FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

FÓRMULA:
Cada TABLETA contiene:
Atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg de Atorvastatina Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipercolesterolemia:

Atorvastatina está indicada como tratamiento adicional a la dieta en la reducción de niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol LDL (C-LDL), apolipoproteína B y triglicéridos en adultos, adolescentes y niños de 10 años o mayores con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterocigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta obtenida con la dieta y otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada.

Atorvastatina cálcica también está indicada para reducir el Colesterol total (CT) y el Colesterol LDL (C LDL) en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica como adición a otros tratamientos para la disminución de los lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos tratamientos no están disponibles.

Prevención de enfermedades cardiovasculares:

Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes que se considera que tienen un alto riesgo de un primer evento cardiovascular (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia) como corrección adicional a otros factores de riesgo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOCINÉTICA:

Absorción:

Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de Atorvastatina. Tras su administración oral, las tabletas recubiertas de Atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95% al 99% comparados con la de las soluciones orales. La biodisponibilidad absoluta de Atorvastatina es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo hepático de primer paso.

Distribución:

El volumen medio de distribución de Atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La Atorvastatina se enlaza con las proteínas plasmáticas en un ≥ 98%.

Metabolismo:

Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a sus derivados orto- y parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. Aparte de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de Atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.

Excreción:

La Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis, después del metabolismo hepático y/o extrahepático.

Sin embargo, el medicamento no parece pasar por recirculación enterohepática.

La vida media de eliminación plasmática de Atorvastatina en los seres humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos.

Atorvastatina es un sustrato de los transportadores hepáticos, polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de Atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La Atorvastatina también se identifica como un sustrato de los transportadores de eflujo de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (PRCM) que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en las personas de edad avanzada sanas que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes.

Población pediátrica:

En un estudio abierto, de 8 semanas, pacientes pediátricos en Estadio Tanner 1 (n = 15) y Estadio Tanner ≥ 2 (n=24) (edades de 6-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y C-LDL basal ≥ 4 mmol/l fueron tratados con 5 o 10 mg de tabletas de atorvastatina masticables o con tabletas recubiertas de 10 o 20 mg una vez al día, respectivamente. El peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo PK de la población de Atorvastatina. El aclaramiento oral aparente de Atorvastatina en sujetos pediátricos parecía similar al de los adultos cuando se escaló alométricamente según el peso corporal. Se observaron disminuciones consistentes en C-LDL y TC en el rango de exposición a Atorvastatina y ohidroxiatorvastatina.

Género: Las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina en las mujeres difieren de los de los hombres (aproximadamente 20% más alta para Cmáx y aproximadamente 10% menores para ABC), sin embargo, no hay diferencia clínica significativa en la reducción del colesterol LDL durante la terapia con Atorvastatina entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal:

La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos, ni a sus efectos sobre los lípidos, por lo tanto, un ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario.

Insuficiencia hepática: En pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente. Cmáx y ABC son cada una, cuatro veces mayor en los pacientes con enfermedad Child-Pugh A. Cmáx y ABC son aproximadamente 16-veces y 11 veces mayor, respectivamente, en pacientes con enfermedad Child-Pugh B.

Polimorfismo SLCO1B1: La absorción hepática de todos los inhibidores de la HMGCoA reductasa incluyendo Atorvastatina implica al transportador OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLOC1B1 existe el riesgo de un aumento en la exposición a Atorvastatina, que puede llevar a un riesgo aumentado de rabdomiólisis (véase la sección Precauciones generales). El polimorfismo en el gen que codifica el OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) está asociado con una exposición a Atorvastatina 2.4 veces superior (ABC) que en individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible una absorción genéticamente alterada de Atorvastatina en estos pacientes.

Se desconocen las posibles consecuencias para la eficacia.

FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes modificadores de los lípidos, agentes modificadores de los lípidos, simple, inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC: C10AA05.

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol en el hígado se incorporan a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos.

Con ultracentrifugación, estas moléculas se separan en fracciones de HDL (lipoproteína de alta densidad), IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de baja densidad) y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad).

Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor LDL).

Atorvastatina reduce el colesterol en plasma y las concentraciones séricas de lipoproteínas inhibiendo la HMGCoA reductasa y la subsiguiente biosíntesis de colesterol en el hígado e incrementa el número de receptores hepáticos para la LDL en la superficie celular, lo que da lugar a un incremento de la absorción y catabolismo de las LDL.

La Atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL.

Atorvastatina produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. Atorvastatina es eficaz en la reducción del colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no responde habitualmente al tratamiento con fármacos hipolipemiantes.

En un estudio de respuesta a la dosis, Atorvastatina ha demostrado reducir las concentraciones de colesterol total (30%-46%), el colesterol LDL (41%-61%), apolipoproteína B (34%-50%) y triglicéridos (14%-33%), mientras que produce aumentos variables en el HDL-C y apolipoproteína A1. Estos resultados concuerdan con lo observado en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, diversas formas de hipercolesterolemia no familiar e hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente.

Se ha demostrado que las reducciones en el colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B reducen el riesgo de eventos y mortalidad cardiovasculares.En algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que rara vez responde a otros medicamentos reductores de lípidos, también reduce la concentración de colesterol LDL.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica:

Se incluyeron 355 pacientes en un estudio de uso compasivo, abierto, multicéntrico de 8 semanas con una fase de extensión opcional de longitud variable, de ellos 89 fueron identificados como pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. De esos 89 pacientes, el porcentaje medio de reducción del colesterol LDL fue de aproximadamente un 20%. Atorvastatina se administró a dosis de hasta 80 mg/día.

Aterosclerosis:

En el Estudio de Reversión de la Aterosclerosis con Reducción Agresiva de Lípidos (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study [REVERSAL]), se evaluó el efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva con 80 mg de Atorvastatina y de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria, mediante ultrasonografía intravascular (IVUS) realizada durante la angiografía. En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses. En el grupo de Atorvastatina (n = 253), no hubo progresión del aterosclerosis.

El porcentaje medio de cambio en el volumen total de ateroma respecto a los valores basales (criterio primario del estudio) fue de -0.4% (p = 0.98) en el grupo de Atorvastatina y de +2.7% (p = 0.001) en el grupo de pravastatina (n = 249). Estos efectos de Atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p = 0.02) cuando se comparan con los de pravastatina. En este estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre variables cardiovasculares (por ejemplo, necesidad de revascularización, infarto de miocardio no mortal, muerte por causa coronaria).

En el grupo de Atorvastatina, se redujo el C-LDL a una media de 2.04 mmol/l ± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30) desde el valor basal de 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 28) y en el grupo de pravastatina, el C-LDL se redujo hasta una media de 2.85 mmol/l ± 0.7 (110 mg/dl ± 26) desde el valor basal de 3.89 mmol/l ±0.7 (150 mg/dl±26) (p<0.0001). Atorvastatina también redujo de forma significativa la media de colesterol total un 34.1% (pravastatina: -18.4%, p<0.0001), los niveles medios de TG un 20% (pravastatina: -6.8%, p<0.0009), y la media de apolipoproteína B un 39.1% (pravastatina: -22.0%, p<0.0001).

Atorvastatina aumentó la media de C-HDL un 2.9% (pravastatina: +5.6%, p=NS). Hubo una reducción media del 36.4% de la CRP en el grupo de Atorvastatina frente al 5.2% en el grupo de pravastatina (p<0.0001).

Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg. Por lo tanto, no pueden extrapolarse a las dosis menores.

En este estudio, no se investigó el efecto de una reducción intensiva de los lípidos sobre las variables cardiovasculares principales. Por lo tanto, se desconoce el significado clínico de estos resultados con imágenes respecto a la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares.

Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos tratamientos fueron comparables.

Síndrome coronario agudo:

En el estudio MIRACL, se evalúo el efecto de 80 mg de Atorvastatina en 3,086 pacientes (Atorvastatina n = 1,538; placebo n = 1,548) con síndrome coronario agudo (infarto de miocardio sin onda Q o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda tras la hospitalización y se prolongó durante un periodo de 16 semanas. El tratamiento con 80 mg/día de Atorvastatina aumentó el tiempo hasta un evento de la variable principal combinada, definida como muerte por cualquier causa, infarto no mortal, paro cardiaco con resucitación o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que precisa hospitalización, indicando una reducción del riesgo del 16% (p = 0.048). Esto se produjo fundamentalmente por una reducción del 26% en las rehospitalizaciones por angina, con evidencia de isquemia miocárdica (p = 0.018). Las demás variables secundarias no alcanzaron significación estadística en sí mismas (global: placebo: 22.2%, Atorvastatina: 22.4%).

El perfil de seguridad de Atorvastatina en el estudio MIRACL fue consistente con el descrito en la sección Reacciones secundarias y adversas.

Prevención de la enfermedad cardiovascular:

Se evaluó el efecto de Atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal en el brazo de disminución lipídica del Ensayo Anglo-Escandinavo de Resultados Cardiacos (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial [ASCOT-LLA]) un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo. Los pacientes eran hipertensos con edades entre 40 y 79 años, sin antecedentes de infarto de miocardio ni de angina tratada y con niveles de C-total ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de los factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad ≥ 55 años, tabaquismo, diabetes mellitus, antecedentes de CC en un familiar de primer grado, TC/HDL-C > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. Se estimó que no todos los pacientes incluidos presentaban riesgo alto de sufrir un primer evento cardiovascular.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (un régimen basado en amlodipino o en atenolol) y con 10 mg/día de Atorvastatina (n = 5,168) o con placebo (n = 5,137).

A continuación, se muestra el efecto de Atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:

1 Basado en la diferencia entre las tasas brutas de eventos a lo largo de un periodo medio de seguimiento de 3.3 años.

CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio.

La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212 eventos, p = 0.17 y 74 vs. 82 eventos, p = 0.51). En el análisis por subgrupos por sexo (81% hombres, 19% mujeres), se confirmó el efecto beneficioso de Atorvastatina en los hombres, pero no pudo establecerse en mujeres posiblemente debido a la baja incidencia de eventos en el subgrupo de mujeres. La mortalidad global y cardiovascular fue numéricamente superior en las pacientes femeninas (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero sin alcanzar la significación estadística. Hubo una interacción significativa del tratamiento basal con antihipertensivos. Atorvastatina redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal más IM no mortal) en los pacientes tratados con amlodipino (HR 0.47 (0.32-0.69), p = 0.00008), pero no en aquellos tratados con atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p = 0.287).

También se evaluó el efecto de Atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en el estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, el Estudio Colaborativo de Atorvastatina en la Diabetes (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]) en pacientes con diabetes tipo 2 de edades comprendidas entre 40 y 75 años, sin antecedentes previos de enfermedad cardiovascular y con un C-LDL ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) y TG ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Todos los pacientes tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

Los pacientes fueron tratados con 10 mg de Atorvastatina al día (n = 1,428) o placebo (n = 1,410) durante una mediana de seguimiento de 3.9 años.

A continuación, se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:

1 Basado en la diferencia entre las tasas brutas de eventos a lo largo de un periodo medio de seguimiento de 3.9 años.

IAM = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio; ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea.

No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento con base en el sexo del paciente, edad o nivel de colesterol LDL inicial. Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo placebo vs. 61 muertes en el grupo de Atorvastatina, p=0.0592).

Accidente cerebrovascular recurrente:

En el Estudio de Prevención del Accidente Cerebrovascular mediante una Reducción Intensiva de los niveles de Colesterol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]), se evaluó el efecto sobre el accidente cerebrovascular de 80 mg de Atorvastatina al día o placebo en 4,731 pacientes que habían padecido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (TIA) en los 6 meses anteriores y sin antecedentes de enfermedad coronaria (CC). El 60% de los pacientes eran hombres de entre 21-92 años (edad promedio 63 años) y con un nivel basal medio de LDL de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). La media de C-LDL fue de 73 mg/dl (1.9 mmol/l) durante el tratamiento con Atorvastatina y 129 mg/dl (3.3 mmol/l) durante el tratamiento con placebo. La media de seguimiento fue 4.9 años.

Atorvastatina 80 mg redujo en un 15% el riesgo de la variable primaria de accidente cerebrovascular mortal o no mortal (HR 0.85; 95% CI, 0.72-1.00; p = 0.05 o 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p = 0.03 después del ajuste a factores basales) comparado con placebo. La mortalidad por todas las causas fue 9.1% (216/2365) para atorvastatina vs. 8.9% (211/2366) en comparación con placebo.

En un análisis post hoc, Atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico (218/2365, 9.2% vs. 274/2366, 11.6%, p = 0.01) e incrementó la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55/2365, 2.3% vs. 33/2366, 1.4%, p = 0.02) en comparación con placebo.

• El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con accidente cerebrovascular hemorrágico previo (7/45 para Atorvastatina frente 2/48 para placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57), y el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico fue similar entre grupos (3/45 para Atorvastatina vs. 2/48 para placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).

• El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con infarto lacunar previo (20/708 para Atorvastatina frente a 4/701 para placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61), pero el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico también estaba disminuido en estos pacientes (79/708 para Atorvastatina vs. 102/701 para placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es posible que el riesgo neto de accidente cerebrovascular aumente en pacientes con infarto lacunar previo que reciben Atorvastatina 80 mg/día.

La mortalidad por todas las causas fue del 15.6% (7/45) para Atorvastatina vs. 10.4% (5/48) en el subgrupo de pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico previo. En el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo, la mortalidad por todas las causas fue del 10.9% (77/708) para Atorvastatina frente al 9.1% (64/701) para placebo.

Población pediátrica:

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad. Se realizó un estudio abierto de 8 semanas para evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica y la seguridad y tolerabilidad de la Atorvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica genéticamente confirmada y C-LDL basal ≥ 4 mmol/l. Fueron enrolados un total de 39 niños y adolescentes, de 6 a 17 años de edad. La cohorte A incluyó 15 niños, de 6 a 12 años de edad y en el Estadio 1 de Tanner. La cohorte B incluyó a 24 niños, de 10 a 17 años de edad y en el Estadio de Tanner ≥ 2.

La dosis inicial de Atorvastatina fue de 5 mg diarios de una tableta masticable en la cohorte A y 10 mg diarios de una formulación de tableta en la cohorte B. Se permitió que la dosis de Atorvastatina se duplicara si un sujeto no había alcanzado un C-LDL objetivo de < 3.35 mmol/l en la semana 4 y si la Atorvastatina fue bien tolerada.

Los valores medios para C-LDL, TC, C-VLDL y Apo B disminuyeron en la semana 2 entre todos los sujetos. Para los sujetos cuya dosis se duplicó, se observaron disminuciones adicionales tan pronto como a las 2 semanas, en la primera evaluación, después del aumento de la dosis. El porcentaje medio de disminución en los parámetros de lípidos fue similar para ambas cohortes, independientemente de si los sujetos se mantuvieron en su dosis inicial o duplicaron su dosis inicial. En la semana 8, en promedio, el porcentaje de cambio desde el inicio en C-LDL y TC fue de aproximadamente 40% y 30%, respectivamente, en el rango de exposiciones.

En un segundo estudio abierto de un solo brazo, se reclutaron 271 niños y niñas con HeFH de 6 a 15 años de edad y se trataron con Atorvastatina hasta por tres años. La inclusión en el estudio requirió HeFH confirmado y un nivel de referencia de C-LDL ≥ 4 mmol/l (aproximadamente 152 mg/dl). El estudio incluyó a 139 niños en la etapa de desarrollo de Tanner 1 (generalmente entre los 6 y los 10 años de edad). La dosis de Atorvastatina (una vez al día) se inició con 5 mg (comprimido masticable) en niños menores de 10 años. Los niños de 10 años o mayores se iniciaron con 10 mg de Atorvastatina (una vez al día). Todos los niños podrían ser ajustados a dosis más altas para alcanzar un objetivo de < 3.35 mmol/l de C-LDL. La dosis ponderada media para niños de 6 a 9 años fue de 19.6 mg y la dosis ponderada media para niños de 10 años o más fue de 23.9 mg. La media (+/- SD) del valor inicial de C-LDL fue de 6.12 (1.26) mmol/l, que fue aproximadamente de 233 (48) mg/dl. Véase en la tabla de abajo los resultados finales.

Los datos fueron consistentes con ningún efecto del medicamento sobre alguno de los parámetros de crecimiento y desarrollo (es decir, estatura, peso, BMI, estadio de Tanner, evaluación del Investigador de Maduración y Desarrollo general) en pacientes pediátricos y adolescentes con HeFH que recibían tratamiento con atorvastatina durante el estudio de 3 años. No se observó ningún efecto del producto medicinal evaluado por el investigador en la estatura, el peso, el BMI por edad o por sexo por visita.

Efectos de disminución de lípidos de Atorvastatina en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (mmol/l).

TC = colesterol total; C-LDL = colesterol de baja densidad-C; HDL-C = colesterol de alta densidad -C; TG = triglicéridos; Apo B = apolipoproteína B; “Mes 36/ET” incluía datos de la visita final para sujetos que terminaron su participación antes del Mes 36 programado así como datos completos de 36 meses para sujetos que completaron su participación de 36 meses; “*”= Mes 30 N para este parámetro fue 207; “**”= N basal para este parámetro fue 270; “***” = Mes 36/ET N para este parámetro fue 243; “#”=g/l para Apo B.

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos de 10-17 años:

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, seguido de una fase abierta, 187 niños y niñas post-menárquicas de 10 a 17 años de edad (edad media de 14.1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (FH) o hipercolesterolemia grave fueron aleatorizados a Atorvastatina (n = 140) o placebo (n = 47) por 26 semanas y después todos recibieron Atorvastatina por 26 semanas. La dosis de Atorvastatina (una vez al día) fue 10 mg durante las primeras 4 semanas y se ajustó hacia arriba a 20 mg si el nivel de C-LDL era > 3.36 mmol/l. Atorvastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de C total, C-LDL, triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble ciego de 26 semanas. El valor de C-LDL medio alcanzado fue 3.38 mmol/l (rango: 1.81-6.26 mmol/l) en el grupo de atorvastatina comparado con 5.91 mmol/l (rango: 3.93-9.96 mmol/l) en el grupo de placebo durante la fase de estudio doble ciego de 26 semanas.

Un estudio pediátrico adicional de Atorvastatina vs. colestipol en pacientes con hipercolesterolemia con edades de 10 a 18 demostró que la Atorvastatina (n = 25) causó una reducción significativa en C-LDL a la semana 26 (p < 0.05) comparado con colestipol (n = 31).

Un estudio de uso compasivo en pacientes con hipercolesterolemia grave (incluido hipercolesterolemia homocigótica) incluyó 46 pacientes pediátricos tratados con Atorvastatina con dosis ajustada según la respuesta (algunos sujetos recibieron 80 mg de Atorvastatina por día). El estudio duró 3 años: colesterol LDL disminuyó 36%.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo de la terapia con Atorvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.

La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con Atorvastatina en niños de 0 a 6 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia heterocigótica y en niños de 0 a menos de 18 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, hipercolesterolemia combinada (mixta), hipercolesterolemia primaria y en la prevención de eventos cardiovasculares (véase la sección Dosis y vía de administración para obtener información sobre el uso pediátrico).

CONTRAINDICACIONES:

La Atorvastatina está contraindicada en pacientes:

• Con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de este medicamento.

• Con enfermedad hepática activa o con aumento persistente e inexplicable de las transaminasas séricas que superen 3 veces el límite superior normal.

• Durante el embarazo, durante la lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas adecuadas (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

• Tratados con los antivirales para la hepatitis C glecaprevir/pibrentasvir.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil:

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver Contraindicaciones).

Embarazo:

La Atorvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver Contraindicaciones). La seguridad en mujeres embarazadas no ha sido establecida. No se han realizado ensayos clínicos controlados con Atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). El tratamiento materno con Atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y normalmente la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria.

Por estas razones, la Atorvastatina no debe ser utilizado en mujeres que están embarazadas, intentando quedar embarazadas o si se sospecha que está embarazada. El tratamiento con Atorvastatina debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver Contraindicaciones). Lactancia:

No se sabe si la Atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina y sus metabolitos activos son similares a los de la leche (Véase la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Debido al potencial de reacciones adversas graves, las mujeres que tomaban Atorvastatina no deben amamantar a sus bebés (ver Contraindicaciones). La Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver Contraindicaciones).

Fertilidad:

En estudios en animales, Atorvastatina no tuvo efectos sobre la fertilidad en machos ni hembras (véase la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En la base de datos de ensayos clínicos de Atorvastatina controlados con placebo de 16,066 (8,755 Atorvastatina vs. 7,311 placebo) pacientes tratados durante un periodo promedio de 53 semanas, 5.2% de los pacientes tratados con atorvastatina interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con el 4.0% de los pacientes tratados con placebo.

Con base en los datos de estudios clínicos y la extensa experiencia posterior a la comercialización, la siguiente tabla presenta el perfil de reacciones adversas de Atorvastatina.

Las frecuencias estimadas de reacciones se clasifican de acuerdo a la siguiente convención: frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (≤ 1/10000), frecuencia no conocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

Frecuentes: nasofaringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raros: trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: reacciones alérgicas

Muy raras: anafilaxis

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Frecuentes: hiperglucemia

Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: pesadillas, insomnio

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: dolor de cabeza

Poco frecuentes: mareo, parestesia, hipoestesia disgeusia, amnesia

Raras: neuropatía periférica

Trastornos oculares:

Poco frecuentes: visión borrosa

Raros: alteraciones visuales

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: tinnitus

Muy raras: pérdida de la audición

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: dolor faringolaríngeo, epistaxis

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas

Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: hepatitis

Raras: colestasis

Muy raras: insuficiencia hepática

Trastornos de la Piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: urticaria, erupciones en la piel, prurito, alopecia

Raras: edema angioneurótico, dermatitis bullosa incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, inflamación de las articulaciones, dorsalgia

Poco frecuentes: dolor de cuello, fatiga muscular

Raras: miopatía, miositis, rabdomiólisis tendinitis, a veces complicada por ruptura del tendón

Frecuencia no conocida: miopatía necrotizante autoinmune (véase la sección Precauciones generales)

Muy rara: síndrome como el lupus

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Muy raras: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Poco frecuentes: malestar general, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia

Investigaciones:

Frecuentes: pruebas de función hepática anormal, aumento de la creatina quinasa sanguínea

Poco frecuentes: leucocitos positivos en orina

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa han sido reportadas transaminasas séricas elevadas en pacientes tratados con Atorvastatina. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron la interrupción del tratamiento. Las elevaciones clínicamente importantes (> 3 veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas se produjeron en el 0.8% de los pacientes tratados con Atorvastatina. Estas elevaciones fueron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes.

Niveles séricos elevados de creatina quinasa (CK) superiores a 3 veces el límite superior de lo normal ocurrió en 2.5% de los pacientes tratados con Atorvastatina, similar a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los ensayos clínicos. Niveles por encima de 10 veces el límite superior normal, se produjo en el 0.4% de los pacientes tratados con Atorvastatina (ver Precauciones generales).

Población pediátrica:

Los pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad tratados con atorvastatina tuvieron un perfil de experiencias adversas generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo. Las experiencias adversas más comunes observadas en ambos grupos, independientemente de la evaluación de causalidad, fueron las infecciones. No se observó ningún efecto clínicamente significativo en el crecimiento y la maduración sexual en un estudio de una duración de 3 años basado en la evaluación de la maduración y el desarrollo en general, la evaluación del Estadio de Tanner y la medición de la estatura y el peso. El perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes pediátricos fue similar al perfil de seguridad conocido de atorvastatina en pacientes adultos.

La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad para 520 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 pacientes tenían menos de 6 años, 121 pacientes tenían entre 6 y 9 años, y 392 pacientes tenían entre 10 y 17 años.

Basados en la base de los datos disponibles, se espera que la frecuencia, el tipo y gravedad de las reacciones adversas en los niños sean las mismas que en los adultos.

Los siguientes eventos adversos han sido reportados con algunas estatinas:

• Disfunción sexual

• Depresión

• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con el tratamiento a largo plazo (ver Precauciones generales)

• Diabetes mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas ≥ 5.6 mmol/L, IMC > 30 Kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión)

• Pérdida de memoria

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Atorvastatina fue negativa para el potencial mutagénico y clastogénico en una batería de 4 pruebas in vitro y 1 prueba in vivo. La Atorvastatina no se ha encontrado que sea carcinógena en ratas, pero las dosis elevadas en ratones (como consecuencia de 6-11 veces el AUC0-24h alcanzado en los seres humanos a la dosis recomendada más alta) mostraron adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras.

Hay evidencia en los estudios experimentales animales de que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden afectar el desarrollo de los embriones o fetos. En ratas, conejos y perros, Atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad y no fue teratogénico; sin embargo, a dosis tóxicas para la madre se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de la descendencia de la rata fue demorado y la supervivencia posterior al nacimiento fue reducida durante la exposición de las ratas gestantes a altas dosis de Atorvastatina. En ratas, hay evidencia de transferencia placentaria. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a los de la leche.

No se sabe si la Atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efecto de los medicamentos co-administrados con Atorvastatina:

Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de los transportadores hepáticos, polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de Atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La Atorvastatina también se identifica como un sustrato de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de Atorvastatina (veáse la sección Farmacocinética y farmacodinamia). La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede estar aumentado por la administración concomitante de Atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (véase las secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

Inhibidores del CYP3A4:

Se ha demostrado que los inhibidores potentes del CYP3A4 conducen a un aumento notable de las concentraciones de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica más adelante). La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol y los inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) si es posible, deben evitarse. En los casos en que la administración conjunta de estos medicamentos con atorvastatina no se puede evitar debe considerarse la dosis de inicio más bajas y las dosis máximas de Atorvastatina deben ser consideradas y por lo tanto, se recomienda un monitoreo clínico adecuado del paciente (ver Tabla 1).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina (ver Tabla 1). Un aumento del riesgo de miopatía se ha observado con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacciones que evalúen los efectos de la amiodarona o verapamilo sobre la Atorvastatina. Se sabe que tanto la amiodarona y verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4 y la administración conjunta de Atorvastatina puede dar lugar a una mayor exposición a Atorvastatina. Por lo tanto, debe ser considerada una dosis máxima de Atorvastatina más baja y se recomienda un monitoreo clínico adecuado del paciente cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores moderados del CYP3A4. Se recomienda el seguimiento clínico apropiado cuando se inicie o después de ajustes de dosis del inhibidor.

Inductores del CYP3A4:

La administración concomitante de Atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede dar lugar a la reducción de variables en las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A y la inhibición del transportador de la absorción de hepatocitos OATP1B1), se recomienda la coadministración simultánea de Atorvastatina con rifampicina, como la administración tardía de Atorvastatina después de la administración de rifampicina, que se ha asociado con una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina.

Sin embargo, el efecto de la rifampicina en las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido y si la administración concomitante no se puede evitar, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para la eficacia.

Inhibidores del transporte de proteínas:

Los inhibidores del transporte de las proteínas (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica de Atorvastatina (ver Tabla 1). El efecto de la inhibición de los transportadores de la captación hepática de las concentraciones de Atorvastatina en hepatocitos es desconocido. Si la administración concomitante no puede evitarse, se recomienda una reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1).

Derivados del ácido fíbrico/Gemfibrozilo:

El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con los eventos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de estos eventos se puede aumentar con el uso concomitante de derivados de ácido fíbrico y Atorvastatina. Si la administración concomitante no puede evitar, debe ser utilizada la dosis más baja de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y los pacientes deben ser vigilados apropiadamente (ver Precauciones generales).

Ezetimiba:

El uso de ezetimiba sola se asocia con eventos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de estos eventos se puede aumentar con el uso concomitante de ezetimiba y Atorvastatina. Se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Colestipol:

Las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (en aprox. 25%) cuando se administró colestipol junto con Atorvastatina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando la Atorvastatina y el colestipol se administraron concomitantemente que cuando los fármacos se administraron por separado.

Ácido fusídico:

El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede aumentar por la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. Aún se desconoce el mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos). Han habido informes de rabdomiólisis (incluidas algunas muertes) en pacientes que recibieron esta combinación.

Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con Atorvastatina debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico (véase la sección Precauciones generales).

Colchicina:

Aunque no se han realizado estudios de interacción con Atorvastatina y colchicina, se han reportado casos de miopatía con Atorvastatina si se administra conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución cuando se prescriba Atorvastatina con colchicina.

Efecto de la Atorvastatina sobre la coadministración de medicamentos:

Digoxina:

Cuando se coadministran dosis múltiples de digoxina y 10 mg de Atorvastatina, las concentraciones de digoxina en estado estacionario aumentaron ligeramente. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitoreados adecuadamente.

Anticonceptivos orales:

La administración conjunta de Atorvastatina con un anticonceptivo oral produjo aumentos en las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinilestradiol.

Warfarina:

En un estudio clínico en pacientes que reciben tratamiento crónico con warfarina, la administración conjunta de 80 mg diarios Atorvastatina con warfarina produjo una pequeña reducción de alrededor de 1.7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad dentro de los 15 días de tratamiento con Atorvastatina. Aunque sólo se han descrito casos muy raros de interacciones clínicamente significativas anticoagulantes, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar la Atorvastatina en pacientes que toman anticoagulantes coumarínicos y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no se produzca una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado que el tiempo de protrombina es estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorear a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes coumarínicos. Si la dosis de Atorvastatina se cambia o se interrumpe, se debe repetir el mismo procedimiento.

La terapia con Atorvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Población pediátrica:

Los estudios de interacciones fármaco-fármaco se han realizado sólo en adultos. El alcance de las interacciones en la población pediátrica no se conoce. Las interacciones mencionadas anteriormente para adultos y las advertencias de la sección de Precauciones especiales de uso se deben tener en cuenta para la población pediátrica.

Interacciones farmacológicas:

Tabla 1. Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de Atorvastatina

& Representa la relación de tratamientos (medicamento coadministrado más Atorvastatina vs. Atorvastatina sola).

# Consultar Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género para la significancia clínica.

* Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 mL de zumo de toronja también dio lugar a una disminución de la AUC de 20.4% para el metabolito activo ortohidroxilado. Grandes cantidades de zumo de toronja (más de 1.2 L al día durante 5 días) aumentó el AUC de Atorvastatina y 2.5 veces el AUC del activo (Atorvastatina y sus metabolitos) y el AUC de los inhibidores de la reductasa HMG-CoA activos (Atorvastatina y metabolitos) 1.3 veces.

** Relación basada en una muestra única tomada 8-16 h post dosis.

OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; QID = cuatro veces al día.

Tabla 2. Efecto de la Atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos coadministrados

& Representa la relación de tratamientos (medicamento coadministrado más Atorvastatina vs. Atorvastatina sola).

* La administración de dosis múltiples de Atorvastatina y fenazona mostró un poco o ningún efecto detectable en el aclaramiento de fenazona.

OD = una vez al día; SD = dosis única. BID = dos veces al día.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Medición de la creatina fosfoquinasa:

La creatina fosfoquinasa (CPK) no se debe medir después de ejercicio extenuante o en presencia de una causa alterna plausible del incremento en la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del valor. Si los niveles de CPK se eleven significativamente en el basal (> 5 veces el ULN), se deben volver a medir de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos hepáticos:

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica.

Se deben realizar pruebas de función hepática a los pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugieran lesión hepática. Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta(s) anomalía(s) se resuelva(n). En caso de que persista un aumento de las transaminasas de más de 3 veces el límite superior normal (LSN), se recomienda una reducción de la dosis o el retiro de atorvastatina (ver Reacciones secundarias y adversas).

La Atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención del accidente cerebrovascular mediante una reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL):

En un análisis post hoc de los subtipos de accidente cerebrovascular en pacientes sin enfermedad coronaria (CC) que habían padecido recientemente un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT), se observó que había una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en pacientes que iniciaron el tratamiento con Atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. Este incremento del riesgo se observó particularmente en pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico previo o infarto lacunar en el momento del ingreso al estudio. Para pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico previo o infarto lacunar, el balance de riesgos y beneficios de Atorvastatina 80 mg es incierto, y se habrá de considerar cuidadosamente el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Efectos en el músculo esquelético:

La Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden evolucionar a rabdomiólisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por la elevación marcada de la creatina quinasa (CK) (> 10 veces el LSN), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden conducir a una insuficiencia renal.

Han habido informes muy poco frecuentes de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNI) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. El MNI se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal persistente y un aumento de la creatina quinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas.

Antes del tratamiento:

La Atorvastatina debe prescribirse con precaución en pacientes con factores de predisposición a la rabdomiólisis. Se debe medir el nivel de CK antes de iniciar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:

- Insuficiencia renal

- Hipotiroidismo

- Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.

- Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.

- Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consumen cantidades considerables de alcohol.

- En personas de edad avanzada (edad > 70 años), la necesidad de tal medida debe ser valorada, de acuerdo con la presencia de otros factores de predisposición de rabdomiólisis.

- Situaciones en las que se puede producir un aumento de los niveles plasmáticos, como las interacciones (ver Interacciones medicamentosas y de otro género) y las poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

En tales situaciones, el riesgo del tratamiento debe ser considerado en relación con un posible beneficio y se recomienda la supervisión clínica.

Si los niveles de CK son significativamente elevados (> 5 veces el LSN) al inicio del estudio, no se debe iniciar el tratamiento.

Medición de la creatina quinasa:

La creatina cinasa (CK) no debe ser medida después de ejercicio intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de CK, ya que dificulta la interpretación del resultado.

Si los niveles de CK son significativamente elevados (> 5 veces el LSN), la determinación deberá repetirse en 5 a 7 días posteriores para confirmar los resultados.

Durante el tratamiento:

- Los pacientes deben ser interrogados para reportar rápidamente dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si está acompañada de malestar general o fiebre.

- Si estos síntomas ocurren mientras un paciente está recibiendo tratamiento con Atorvastatina, se deben medir sus niveles de CK. Si se encuentran estos niveles significativamente elevados (> 5 veces el LSN), debe interrumpirse el tratamiento.

- Si los síntomas musculares son severos y causan malestar diario, incluso si los niveles de CK son elevados a ≤ 5 × LSN, se debe considerar descontinuar el tratamiento.

- Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK regresan a lo normal, entonces, se puede considerar la readministración de Atorvastatina o la administración de una estatina alternativa puede ser considerada a la dosis más baja y con supervisión estrecha.

- La Atorvastatina debe interrumpirse si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (> 10 × LSN), o si se diagnostica o se sospecha de rabdomiólisis.

Tratamiento concomitante con otros medicamentos:

El riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando la Atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina como inhibidores potentes de CYP3A4 o proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol y los inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). El riesgo de miopatía también puede incrementarse con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba.

Si es posible, terapias alternativas (sin interacciones) deben ser consideradas en lugar de estos medicamentos.

En los casos en que sea necesaria la administración conjunta de estos medicamentos con Atorvastatina, debe ser considerado cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante. Cuando los pacientes están recibiendo medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina, se recomienda que la dosis máxima de Atorvastatina sea la más baja. Además, en el caso de los inhibidores potentes de CYP3A4, una dosis inicial más baja de Atorvastatina debe ser considerada y se recomienda un adecuado seguimiento clínico de estos pacientes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Atorvastatina no debe ser coadministrada con formulaciones sistémicas de ácido fusídico o en el lapso de 7 días después de suspender el tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considera esencial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante todo el tratamiento con ácido fusídico. Han habido informes de rabdomiólisis (incluidas algunas muertes) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Se debe recomendar al paciente que busque atención médica de inmediato si experimenta algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.

La terapia de estatinas puede reintroducirse siete días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se necesita ácido fusídico sistémico prolongado, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración concomitante de Atorvastatina y ácido fusídico sólo debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

Población pediátrica:

No se observó ningún efecto clínicamente significativo en el crecimiento y la maduración sexual en un estudio de una duración de 3 años basado en la evaluación de la maduración y el desarrollo en general, la evaluación del Estadio de Tanner y la medición de la estatura y el peso (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

Enfermedad pulmonar intersticial:

Se han reportado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con el tratamiento a largo plazo (ver Reacciones secundarias y adversas). La presentación de las características puede incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado la enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse.

Diabetes mellitus:

Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes futura, pueden producir un nivel de hiperglucemia en donde es apropiado un cuidado formal de diabetes.

Este riesgo, sin embargo, se ve compensado por la reducción en el riesgo vascular con estatinas y, por tanto, no debería ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas 5.6 a 6.9 mmol/L, IMC > 30 Kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) debe ser monitoreados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La Atorvastatina tiene una influencia insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El paciente debe estar bajo dieta estándar para la disminución del colesterol antes de recibir Atorvastatina cálcica y debe continuar con la dieta durante el tratamiento con Atorvastatina cálcica.

La dosificación debe ser individualizada según los niveles basales de Colesterol LDL, el objetivo de la terapia y la respuesta del paciente.

La dosis inicial usual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe realizar a intervalos de 4 semanas o más. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.

Hipercolesterolemia primaria y hiperlipidemia combinada (mixta):

La mayoría de los pacientes se controlan con 10 mg de Atorvastatina una vez al día. Una respuesta terapéutica es evidente a las 2 semanas, y la respuesta terapéutica máxima se alcanza en cuestión de 4 semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica.

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica:

Los pacientes deben comenzar con 10 mg de Atorvastatina al día. Las dosis se deben individualizar y ajustar cada 4 semanas a 40 mg al día. En lo sucesivo, se debe incrementar la dosis a un máximo de 80 mg al día o combinar un secuestrante de ácido biliar con 40 mg de Atorvastatina una vez al día.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica:

Sólo se dispone de datos limitados (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

La dosificación de Atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica es de 10 a 80 mg al día (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia). La Atorvastatina se debe usar como adición a otros tratamientos para la disminución de los lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

Prevención de enfermedad cardiovascular:

En los estudios primarios de prevención, la dosis fue de 10 mg/día. Puede ser necesario administrar dosis mayores para alcanzar niveles de colesterol (LDL) acordes con las pautas actuales.

Coadministración con otros medicamentos:

En pacientes que toman agentes antivirales para la hepatitis C elbasvir/grazoprevir concomitantemente con Atorvastatina, la dosis de Atorvastatina no debe exceder 20 mg/día (véase las secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes con función renal disminuida:

La enfermedad renal no influye sobre las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina ni los efectos sobre los lípidos de la Atorvastatina; así, no se requiere ajustar la dosis (véase la sección Precauciones generales).

Insuficiencia hepática:

Atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (veáse las secciones Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia). Atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (véase la sección Contraindicaciones).

Ancianos:

La eficacia y la seguridad en pacientes de más de 70 años que usan las dosis recomendadas es similar a la observada en la población general.

Población pediátrica:

Hipercolesterolemia:

El uso pediátrico sólo debe ser realizado por médicos con experiencia en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser reevaluados regularmente para evaluar el progreso.

Para los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica a partir de los 10 años de edad, la dosis inicial recomendada de Atorvastatina es de 10 mg por día (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia). La dosis puede incrementarse a 80 mg al día, según la respuesta y la tolerabilidad. Las dosis deben ser individualizadas de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más. El ajuste de la dosis a 80 mg diarios está respaldado por datos de estudios en adultos y por datos clínicos limitados provenientes de estudios realizados en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (véase las secciones Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia).

Hay datos limitados de seguridad y eficacia disponibles en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica entre los 6 y los 10 años de edad derivados de estudios de etiqueta abierta. Atorvastatina no está indicada en el tratamiento de pacientes menores de 10 años.

Los datos disponibles actualmente se describen en las secciones Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia, pero no se puede hacer una recomendación de una posología.

Otras formas/presentaciones farmacéuticas pueden ser más apropiadas para esta población.

Método de administración:

Es para la administración por vía oral. La dosis diaria de Atorvastatina se toma en una única toma y se puede administrar a cualquier hora con o sin comida.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay un tratamiento específico disponible para la sobredosis de Atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático e instituir medidas de soporte, según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y deben monitorearse los niveles de CK en suero. Debido a la extensa unión a proteínas plasmáticas de la Atorvastatina, no se espera que la hemodiálisis aumente significativamente la depuración de Atorvastatina.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 20, 30, 60 o 90 tabletas de 10 mg.

Caja de cartón con 10, 30, 60 o 90 tabletas de 20 mg.

Caja de cartón con 7, 21, 30, 60 o 90 tabletas de 40 mg.

Caja de cartón con 30, 60 o 90 tabletas de 80 mg.

Todas las presentaciones en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 10 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

Prohibida la venta fraccionada del producto.

Propiedad de:

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10, 6250 Kundl,

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