FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Sulfato de vinblastina 10 mg

Cada frasco ámpula con diluyente contiene:

Cloruro de sodio 90 mg

Alcohol bencílico 90 mg

Agua para la fabricación de inyectables c.b.p. 10 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Sulfato de vinblastina está indicado como agente único o en combinación con otros antineoplásicos en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin avanzada, cáncer testicular avanzado de células germinativas (carcinoma embrionario, teratocarcinoma y coriocarcinoma), micosis fungoide avanzada, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Letterer-Siwe, observándose resultados favorables en diversos linfomas como el linfoma linfocítico (nodular y difuso, poco o bien diferenciado), linfoma histiocítico, cáncer de mama que no responde a la cirugía endocrina y al tratamiento hormonal adecuado.

La administración concomitante de vinblastina con otros antineoplásicos ha resultado ser más eficaz que como agente único en las enfermedades antes mencionadas . Este principio fue aplicado en la quimioterapia de la enfermedad de Hodgkin, los pacientes que experimentaron recidiva después del tratamiento con el régimen de MOPP, también han dado respuesta a la farmacoterapia combinada que incluye el sulfato de vinblastina. Un tratamiento alternativo para los pacientes que no han sido tratados anteriormente, consiste en la administración de ciclofosfamida y sulfato de vinblastina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: EI sulfato de vinblastina es una sal alcaloide extraída de una herbácea floral la Vinca rosea Linn. Resultados experimentales indican que el mecanismo de acción del sulfato de vinblastina es diferente de los antineoplásicos conocidos, se ha relacionado con la inhibición de la formación de microtubulos en el huso mitótico, lo que ocasiona una interrupción de la división celular en la etapa de la metafase. Diversos estudios in vitro e in vivo muestran que el sulfato de vinblastina genera un efecto estatmocinético (bloqueador) y varias figuras mitóticas atípicas. No obstante, las respuestas terapéuticas no son definidas completamente por los cambios citológicos. Estudios en cultivo de tejidos prueban que el sulfato de vinblastina podría verse relacionado con la interrupción con el metabolismo de los aminoácidos que conduce del ácido glutámico al ciclo del ácido cítrico y a la urea.

Farmacocinética: Estudios farmacocinéticos han demostrado que el sulfato de vinblastina, después de la administración vía intravenosa rápida, tiene lugar una descomposición sérica trifásica y que la vida media inicial es de 3.7 minutos, una intermedia de 1.6 horas y la vida media final es de 24.8 horas, respectivamente. El volumen del comportamiento central es de 70% del peso corporal, lo que refleja una fijación muy rápida del tejido.

Se poseen reservas bajas en el organismo a las 48 y 72 horas de su administración. La excreción es principalmente en el sistema biliar. Después de administrar vinblastina tratada con litio a seres humanos, en las heces se halló 10% de la radiactividad.

El metabolismo de alcaloides de vincapervina esta mediado por las izoenzimas hepáticas del citocromo P-450 en la subfamilia CYP 3A; esta vía puede encontrarse afectada en pacientes con disfunción hepática o a quienes se les esté administrado concomitantemente inhibidores potentes de dichas isoenzimas.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en caso de hipersensibilidad al sulfato de vinblastina o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Se debe tener especial cuidado si el paciente está tomando antibióticos, recibe radioterapia en el área del hígado, presenta granulocitopenia significativa, sufre de estreñimiento, tiene problemas con su respiración, ha sufrido de una úlcera péptica o tiene problemas de hígado. En caso de presentar infección bacteriana, controlar ésta antes de comenzar el tratamiento.

No se debe diluir el sulfato de vinblastina en soluciones que eleven o disminuyan el pH fuera de los límites de 3.5 a 5.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La administración de vinblastina en mujeres embarazadas puede causar daño al feto debido al potencial efecto mutagénico y teratogénico. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La administración de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.

Si se administra durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras recibe vinblastina, se debe advertir acerca del posible peligro al feto. Las mujeres en edad fértil deberán ser aconsejadas para evitar quedar embarazadas.

Estudios en ratas tratadas con las dosis máximas toleradas y con la mitad de estas dosis hasta por 6 meses, no han demostrado efectos de carcinogénesis.

Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche humana. Sin embargo, debido a que muchos medicamentos se excretan por esta vía y a las graves reacciones adversas causadas por la vinblastina en los lactantes, se tiene que evaluar cuidadosamente el descontinuar el medicamento a la madre o suspender la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Antes del uso de este medicamento, se debe avisar a los pacientes y sus parientes de los posibles efectos adversos y manifestaciones asociadas al uso del sulfato de vinblastina.

Los efectos adversos pueden persistir, mientras el medicamento no se suspenda.

Algunos efectos adversos que se han reportado son los siguientes:

Hematológicos: Anemia, trombocitopenia, leucopenia (el recuento leucocitario es una guía significativa en el tratamiento con este medicamento); cuando más elevada es la dosis de vinblastina, más intensa y más prolongada es la leucopenia.

Dermátológicas: Alopecia (comúnmente no es total y en ocasiones el cabello crece mientras continúa el tratamiento de sostén). Se ha reportado de un caso de sensibilidad a la luz relacionado a la vinblastina.

Gastrointestinales: Vómito, diarrea, estreñimiento, íleo, náuseas, anorexia, dolor abdominal, vesículas en la boca, faringitis, enterocolitis hemorrágica, hemorragia rectal, hemorragia de una úlcera péptica.

Néurológicas: Mareo, vértigo, pérdida de los reflejos, cefalalgia, tendinosos profundos, depresión mental, parestesias, nistagmo, neuritis periférica, convulsiones, sordera parcial o total (temporal o permanente), daño vestibular y auditivo al octavo nervio craneal y dificultad con el equilibrio.

Cardiovasculares: Hipertensión, infarto del miocardio, fenómeno de Raynaud y problemas vasculares cerebrales en pacientes que están siendo tratados con quimioterapia en combinación con vinblastina, bleomicina y cisplatino.

Pulmonares: Ha habido informes de disnea aguda y espasmo bronquial severo después de la administración de alcaloides de la vincapervinca.

Varios: Malestar, dolor óseo, debilidad, dolor en el tejido afectado por cáncer, vesículas cutáneas, hipertensión.

Si se reduce una extravasación subcutánea de la solución de sulfato de vinblastina durante la inyección intravenosa, puede conducir a celulitis y flebitis, y si está extensa, puede producirse esfacelación.

Cualquier otro acontecimiento médico grave debe ser notificado al médico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se han reportado algunos casos de azoospermia en hombres. Estudios en animales indican que pueden llegar a presentarse efectos teratogénicos, así como la detención de la metafase y cambios degenerativos en las células germinativas.

Se ha presentado amenorrea en pacientes tratadas que combinan el sulfato de vinblastina con un agente alquilante, precarbacina y prednisona. Su presencia se relaciona con la dosis total de los 4 agentes utilizados. Esta combinación de medicamentos administrada en pacientes varones originó azoospermia.

Mutagenicidad: Estudios realizados en Salmonella typhimurium y con la prueba letal dominante en ratones no manifestaron mutagenicidad. Se ha informado de anomalías en el esperma de los ratones, así como de un aumento en la formación de micronúcleos en células de médula ósea de ratones; no obstante, como el sulfato de vinblastina impide la formación de células fusiformes durante la mitosis, no se puede concluir que esto es evidencia de mutagenicidad. Pruebas adicionales realizadas en ratones machos no mostraron disminución en la fertilidad, se presentó la traslocación cromosómica, la cual en la primera generación de machos de dichos ratones no se portaba.

Estudios in vitro en los que se utilizaron células pulmonares de hámster han provocado alteraciones cromosómicas además de rompimientos e intercambio de cromátides, mientras que los estudios realizados con otro tipo de hámster no presentaron mutación.

No se demostraron rompimientos ni aberraciones al analizarse los cromosomas de células medulares de pacientes tratados con sulfato de vinblastina.

La literatura no revela claramente como el sulfato de vinblastina afecta la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN) Algunos expertos creen que no hay ninguna interferencia. Otros manifiestan que interfiere con el metabolismo del ácido nucleico, pero no puede realizarlo por medio de un efecto directo, sino que probablemente como respuesta de una variación bioquímica en alguna parte de la organización molecular de la célula. No se reportó alguna inhibición de la síntesis de ARN en células de hapatoma de ratas expuestas en cultivos a cantidades no citotóxicas de vinblastina. Algunos expertos han tenido respuestas conflictivas con respecto a la interferencia con la síntesis de ADN.

Carcinogénesis: Actualmente no se tiene evidencia de que el sulfato de vinblastina ha sido carcinogénico por sí mismo en humanos desde el comienzo de su uso clínico a fines de la década de 1950.

Información disponible respecto a estudios en ratas y ratones no han dado evidencia clara de carcinogénesis, al administrarse la dosis máxima tolerada y la mitad de dicha dosis durante 6 meses. Según un estudio, la vinblastina se encuentra en el grupo de medicamentos que produce un ligero incremento o ninguno en la incidencia de tumores en comparación con el grupo testigo, y aumentó de 1.5 a 2 veces mayor que en el grupo testigo según otro estudio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha reportado que la administración oral o intravenosa de sulfato de vinblastina simultánea concomitante con fenitoína y quimioterapia antineoplásica, han reducido las concentraciones sanguíneas del anticonvulsivo e incrementado la actividad convulsiva.

Se debe tener cuidado con los pacientes con disfunción hepática o a quienes se les esté administrando concomitantemente inhibidores potentes de dichas isoenzimas, ya que se ha demostrado que el metabolismo de alcaloides de vincapervinca está mediado por la isoenzimas hepáticas del citocromo P-450 de la subfamilia CYP3A.

El sulfato de vinblastina no es compatible con furosemida, cefepima HCl, heparin sodio 1 mg/1 ml, por lo que no se recomienda su uso concomitante.

Pacientes con la indicación de Hodgkin que fueron tratados, han presentado leucemia seguida de la administración de sulfato de vinblastina en combinación con otra quimioterapia y la aplicación de radioterapia. Se desconoce hasta qué grado contribuye la vinblastina a la presentación de leucemia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se dispone de información de que la presencia de la vinblastina o de sus metabolitos en la sangre o tejidos del organismo interfiera con la pruebas de laboratorio clínicas.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes que reciben sulfato de vinblastina deben estar bajo supervisión médica especializada en quimioterapia antineoplásica.

La solución de sulfato de vinblastina debe ser administrada únicamente por vía intravenosa. No debe administrarse por vía intratecal debido a que se han reportado casos letales con esta vía.

La dosis debe ser ajustada individualmente de acuerdo con la respuesta clínica de cada paciente o la presencia de toxicidad severa.

Es muy importante apegarse al plan de dosis sugerido, puesto que se han presentado convulsiones, lesión intensa y permanente del sistema nervioso central y hasta la muerte, debido a la administración de vinblastina en dosis fraccionadas diarias durante periodos largos similares a la dosis recomendada semanal.

No se recomienda inyectar la solución de sulfato de vinblastina en una extremidad en la cual la circulación sea defectuosa o que esté potencialmente afectada por procesos tales como una neoplasia compresora o invasora, flebitis o varicosidad, debido a la mayor posibilidad de trombosis.

La administración de sulfato de vinblastina debe realizarse cuidadosamente, asegurándose de que el catéter o la aguja intravenosa estén bien colocados en la vena antes de inyectar la vinblastina, ya que puede presentarse una extravasación en el tejido circundante causando daño tisular. Si esto sucede, la inyección debe suspenderse inmediatamente y completar la dosis por otra vena. La irritación local y la celulitis se pueden disminuir con la inyección local de hialuronidasa, aplicación de calor moderado en el sitio de extravasación y compresas húmedas.

Debe realizarse cuidadosamente la administración de sulfato de vinblastina con las concentraciones empleadas clínicamente para evitar la contaminación de los ojos. Si se presenta una contaminación accidental, puede causar irritación severa o si la droga fue administrada bajo precisión puede producirse una ulceración de la córnea, por lo que se recomienda lavarse perfectamente los ojos con agua de forma inmediata.

Si la dosis de vinblastina produce una leucopenia menor de 2,000 leucocitos/mm³, prestar atención al paciente si se presenta cualquier síntoma de infección hasta que la cantidad de leucocitos llegue a un nivel que dé mas seguridad.

Evitar el uso de vinblastina en personas de edad avanzada que sufran de caquexia o regiones ulceradas de la piel; la respuesta leucopénica al medicamento puede ser más intensa.

En los pacientes con infiltración de células cancerosas en la médula ósea, la cifra de leucocitos y de plaquetas en ocasiones decrece bruscamente después de la administración de dosis moderadas de vinblastina.

Si se presenta insuficiencia hepática, la toxicidad puede aumentar.

Se han reportado casos de disnea aguda y espasmo bronquial severo después de la administración de sulfato de vinblastina. Estas reacciones han tenido lugar con más frecuencia cuando la vinblastina se emplea en combinación con la mitomicina-C, y podría ser necesario un tratamiento agresivo, especialmente cuando existen antecedentes de disfunción pulmonar.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La administración de vinblastina es únicamente por vía intravenosa (ver Precauciones generales en el instructivo anexo del medicamento).

La medida de la dosis de vinblastina esta determinada por la superficie corporal de la persona que la recibe.

En adultos, iniciar el tratamiento administrando una dosis intravenosa única de 3.7 mg/m² de superficie corporal; la dosis inicial para niños debe ser 2.5 mg/m² de superficie corporal. Posteriormente, efectuar recuentos leucocitarios para determinar la sensibilidad del paciente al sulfato de vinblastina.

Se recomienda disminuir la dosis de sulfato de vinblastina 50% en pacientes con concentración de bilirrubina directa en suero mayor de 3 mg/100 ml.

No se sugieren cambios en pacientes con insuficiencia renal, debido a que el metabolismo y la excreción son principalmente hepáticos.

Puede emplearse el siguiente método simplificado y prudente respectivamente en forma incrementada de las dosis a intervalos semanales:

s.c. = Superficie corporal.

El incremento de dosis mencionadas anteriormente pueden utilizarse hasta que se llegue a administrar una dosis máxima para los adultos no mayor a 18.5 mg/m² de superficie corporal y para niños no mayores a 12.5 mg/m² de superficie corporal.

Después de aquella dosis que reduzca el recuento de leucocitos a aproximadamente 3,000 células/mm³, no incrementar la dosis.

En algunos pacientes adultos, la dosis de 3.7 mg/m² de superficie corporal puede producir leucopenia; en tal situación se sugiere administrar semanalmente como dosis de mantenimiento una dosis inmediatamente menor. De igual manera, se utiliza la dosis máxima en pacientes que no causa leucopenia, ya que en ocasiones los pacientes adultos pueden requerir más de 11.1 mg/m² de superficie corporal y, en muy raras ocasiones, es necesario administrar hasta 18.5 mg/m² de superficie corporal. No obstante, para la mayoría de los pacientes adultos, la dosis semanal será de 5.5 a 7.4 mg/m² de superficie corporal.

Debe resaltarse que la siguiente dosis no deberá ser administrada hasta que la cantidad de leucocitos regrese a por lo menos 4,000/mm³, aunque hayan transcurrido 7 días.

Puede haber situaciones en las que se observe actividad oncolítica antes del efecto leucopénico. Si esto sucede, no es necesario aumentar la magnitud de las dosis subsecuentes. La duración del tratamiento de sostén varía según la enfermedad que se trate y la combinación de agentes antineoplásicos que se está usando.

Las opiniones están divididas con respecto a la duración del tratamiento de mantenimiento con el mismo régimen para una enfermedad en particular; como ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, se utilizaron diferentes periodos del tratamiento con el régimen MOPP. La quimioterapia prolongada para el mantenimiento de remisiones involucra algunos riesgos, como las enfermedades infecciosas que amenazan la vida del paciente, la esterilidad y la probable aparición de otros cánceres mediante la supresión del mecanismo inmunológico. En ciertos trastornos puede ser que la supervivencia posterior a una remisión completa no sea tan alargada, como la obtenida en tratamientos de mantenimiento más cortos.

De no brindar un tratamiento de mantenimiento se puede llevar a algunos pacientes a una recidiva innecesaria; las remisiones completas en los pacientes con cáncer testicular, a menos que éstas se mantengan por un periodo de mínimo 2 años, a menudo terminan en recidivas tempranas

Modo de empleo:

Recomendaciones para el manejo adecuado del producto: Vinblastina es un agente antineoplásico potencialmente tóxico, por lo que se debe tener suma precaución al manipularse y preparar la solución; se recomienda usar guantes. El caso de que el concentrado de vinblastina o la solución mezclada por accidente haya estado en contacto con la piel, lavarse con agua y jabón, o en el caso de que entre en contacto con las membranas mucosas, lavarse con abundante agua.

Desechar todos los materiales utilizados para la dilución y administración de acuerdo a los procedimientos adecuados para el manejo y desecho de medicamentos anticancerosos.

Preparación de la solución mezclada: Utilizar jeringas graduadas equipadas con agujas, de manera aséptica, para extraer el contenido completo del frasco ámpula con el diluyente, invirtiéndolo parcialmente. Inyecte el contenido completo de la jeringa en el frasco ámpula de vinblastina. Enseguida sacar la jeringa y aguja, y mezcle manualmente mediante inversiones repetidas durante al menos 45 segundos. No agite el frasco ámpula. Manténgase el frasco ámpula de la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, y verifique que la solución sea homogénea, clara o ligeramente amarillenta.

Las jeringas preparadas de manera extemporánea que contengan el medicamento deben estar empacadas con la leyenda "no se retire la cubierta hasta el momento de inyectar".

Se recomienda asegurarse que la dosis extraída en la jeringa sea la correcta antes de realizar la aplicación. Así como inspeccionar visualmente el medicamento para verificar que no tiene partículas ni que ha sufrido decoloración antes de su administración.

La dosis de la solución de sulfato de vinblastina puede ser inyectada en el tubo de la venoclisis o directamente en una vena. En cualquiera de los 2 casos, la inyección debe completarse en aproximadamente 1 minuto.

Hecha la mezcla, contiene 1 mg/ml de sulfato de vinblastina; adminístrese inmediatamente. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los efectos adversos son proporcionales a la dosis administrada. Después de la administración de una dosis mayor a la recomendada, es de esperar que los pacientes experimenten estos efectos en forma exagerada. No existe antídoto específico.

Puede presentarse neurotoxicidad similar a la producida con el sulfato de vincristina, debido a que la vía de excreción principal puede ser el sistema biliar.

El tratamiento de sostén debe incluir:

1. La prevención de las reacciones secundarias que se presentan como resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética sanguínea.

2. La administración de medicamentos anticonvulsivos.

3. El uso de enemas para evitar el íleo.

4. Monitoreo del sistema cardiovascular.

5. Biometría hemática diaria para clarificar la necesidad de transfusiones sanguíneas.

La supresión de mielocitos es la principal reacción de sobredosificación de vinblastina, lo que puede amenazar la vida del paciente. No existe información sobre la eficacia de la diálisis ni de la colestiramina en el tratamiento de la sobredosis.

Considerar como amenaza de vida del paciente a cualquier dosis de sulfato de vinblastina que resulte en la eliminación de plaquetas, neutrófilos de la sangre y la médula ósea, y de sus precursores en la médula ósea. Se desconoce la dosis exacta que provocará esto en todos los pacientes.

La sobredosificación que sucede durante infusiones prolongadas y en días consecutivos, puede resultar más tóxica que la dosis total administrada por infusión intravenosa rápida. La dosis letal media intravenosa en ratones es de 10 mg/kg de peso corporal; en ratas es de 2.9 mg/kg. La dosis letal media oral en ratas es de 7 mg/kg.

El sulfato de vinblastina, luego de su administración por vía oral, en estado seco se absorbe en forma irregular y es impredecible en el tracto gastrointestinal. La absorción de soluciones de vinblastina no se ha estudiado.

Si se toma vinblastina por vía oral, administrar una mezcla de carbón activado en agua por vía oral junto con un laxante. El uso de colestiramina no ha sido reportado en tal situación.

Proteja las vías respiratorias del paciente conservando ventilación y perfusión, controle meticulosamente y mantenga dentro de los límites de aceptación los signos vitales, los gases sanguíneos, los electrólitos séricos, etc.

La absorción de los medicamentos desde el aparato gastrointestinal puede reducirse con la administración de carbón activado, que ha resultado ser más efectivo que el vómito a los lavados gástricos. La administración de dosis repetidas de carbón activado al paso del tiempo puede acelerar la eliminación de ciertos medicamentos absorbidos. Proteja las vías respiratorias del paciente cuando emplee el vaciamiento gástrico o el carbón activado.

PRESENTACIÓN: Caja con un frasco ámpula con 10 mg de sulfato de vinblastina polvo (liofilizado) para solución inyectable y un frasco ámpula con diluyente e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración de 2 a 8°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Medicamento de alto riesgo. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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