FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Candesartán cilexetilo 16.0 mg

Hidroclorotiazida 12.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Candesartán/hidroclorotiazida está indicado en el tratamiento de:

Hipertensión arterial esencial cuando la monoterapia con candesartán o hidroclorotiazida no es suficiente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y distribución: Candesartán cilexetilo.

Después de la administración oral de candesartán cilexetilo, éste es convertido al fármaco activo, candesartán. La biodisponibilidad absoluta promedio de la tableta de candesartán es 14%. La concentración sérica pico promedio (Cmax) se alcanza 3 a 4 horas después de la ingesta de la tableta. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente al incrementar las dosis dentro del rango de dosis terapéuticas. No se han observado diferencias relacionadas con el género en la farmacocinética de candesartán. El área bajo la curva (ABC) de la concentración sérica contra el tiempo, no se ve afectada significativamente por los alimentos. Candesartán se encuentra altamente unido a proteínas plasmáticas (más de 99%). El volumen de distribución aparente de candesartán es 0.1 L/kg.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es rápidamente absorbida del tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 70%. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción aproximadamente 15%. La biodisponibilidad puede aumentar en pacientes con falla cardiaca y edema pronunciado.

La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 60%. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0.8 L/kg.

Metabolismo y eliminación: Candesartán se elimina principalmente a través de orina y bilis, y sólo en menor grado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios disponibles de interacción indican que no hay efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Con base en datos in vitro, no se esperaría que ocurriera interacción in vivo con medicamentos, cuyo metabolismo dependa de las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media terminal (t½) de candesartán es de nueve horas aproximadamente. No hay acumulación después de dosis múltiples. La vida media de candesartán queda inalterada (aproximadamente 9 horas) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. Hay un aumento en el ABC (15 a 18%) y Cmax (23 a 24%) de candesartán cuando se administra en conjunto con hidroclorotiazida. Esto no es de importancia clínica. Adicionalmente, se recomienda la titulación de los componentes individuales, antes de cambiar a candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. No ocurre acumulación adicional de candesartán después de dosis repetidas de la combinación en comparación con monoterapia.

La depuración plasmática total de candesartán es de aproximadamente 0.37 mL/min/kg, con una depuración renal de alrededor de 0.19 mL/min/kg. Después de una dosis oral de candesartán marcado con 14C, alrededor de 26% de la dosis se excreta en la orina como candesartán y 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente 56% de la dosis se recupera en las heces como candesartán y 10% como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta casi completamente como el medicamento sin cambio por medio de filtración glomerular y secreción tubular activa. La vida media terminal (t½) es de 8 horas, aproximadamente. Cerca de 70% se elimina por la orina dentro de las 48 horas. Su vida media no se modifica (aproximadamente 8 horas) después de su combinación con candesartán cilexetilo. No ocurre acumulación adicional de hidroclorotiazida, después de dosis repetidas de la combinación en comparación con la monoterapia.

Poblaciones especiales:

Ancianos: En los ancianos (mayores de 65 años) tanto la Cmax como ABC de candesartán se encuentran incrementadas en aproximadamente 50 y 80%, respectivamente, en comparación con los sujetos más jóvenes. Sin embargo, la respuesta de la presión sanguínea y la incidencia de eventos adversos son similares después de una dosis dada de candesartán cilexetilo en pacientes jóvenes y ancianos.

Deterioro de la función renal:

Candesartán cilexetilo: En pacientes con deterioro leve a moderado de la función renal, Cmax y el ABC de candesartán aumentaron durante la administración de dosis repetidas, en aproximadamente 50 y 70%, respectivamente, pero la t½ no se alteró, en comparación con pacientes con función renal normal. Los cambios correspondientes en pacientes con deterioro renal severo, fueron aproximadamente 50 y 110%, respectivamente. La t½ terminal de candesartán, aproximadamente, se duplicó en pacientes con deterioro renal severo. La farmacocinética en pacientes que estaban sometidos a hemodiálisis fue similar a la de aquellos pacientes con deterioro renal severo.

Hidroclorotiazida: La vida media terminal (t½) de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con falla renal.

Función hepática deteriorada:

Candesartán cilexetilo: En los pacientes con deterioro hepático leve a moderado, hubo un incremento de 23% en el ABC de candesartán.

Propiedades farmacodinámicas:

Candesartán cilexetilo: La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel significativo en la fisiopatología de la hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares. También juega un papel en la patogénesis de la hipertrofia de órganos y daño a órgano blanco. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como vasoconstricción, estimulación de la secreción de aldosterona, regulación de la homeostasis de la sal y agua y la estimulación del crecimiento celular, son mediados vía el receptor tipo 1 (AT1).

Candesartán es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rápidamente al fármaco activo por hidrólisis de un éster, durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. Candesartán es un antagonista del receptor de angiotensina II, selectivo para los receptores AT1, con una fuerte unión y lenta disociación del receptor. No tiene actividad agonista.

Candesartán no tiene efecto sobre la enzima convertidora de angiotensina (ECA) u otros sistemas enzimáticos asociados con el uso de los inhibidores de la ECA. Debido a que los antagonistas del receptor de angiotensina II no tienen efecto sobre la degradación de las cininas o sobre el metabolismo de otras sustancias, tales como la sustancia P, es poco probable que se asocien con la producción de tos. En estudios clínicos controlados que comparan las acciones de candesartán con las de los inhibidores de la ECA, se ha reportado una menor incidencia de tos en los pacientes que recibieron candesartán.

Candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que se sabe son importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores AT1 produce un incremento dependiente de la dosis en las concentraciones de renina, angiotensina I y angiotensina II en el plasma y una disminución en la concentración de aldosterona en el plasma.

Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis promedio 12 mg) una vez al día sobre la morbilidad y mortalidad fueron evaluados en un ensayo clínico de asignación al azar en 4,937 pacientes ancianos (edades 70-89 años; 21% tenía una edad de 80 años o mayor) con hipertensión leve a moderada; el seguimiento fue de 3.7 años en promedio (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Los pacientes recibieron candesartán o placebo con otros tratamientos antihipertensivos agregados conforme fue necesario. La presión arterial se redujo de 166/90 a 145/80 mm Hg en el grupo de candesartán y de 167/90 a 149/82 mm Hg en el grupo control. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la variable primaria, eventos cardiovasculares mayores (mortalidad cardiovascular, evento vascular cerebral no fatal e infarto del miocardio no fatal). Hubo 26.7 eventos por 1,000 pacientes-año en el grupo de candesartán vs. 30.0 eventos por 1,000 pacientes año en el grupo control (riesgo relativo 0.89; IC a 95%: 0.75 a 1.06; p = 0.19).

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos renales distales, y promueve la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y de magnesio aumenta dependiendo de la dosis, mientras que el calcio es reabsorbido en mayor grado. La hidroclorotiazida disminuye el volumen de plasma y del líquido extracelular y reduce el gasto cardiaco y la presión sanguínea. Con el tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la reducción de la presión sanguínea.

Estudios clínicos a gran escala han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Combinación: Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos. En los pacientes hipertensos, candesartán/hidroclorotiazida causa una reducción eficaz y de larga duración en la presión sanguínea arterial sin aumento reflejo en la frecuencia cardiaca. No hay indicación de una hipotensión seria o exagerada de la primera dosis o efecto de rebote después de interrumpir el tratamiento. Después de la administración de una sola dosis de candesartán/hidroclorotiazida, el comienzo del efecto antihipertensivo generalmente ocurre dentro de las dos horas. Con el tratamiento continuo la mayor parte de la reducción de la presión sanguínea se alcanza dentro de las primeras cuatro semanas y se mantiene con el tratamiento a largo plazo. Candesartán/hidroclorotiazida una vez al día produce una reducción de la presión sanguínea suave y eficaz por 24 horas con poca diferencia entre los efectos máximos y mínimos durante el intervalo de dosificación.

En un estudio doble ciego y aleatorizado, candesartán/hidroclorotiazida 16/12.5 mg una vez al día redujo la presión sanguínea significativamente más, tuvo una duración más prolongada del efecto y controló significativamente más pacientes que un producto aprobado con una combinación fija similar que contiene antagonista del receptor de angiotensina e hidroclorotiazida. En estudios doble ciego, aleatorizados, la incidencia de eventos adversos, especialmente la tos, fue mas baja durante el tratamiento con candesartán/hidroclorotiazida que durante el tratamiento con una combinación de inhibidores ECA e hidroclorotiazida.

Candesartán/hidroclorotiazida es efectivo de manera similar en pacientes indistintamente de la edad y sexo.

Actualmente no existen datos sobre el uso de candesartán/hidroclorotiazida en pacientes con nefropatía, función ventricular izquierda reducida/insuficiencia cardiaca congestiva o posinfarto al miocardio.

CONTRAINDICACIONES: Candesartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a candesartán cilexetilo, sus análogos o a hidroclorotiazida.

Debido al componente hidroclorotiazida, este producto está contraindicado en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otros medicamentos derivados de la sulfonamida.

Candesartán/hidroclorotiazida no debe usarse durante el embarazo.

Candesartán/hidroclorotiazida está contraindicado en el deterioro renal severo (CrCl < 30 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal).

Candesartán/hidroclorotiazida está contraindicado en el deterioro hepático severo y/o colestasis.

Candesartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con hipocaliemia e hipercalcemia refractarias.

Candesartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con gota.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso en embarazo: Aunque no hay experiencia del uso de candesartán en mujeres embarazadas, los estudios en animales con candesartán han demostrado daño fetal tardío y neonatal en el riñón. Se cree que el mecanismo es mediado farmacológicamente a través de los efectos en el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

En los humanos, la perfusión renal fetal, la cual es dependiente del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona empieza en el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se incrementa si se administra candesartán durante el segundo o tercer trimestre del embarazo.

Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático como también el flujo uteroplacental. También puede causar trombocitopenia neonatal.

Con base en esta información, candesartán/hidroclorotiazida no debe ser usado durante el embarazo. Si se detecta el embarazo durante el tratamiento, se deberá descontinuar el uso de candesartán/hidroclorotiazida.

Uso en la lactancia: Se desconoce si candesartán se excreta por la leche humana; sin embargo, candesartán se excreta en la leche de ratas lactando. Hidroclorotiazida pasa a la leche de la madre. Debido al potencial de los efectos adversos sobre el lactante, se debe descontinuar la alimentación al seno materno si se considera esencial el uso de candesartán/hidroclorotiazida.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: En estudios clínicos controlados con candesartán/hidroclorotiazida, los eventos adversos fueron ligeros y transitorios. La incidencia total de los eventos adversos no mostró asociación con la edad ni el género. Los abandonos del tratamiento debido a eventos adversos fueron similares con candesartán/hidroclorotiazida (3.3%) y placebo (2.7%).

En un análisis agrupado de los datos de ensayos clínicos, se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (> 1/100) con candesartán/hidroclorotiazida, con base en una incidencia de eventos adversos con candesartán/hidroclorotiazida de al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo.

Trastornos del sistema nervioso:

Mareo/vértigo: En la tabla 1 se presentan los eventos adversos clínicos, independientemente de tener una relación causal con el medicamento o no, con una incidencia acumulativa a las ocho semanas de ³ 1% durante el tratamiento con candesartán/hidroclorotiazida en los ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo.

Tabla 1.

Los siguientes eventos adversos clínicos ocurrieron con una frecuencia de 0.5% a < 1%, sin que ocurrieran en el grupo de placebo: bloqueo AV y vómito.

Adicionalmente, se ha reportado que ocurren los siguientes eventos adversos clínicos, independientemente de si fueron atribuidos a la terapia o no, con una frecuencia de incidencia acumulada en 8 semanas de ³ 1% en ensayos clínicos con candesartán cilexetilo monoterapia controlados con placebo: tos, diarrea, edema periférico y rinitis.

Muy rara vez se ha reportado angioedema en pacientes con candesartán cilexetilo.

Con la monoterapia con hidroclorotiazida, se ha reportado que ocurrieron los siguientes eventos adversos clínicos: anorexia, pérdida del apetito, irritación gástrica, diarrea, constipación, ictericia colestática intrahepática, pancreatitis, leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea, reacciones de fotosensibilidad, fiebre, erupción cutánea, reacciones similares a la de lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo, urticaria, angeitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones anafilácticas, necrólisis tóxica epidérmica, sufrimiento respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar), hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desbalance electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipocaliemia), aumento de colesterol y triglicéridos, incremento en BUN y creatinina en suero, disfunción renal, nefritis intersticial, espasmos musculares, debilidad, agitación, visión borrosa transitoria, mareo (como el causado por hipotensión postural), hipotensión postural, vértigo, parestesia, arritmias cardiacas, trastornos del sueño, depresión.

Experiencia posmercadeo de candesartán cilexetilo: En la experiencia posmercadeo, se han reportado muy rara vez (< 1/10,000) las siguientes reacciones adversas:

Trastornos de la sangre y sistema linfático: Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipercaliemia, hiponatremia.

Trastornos del sistema nervioso: Mareo, cefalea.

Trastornos gastrointestinales: Náusea.

Trastornos hepatobiliares: Aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito.

Trastornos del sistema musculoesquelético, el tejido conjuntivo y el hueso: Dolor de espalda, artralgia, mialgia.

Trastornos renales y urinarios: Deterioro renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles.

Hallazgos de laboratorio: En ensayos clínicos controlados, rara vez se asociaron cambios clínicamente importantes en los parámetros estándar de laboratorio con la administración de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Se reportaron incrementos en el ácido úrico, glucosa sanguínea y ALT (SGPT) en suero como eventos adversos, ligeramente más frecuentemente con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (tasas crudas 1.1%, 1.0% y 0.9% respectivamente) que con placebo (0.4%, 0.2% y 0% respectivamente). Se han observado una pequeña disminución en hemoglobina y aumentos en creatinina, urea o potasio y disminución en sodio.

Datos preclínicos de seguridad: No hubo nuevos hallazgos tóxicos cualitativos con la combinación, en comparación con lo observado con cada uno de los componentes. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán cilexetilo, a dosis altas por sí mismo, tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros de las células rojas de la sangre (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito), en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán cilexetilo produjo una reducción en los parámetros de las células rojas de la sangre. Candesartán cilexetilo tuvo efectos sobre los riñones (tales como regeneración, dilatación y basofilia en los túbulos; aumento en las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina), que pudieron ser secundarios al efecto hipotensor que condujo a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán cilexetilo. Además, candesartán cilexetilo indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios fueron causados por la acción farmacológica de candesartán cilexetilo y ser de poca relevancia clínica.

Se ha observado fototoxicidad al final del embarazo con candesartán cilexetilo. La adición de hidroclorotiazida, no afecta significativamente el desenlace del desarrollo fetal en estudios en ratas, ratones o conejos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida, ambos muestran actividad genotóxica a concentraciones muy altas. Los datos in vitro e in vivo para probar genotoxicidad, indican que es poco probable que candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida ejerzan alguna actividad mutagénica o clastogénica, bajo condiciones de uso clínico. No hubo evidencia de que cualquiera de los compuestos sea carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida: Se ha reportado un aumento reversible de las concentraciones y de la toxicidad del litio sérico, durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA o hidroclorotiazida. Puede ocurrir un efecto similar con los antagonistas del receptor de angiotensina, por lo que se recomienda una cuidadosa vigilancia de los niveles de litio sérico durante el uso concomitante.

Interacciones con candesartán cilexetilo: No se han identificado interacciones medicamentosas de significado clínico para candesartán. Los compuestos que han sido investigados en los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivos orales (esto es, etinilestradiol/levonorgestrel), gliburida y nefedipina.

Candesartán cilexetilo se elimina sólo en menor grado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Con base en datos in vitro no se esperaría que ocurriera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de las isoenzimas del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

La biodisponibilidad de candesartán/hidroclorotiazida no se afecta por los alimentos.

El efecto antihipertensivo de candesartán/hidroclorotiazida puede incrementarse por otros productos medicinales con propiedades antihipertensivas.

Con base en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de candesartán/hidroclorotiazida y de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos con potasio o sustitutos de la sal o de otros fármacos que puedan aumentar los niveles de potasio sérico (por ejemplo, heparina sódica) pueden conducir a aumento en el potasio sérico (ver Precauciones generales).

Interacciones con hidroclorotiazida: Podría esperarse que el efecto de depleción de potasio de la hidrocloritiazida fuese potenciado por otros medicamentos que producen pérdida de potasio e hipocaliemia (por ejemplo, otros diuréticos caliuréticos, laxantes, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido y derivados del ácido salicílico).

La hipocaliemia e hipomagnesemia inducidas por diuréticos predisponen a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y de antiarrítmicos. Se recomienda el monitoreo periódico del potasio sérico cuando se administra candesartán/hidroclorotiazida con tales medicamentos.

El aumento reversible en las concentraciones de litio sérico y su toxicidad han sido reportados durante la administración concomitante de litio con inhibidores ECA o hidroclorotiazida. Aunque no se ha reportado con candesartán/hidroclorotiazida, la posibilidad de un efecto similar, no puede excluirse y debe llevarse a cabo un monitoreo cuidadoso de las concentraciones de litio sérico durante el uso concomitante.

El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida es potenciado por los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

La absorción de la hidroclorotiazida es reducida por colestipol o colestiramina.

El efecto no despolarizante de los relajantes del músculo esquelético (por ejemplo, tubocurarina), pueden potenciarse con la hidroclorotiazida.

Los diuréticos tipo tiazida pueden aumentar los niveles de calcio debido a la disminución de su excreción. Si se requiere prescribir suplementos de calcio o de vitamina D, se deberán monitorear las concentraciones de calcio sérico y se deberá ajustar la dosis adecuadamente.

El efecto hiperglucémico de los beta-bloqueadores y diazóxido puede incrementarse por las tiazidas.

Los agentes anticolinérgicos (por ejemplo atropina, biperidina) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos mediante la reducción de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad del vaciamiento del estómago.

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de las drogas citotóxicas (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresivos.

Puede aumentar el riesgo de hipocaliemia durante el uso concomitante de los esteroides o de hormona adenocorticotrópica (ACTH).

La hipotensión postural puede agravarse mediante el uso simultáneo de alcohol, barbitúricos o anestésicos.

El tratamiento con el diurético puede alterar la tolerancia a la glucosa. El ajuste de dosis de las drogas antidiabéticas, incluyendo insulina, puede ser requerido.

La hidroclorotiazida puede disminuir la respuesta arterial a las aminas presoras (por ejemplo, adrenalina) pero no lo suficiente para excluir su efecto presor.

La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de una insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medio de contraste yodado.

No hay interacción clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y los alimentos.

La biodisponibilidad de candesartán/hidroclorotiazida no es afectada por los alimentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En general, no hubo influencia clínicamente importante con candesartán/hidroclorotiazida en las variables rutinarias de laboratorio. El aumento de ácido úrico, glucosa sanguínea y ALT (GPT) en el suero fueron reportados como eventos adversos algo más frecuente con candesartán/hidroclorotiazida (frecuencias aproximadas 1.1 y 0.9% respectivamente) que con el placebo (0.4, 0.2 y 0% respectivamente). Se ha observado disminución ligera de hemoglobina y aumento de AST (SGOT) en suero, en pacientes aislados recibiendo candesartán/hidroclorotiazida.

PRECAUCIONES GENERALES:

Estenosis de la arteria renal: Otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona; por ejemplo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), pueden aumentar la urea y la creatinina séricos en los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal de un riñón solitario. Se puede anticipar un efecto similar con los antagonistas del receptor de angiotensina II.

Disminución del volumen intravascular: En pacientes con depleción severa del volumen intravascular y/o sodio, puede ocurrir una hipotensión sintomática, como está descrito para otros agentes actuando sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por tanto, el uso de candesartán/hidroclorotiazida no está recomendado hasta que esta condición se haya corregido.

Deterioro renal/trasplante renal: Los diuréticos de asa son preferidos a las tiazidas en esta población. Cuando candesartán/hidroclorotiazida es usado en pacientes con función renal afectada, se recomienda un monitoreo periódico de los niveles de potasio, creatinina y ácido úrico.

No hay experiencia con respecto a la administración de candesartán/hidroclorotiazida en pacientes con un trasplante reciente de riñón.

Anestesia y cirugía: Puede ocurrir hipotensión durante la anestesia y la cirugía en pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, debido al bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona. Muy rara vez, la hipotensión puede ser tan severa que requiera el uso de líquidos y/o vasopresores.

Afección hepática: Las tiazidas son usadas con precaución en pacientes con función hepática afectada o con enfermedades hepáticas progresivas, dado que alteraciones menores del balance hidroelectrolítico puede precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con candesartán/hidroclorotiazida en pacientes con afección hepática.

Estenosis de la válvula mitral y aórtica (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva): Como con otros vasodilatadores, se indica una precaución especial en pacientes que sufren de estenosis de la válvula mitral o de estenosis aórtica hemodinámicamente relevante o de cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.

Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responderán a las drogas antihipertensivas que actúen sobre la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por tanto, el uso de candesartán/hidroclorotiazida no es recomendado.

Balance de electrólitos: Para cualquier paciente recibiendo terapia diurética, debe de realizarse periódicamente determinación de electrólitos séricos en intervalos apropiados.

Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden causar un desbalance de electrólitos (hipercalcemia, hipocaliemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio urinario y pueden causar un ligero e intermitente aumento de la concentración del calcio sérico.

La hipercalcemia marcada puede ser un signo de hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidas deben descontinuarse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

Dependiendo de la dosis, la hidroclorotiazida puede aumentar la excreción del potasio urinario lo cual puede resultar en una hipocaliemia. Este efecto de la hidroclorotiazida parece ser menos evidente cuando se combina con candesartán. El riesgo de hipocaliemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que cursan con diuresis intensa, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrólitos y pacientes que están recibiendo terapia concomitante con corticoesteroides o hormona adenocorticotrópica (ACTH).

Con base en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina angiotensina aldosterona, el uso concomitante de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (v. gr., heparina sódica) pueden conducir a un aumento en el potasio sérico (ver también Interacciones medicamentosas y de otro género).

Aunque no ha sido documentado, con candesartán/hidroclorotiazida el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o inhibidores de los receptores de angiotensina II puede causar hipercaliemia, en especial en la presencia de falla cardiaca y/o alteración renal o ambas.

Las tiazidas, han demostrado aumentar la excreción urinaria del magnesio, lo cual puede resultar en hipomagnesemia.

Efectos metabólicos y endocrinos: El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia de la glucosa. Se puede requerir el ajuste de dosis de los medicamentos antidiabéticos incluyendo insulina. La diabetes mellitus latente puede manifestarse durante la terapia con tiazida. Los aumentos en los niveles de colesterol y de triglicéridos han estado asociados con la terapia diurética. Sin embargo, a la dosis de 12.5 mg contenida en candesartán/hidroclorotiazida (16/12.5 mg) no se reportaron efectos o, si acaso, mínimos. Los diuréticos tiazida aumentan la concentración del ácido úrico sérico y puede precipitar la gota en pacientes susceptibles.

General: En aquellos pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa o de una enfermedad renal importante, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afecten el sistema se ha asociado con hipotensión severa, azotemia, oliguria o raramente falla renal aguda. Como con cualquier agente antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión sanguínea en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica o enfermedad cerebrovascular arterosclerótica podría resultar en un infarto del miocardio o en un evento vascular cerebral.

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad hacia la hidroclorotiazida en pacientes con o sin historia de alergia o de asma bronquial, pero es más probable en pacientes con tales antecedentes.

Se ha reportado la exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

En los pacientes con alteraciones de la función renal, comparado con aquellos con función renal normal, se observa un incremento en la Cmax, ABC y vida media de eliminación de candesartán. Sin embargo, en los pacientes con trastornos leves a moderados de la función renal no se requiere de un ajuste de dosis. En los pacientes con alteración severa de la función renal (por ejemplo, depuración de creatinina < 30 mL/min/1.73 m2 BSA) la experiencia clínica es limitada y debe considerarse una dosis inicial menor, de alrededor de 4 mg.

Efecto sobre la capacidad de manejar y usar máquinas: El efecto de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida sobre la capacidad de manejar y usar máquinas no ha sido estudiado, pero con base en sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida afecte esta habilidad. Cuando se conduzcan vehículos o se operen máquinas, se deberá tener en cuenta que ocasionalmente pueden ocurrir mareos o fatiga durante el tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de candesartán/hidroclorotiazida es 16 mg/12.5 mg una vez al día. La titulación de los monocomponentes (candesartán
4, 8 o 16 mg) es recomendada antes de cambiar a candesartán/ hidroclorotiazida. Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar un cambio directo desde la monoterapia a la combinación candesartán/hidroclorotiazida. La mayor parte del efecto antihipertensivo se alcanza usualmente dentro de las cuatro semanas de iniciado el tratamiento.

Administración: Candesartán/hidroclorotiazida deberá tomarse una vez al día con o sin alimentos.

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de candesartán/hidroclorotiazida no ha sido establecida en los niños.

Uso geriátrico: No son necesarias modificaciones especiales de la dosis, a menos que estén deterioradas las funciones renal o hepática, en cuyo caso, la dosis deberá ser evaluada individualmente. Se deberá de tener precaución con la dosificación en este grupo.

Deterioro renal: En esta población se prefieren los diuréticos de asa en lugar de las tiazidas. Se recomienda titular la dosis en pacientes con deterioro de la función renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ³ 30 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal. Inicialmente, se deberá de usar la dosis más baja posible. Es posible que el paciente requiera ser dosificado con los componentes farmacológicos individuales para alcanzar la dosificación necesaria para pacientes con deterioro renal.

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, no deberá usarse en pacientes con deterioro renal severo (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal).

Deterioro hepático: Se recomienda titular la dosis en pacientes con alteración hepática de ligera a moderada. Inicialmente se deberá de utilizar la dosis más baja posible. Es posible que el paciente requiera ser dosificado con los componentes farmacológicos individuales para alcanzar la dosificación necesaria para pacientes con deterioro hepático.

Candesartán/hidroclorotiazida no debe usarse en pacientes con afecciones hepáticas severas, colestasis o ambas.

Depleción de volumen intravascular: Se recomienda titular la dosis en pacientes con depleción de volumen intravascular. Inicialmente se deberá de utilizar la dosis más baja posible. Es posible que el paciente requiera ser dosificado con los componentes farmacológicos individuales para alcanzar la dosificación necesaria.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Con base en las consideraciones farmacológicas, la manifestación principal de una sobredosis de candesartán/hidroclorotiazida es la hipotensión asintomática y mareos. La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es la pérdida aguda de líquido y de electrólitos. También pueden observarse síntomas tales como mareos, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación o alteración de la conciencia y calambres musculares.

Manejo: No hay información disponible sobre el tratamiento de una sobredosis con candesartán/hidroclorotizida. Sin embargo, se sugieren las siguientes medidas en caso de una sobredosis.

Cuando esté indicado, inducción de vómito, o lavado gástrico. Si ocurre hipotensión asintomática, debe instituirse tratamiento sintomático y monitorearse los signos vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen plasmático debe aumentarse mediante infusión de solución salina isotónica. Deberán monitorearse los electrólitos séricos y el balance ácido básico y corregirse en caso necesario. Las drogas simpaticomiméticas pueden administrarse si las medidas arriba mencionadas no son suficientes.

Candesartán no puede ser retirado por hemodiálisis. No se sabe hasta qué grado, la hidroclorotiazida es removida por hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Candesartán/hidroclorotiazida se presenta en forma de tabletas en envase de burbuja, en cajas con 14 y 28 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo ni en mujeres
en periodo de lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

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