preparación para administración: El contenido de cada vial debe ser reconstituido únicamente con salina normal (0.9%) de acuerdo a las siguientes instrucciones basadas en la vía de administración:

El producto reconstituido debe ser una solución transparente y limpia. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente por material particulado o coloración inadecuada previo a la administración siempre que el empaque lo permita. Si se observan anomalías en la coloración o partículas, el medicamento no debe ser utilizado.

No almacene los viales cerrados a temperaturas mayores de 25ºC. Manténgalo dentro del empaque original para protegerlo de la luz.

Terapia de combinación:

Dosis recomendada: BIZMI para inyección es administrado en combinación con melfalán oral y prednisona oral por nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas como se muestra en la tabla 15.

En los ciclos 1-4, BIZMI es administrado dos veces a la semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, BIZMI se administra una vez a la semana (días 1, 8, 22 Y 29).

Tabla 15. Esquema de dosis recomendada para BIZMI cuando se usa en combinación

con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente.

Vc= BIZMI; m = melfalán, p = prednisona.

Guías de manejo de dosis en el tratamiento de combinación:

Modificación de la dosis y reinicio de tratamiento cuando BIZMI es administrado en combinación con melfalán y prednisona:

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

• La cuenta plaquetaria debe ser ? 70 x 109/L y la ANC debe ser ? 1.0 x 109/L.

• Las toxicidades no hematológicas debieron de resolverse, regresar a la línea basal o a grado 1.

Tabla 16. Modificaciones de la dosis durante los ciclos subsecuentes.

Para información adicional con respecto a melfalán y a prednisona, favor de ver la información para prescribir de estos productos.

Dosificación recomendada para pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo que son elegibles para trasplante de células madre: La dosificación inicial recomendada de BIZMI en combinación con otros medicamentos es de 1.3 mg/m2 dos veces por semana los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un periodo de descanso de 10 a 18 días, esto se considera un ciclo de tratamiento. Se deben administrar 3 a 6 ciclos, al menos 72 horas deben transcurrir entre 2 dosis subsecuentes de BIZMI.

Para ajustes en dosificación siga las mismas guías indicadas en la sección de monoterapia.

Para instrucciones de dosificación de otros medicamentos en combinación con BIZMI, consultar información para prescribir del fármaco.

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de BIZMI no es modificada por el grado de insuficiencia renal. Por lo que no es necesario ajustar la dosis de BIZMI en los pacientes con insuficiencia renal. Ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de BIZMI, el medicamento debe de administrarse después de haberse realizado la diálisis.

Se llevó a cabo un estudio en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, se clasificaron de acuerdo a los valores de la depuración de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ? 60 ml/min/1.73 m2, n = 12), leve (CrCL = 40-59 ml/min/1.73 m2, n = 10), moderada (CrCL = 20-39 ml/min/1.73 m2, n = 9), y severa (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2, n = 3). Se incluyó un grupo de pacientes que estaban con diálisis, se les administró el medicamento después de ser dializados (n = 8). A los pacientes se les administró una dosis intravenosa de 0.7 a 1.3 mg/m2 de Bortezomib, dos veces por semana. La exposición a Bortezomib fue comparable entre todos los grupos (normalización de la dosis por ABC y Cmáx).

Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve no requieren un ajuste inicial de dosis y deben ser tratados con la dosis de recomendación de BIZMI. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa deben de iniciar BIZMI a una dosis reducida de 0.7 mg/m2 por inyección durante el primer ciclo, y una subsiguiente escalación de la dosis hasta 1.0 mg/m2 o puede considerarse una reducción adicional de la dosis de hasta 0.5 mg/m2 en base a la tolerancia del paciente (ver tabla 17).

Tabla 17. Modificación de la dosis inicial recomendada para BIZMI en pacientes con deterioro hepático.

Abreviaturas: SGOT = transaminasa glutámico-oxalacética sérica; AST = aspartato aminotransferasa; ULN = límite superior del rango normal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros demuestran que la dosis intravenosa (I.V.), aproximadamente 2 a 3 veces la dosis clínica inicial recomendada en mg/m2, se asocia con un incremento en la frecuencia cardiaca, disminución en la contractibilidad, hipotensión y muerte. La disminución en la contractibilidad e hipotensión responde a la intervención aguda con un inotrópico positivo o agente vasopresor. En estudios en perros se observó un ligero incremento del intervalo QT a dosis letales.

En pacientes, sobredosificar más de dos veces la dosis recomendada se ha asociado con el inicio agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con resultados fatales.

Se desconoce un antídoto específico para la sobredosificación conBIZMI. En un evento de sobredosificación, deben monitorearse los signos vitales del paciente y administrar terapia de soporte para mantener la presión sanguínea (tales como fluidos, vasopresores y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con un frasco ámpula con 3.5 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 ºC.

Conservese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

Hecha la mezcla el producto se conserva durante 8 horas en refrigeración entre 2ºC y 8 ºC. No se congele.

Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Para administración intravenosa dilúyase con 3.5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio (0.9%) en el caso del frasco ámpula de 10 mI (3.5 mg) para obtener una solución de 1 mg por ml. Para administración subcutánea dilúyase con 1.4 ml de solución inyectable de cloruro de sodio (0.9%) para obtener una solución de 2.5 mg por ml. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos, así como si el sello ha sido violado o está roto. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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