FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Éster borónico de manitol equivalente a 3.5 mg de Bortezomib
Excipiente cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BOMIB® (Bortezomib) inyectable se indica como parte de la terapia combinada para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, que no han sido tratados previamente. BOMIB® (Bortezomib) inyectable se indica para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, que hayan recibido al menos una terapia previa. BOMIB® (Bortezomib) inyectable se indica para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Luego de la administración intravenosa de una dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², administrada a 24 pacientes con mieloma múltiple (n = 12, por cada nivel de dosis), las concentraciones plasmáticas máximas medias estimadas de bortezomib (Cmax) fueron de 57 y 102 ng/ml, respectivamente. En dosis posteriores, cuando se administró dos veces por semana, las concentraciones plasmáticas observadas máximas medias se extendieron de 67 a 106 ng/mL para la dosis de 1,0 mg/m² y de 89 a 120 ng/mL para la dosis de 1,3 mg/m². La vida media de eliminación promedio del bortezomib luego de múltiples dosificaciones osciló entre 40 y 193 horas luego de la dosis de 1.0 mg/m² y entre 76 y 108 horas luego de la dosis de 1.3 mg/m². Los aclaramientos corporales totales medios oscilaron entre 102 y 112 L/h luego de la primera dosis para la dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y oscilaron de 15 a 32 L/h luego de las dosis posteriores para la dosis de 1,0 y 1,3 mg/m², respectivamente.

Distribución: El volumen medio de distribución del bortezomib se extendió de aproximadamente 498 a 1884 L/m² luego de la administración de dosis únicas o repetidas de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que el bortezomib se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos. La unión del bortezomib a las proteínas plasmaticas se promedió en un 83% por sobre el rango de concentración de 100-1000 ng/ml.

Metabolismo: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en el ADNc humano indican que el bortezomib es principalmente metabolizado por oxidación mediante las enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19 y 1A2. El metabolismo de bortezomib por las enzimas CYP 2D6 y 2C9 es menor. La vía metabólica principal consiste en la desboronación para la formación de dos metabolitos desboronados que luego se someten a la hidroxilación en varios metabolitos. Los metabolitos desboronados por el bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S. Los datos agrupados del plasma de ocho pacientes a los 10 minutos y a los 30 minutos luego de la dosificación indican que los niveles plasmáticos de metabolitos son bajos en comparación con la droga madre.

Eliminación: No se han determinado en humanos las vías de eliminación del bortezomib.

Poblaciones especiales:

Edad: Los análisis de los datos luego de la primera dosis del Ciclo I (Día 1) en 39 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido dosis intravenosas de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² mostraron que ambas dosis normalizadas de AUC y Cmax tienden a ser menores en pacientes más jóvenes. Los pacientes de < 65 años de edad (n = 26) tuvieron alrededor de un 25% menos de Cmax y AUC normalizada por las dosis medias que los de > 65 años de edad (n = 13).

Sexo: Los valores de AUC y Cmax normalizados de las dosis medias fueron comparables entre pacientes masculinos (n = 22) y femeninos (n = 17) luego de la primera dosis del Ciclo 1 para las dosis de 1,0 y 1,3 mg/m².

Raza: El efecto de la raza en la exposición a bortezomib no se puede evaluar ya que la mayoría de los pacientes eran Caucásicos.

Deterioro hepático: El efecto del deterioro hepático (ver Tabla 1 para la definición de deterioro hepático) sobre la farmacocinética del bortezomib fue determinado en 51 enfermos de cáncer con diversos grados de deterioro hepático en un rango de dosis de 0.5 a 1.3 mg/m². Cuando se comparan con los pacientes con la función hepática normal el deterioro hepático leve no alteró la dosis normalizada AUC de bortezomib. Sin embargo, los valores medios de AUC de dosis normalizada se incrementaron en aproximadamente 60% en pacientes con deterioro hepático moderado o severo. Se recomienda una dosis inicial menor en pacientes con deterioro hepático moderado o severo, y deben ser monitoreados de cerca (ver Tabla 1).

Tabla 1: Modificación Recomendada de la Dosis Inicial para BOMIB® en Pacientes con Deterioro Hepático

Abreviaturas: SGOT = suero de glutamato-oxalacetato transaminasa; AST = aspartato aminotransferasa; ULN = límite superior del rango normal.

Deterioro Renal: Se condujo un estudio farmacocinético en pacientes con diversos grados de deterioro renal que se clasificaron de acuerdo a sus valores de clearance de creatinina (CrCl) en los siguientes grupos: Normal (CrCl ≥ 60 mL/min/1,73 m² N=12), Leve (CrCl=40-59 mL/min/1,73 m² N=10), Moderado (CrCl=20-39 mL/min/1,73 m² N=9), y Severo (CrCl<20 mL/min/1,73 m² N=3). Un grupo de pacientes en diálisis que fueron dosificados después de la diálisis también fueron incluidos en el estudio (N=8). Se administró a los pacientes dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m² de bortezomib dos veces a la semana. La exposición de bortezomib (AUC y Cmax normalizadas por la dosis) fue comparable entre todos los grupos.

CONTRAINDICACIONES: La administración de este medicamento está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al bortezomib, boro o manitol.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Las mujeres con potencial fértil deben evitar quedar embarazadas mientras están siendo tratadas con bortezomib. El bortezomib no resultó teratogénico en estudios pre-clínicos sobre desarrollo de toxicidad en ratas ni en conejos con la dosis más alta probada {0,075 mg/kg (0,5 mg/m²) en la rata y 0,05 mg/kg (0,6 mg/m²) en el conejo} cuando se lo administró durante la organogénesis. Estas dosificaciones son aproximadamente la mitad de la dosis clínica de 1,3 mg/m² sobre la base del área de superficie corporal.

Las conejas preñadas a las que se administró una dosis de 0,05 mg/kg (0,6 mg/m²) de bortezomib durante la organogénesis experimentaron una significativa pérdida postimplantación y una disminución en la cantidad de fetos vivos. Los fetos vivos de estas camadas también exhibieron significativa disminución en el peso fetal. La dosis es alrededor 0,5 veces la dosis clínica de 1,3 mg/m² sobre la base del área de superficie corporal. No se han realizado estudios sobre la transferencia placentaria con bortezomib. No hay estudios bien controlados y adecuados en mujeres embarazadas. Si se utiliza bortezomib durante el embarazo o bien, si la paciente quedara embarazada mientras se encuentra en tratamiento con esta droga, se deberá informar a la paciente acerca del daño potencial al feto.

Lactancia: Se desconoce si el bortezomib se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y a causa del potencial de reacciones adversas serias de bortezomib en los lactantes, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten mientras están siendo tratadas con bortezomib.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos no aleatorizados fase 2: Los dos estudios clínicos llevados a cabo evaluaron a 228 pacientes con mieloma múltiple que recibían una dosis de 1,3 mg/m² de Bortezomib dos veces por semana durante 2 semanas, seguido por un periodo de 10 días de descanso (duración del ciclo de tratamiento de 21 días) por un máximo de 8 ciclos de tratamiento.

Los eventos adversos más comúnmente informados fueron condiciones asténicas (incluso fatiga, malestar y debilidad) (65%), náuseas (64%), diarrea (51%), disminución del apetito (incluso anorexia) (43%), constipación (43%), trombocitopenia (43%), neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial periférica y neuropatía periférica agravada) (37%), pirexia (36%), vómitos (36%) y anemia (32%). El catorce por ciento de los pacientes experimentó, por lo menos, un episodio de toxicidad de grado 4, siendo la trombocitopenia (3%) y la neutropenia (3%) las toxicidades más comunes.

Eventos Adversos Serios (SAEs): Los Eventos Adversos Serios se definen como cualquier evento, independientemente de la causalidad, que: causa la muerte, amenaza la vida, requiere hospitalización o prolonga la hospitalización actual, causa un impedimento significativo o se considera un evento médico importante. Un total de 113 (50%) de los 228 pacientes experimentaron SAEs durante los estudios. Entre los SAEs más comúnmente informados se incluyen pirexia (7%), neumonía (7%), diarrea (6%), vómitos (5%), deshidratación (5%) y náuseas (4%).

Los eventos adversos que el investigador consideraba que estaban relacionados con la droga y condujeron a la discontinuación, ocurrieron en un 18% de los pacientes. Las razones de la discontinuación incluyeron neuropatía periférica (5%), trombocitopenia (4%), diarrea (2%) y fatiga (2%). Se informaron dos muertes y el investigador consideró que estaban posiblemente relacionadas con la droga del estudio: un caso de paro cardiopulmonar y un caso de insuficiencia respiratoria.

Estudio de Extensión Abierto Fase 2 en Mieloma Múltiple Recidivante: En el estudio de extensión abierto fase 2 de los 63 pacientes que se observan anteriormente no se observaron nuevas toxicidades acumulativas ni nuevas toxicidades a largo plazo con el tratamiento prolongado con bortezomib. Estos pacientes fueron tratados por un total de 5.3 a 23 meses, incluyendo el tiempo tratados con Bortezomib en el estudio previo.

Eventos Gastrointestinales: Un total del 87% de los pacientes experimentó al menos un trastorno gastrointestinal. Los trastornos gastrointestinales más comunes incluyeron náuseas, diarrea, constipación, vómitos y disminución del apetito. Otros trastornos gastrointestinales incluyeron dispepsia y disgeusia. Los eventos gastrointestinales grado 3 ocurrieron en 18% de los pacientes; los eventos grado 4 fueron del 1%. Los eventos gastrointestinales se consideraron serios en el 11% de los pacientes. El cinco por ciento (5%) de los pacientes discontinuaron debido a un evento gastrointestinal. Se informaron náuseas más frecuentemente en los pacientes con mieloma múltiple (57%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (44%).

Entre los estudios, la trombocitopenia asociada con bortezomib se caracterizó por una disminución en el recuento de plaquetas, durante el periodo de dosificación (días 1 a 11) y un regreso a los valores basales durante el periodo de descanso de 10 días durante cada ciclo de tratamiento. En general, la trombocitopenia se informó en el 36% de los pacientes. La trombocitopenia fue Grado 3 en el 24%, ≥ Grado 4 en 5%, y seria en el 3% de los pacientes y el evento produjo la discontinuación de bortezomib en el 2% de los pacientes. Se informó trombocitopenia más frecuentemente en los pacientes con mieloma múltiple (38%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (21%). La incidencia de trombocitopenia ≥ Grado 3 también fue más alta en los pacientes con mieloma múltiple (32%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (11%).

Neuropatía Periférica: En general, la neuropatía periférica NEC ocurrió en el 39% de los pacientes. La neuropatía periférica fue grado 3 para el 11% de los pacientes y grado 4 para <1% de los pacientes. El ocho por ciento (8%) de los pacientes discontinuó el bortezomib debido a neuropatía periférica. La incidencia de la neuropatía periférica fue más alta entre los pacientes con linfoma de células del manto (55%) en comparación con los pacientes con mieloma múltiple (37%). En el estudio de mieloma múltiple recidivante, entre los 87 pacientes que experimentaron neuropatía periférica Grado 2, el 51% había tenido una mejoría o se resolvió con un promedio de 3.5 meses desde la primera aparición. Entre los pacientes con neuropatía periférica en los estudios de mieloma múltiple fase 2 que fue Grado 2 y llevó a la discontinuación o fue ≥ Grado 3, el 73% (24 de 33) informaron mejoría o resolución luego del ajuste de la dosis de bortezomib, con un tiempo promedio de mejoría de un grado o más desde la última dosis de bortezomib de 33 días.

Hipotensión: La incidencia de la hipotensión (hipotensión postural, hipotensión ortostática e hipotensión NOS) fue del 13% en los pacientes tratados con bortezomib. La hipotensión fue Grado 1 o 2 en la mayoría de los pacientes, y Grado 3 en el 3% y ≥ Grado 4 en < 1%. El tres por ciento (3%) informó la hipotensión como un SAE y el 1% discontinuó debido a la hipotensión. La incidencia de la hipotensión fue similar en los pacientes con mieloma múltiple (12%) y en los que tenían linfoma de células del manto (15%). Además, el 2% de los pacientes experimentaron hipotensión y tuvieron un evento sincopal. Puede ser necesario el ajuste de las dosis de las medicaciones antihipertensivas en los pacientes que reciben bortezomib.

Neutropenia: El recuento de neutrófilos disminuyó durante el periodo de dosificación de bortezomib (días 1 a 11) y regresó a los valores basales durante el periodo de descanso de 10 días durante cada ciclo de tratamiento. En general, la neutropenia ocurrió en el 17% de los pacientes y fue Grado 3 en el 9% de los pacientes y ≥ Grado 4 en el 3%.

Se informó la neutropenia como un evento serio en < 1% de los pacientes y < 1% de los pacientes discontinuaron debido a la neutropenia. La incidencia de neutropenia fue más alta en los pacientes con mieloma múltiple (18%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (6%). La incidencia de neutropenia ≥ Grado 3 también fue más alta en los pacientes con mieloma múltiple (14%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (4%).

Condiciones asténicas (Fatiga, Malestar, Debilidad) Se informaron condiciones asténicas en el 64% de los pacientes. La astenia fue Grado 3 para el 16% y ≥ Grado 4 en < 1% de los pacientes. El cuatro por ciento (4%) de los pacientes discontinuó el tratamiento debido a la astenia. Se informaron condiciones asténicas en el 62% de los pacientes con mieloma múltiple y en el 72% de los pacientes con linfoma de células del manto.

Pirexia: La pirexia (> 38°C) se informó como un evento adverso para el 34% de los pacientes. El evento fue Grado 3 en el 3% y ≥ Grado 4 en < 1%. Se informó la pirexia como un evento adverso serio en el 6% de los pacientes y llevó a la discontinuación de bortezomib en < 1% de los pacientes. La incidencia de pirexia fue más alta en los pacientes con mieloma múltiple (37%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (19%). La incidencia de pirexia ≥ Grado 3 fue del 3 % en los pacientes con mieloma múltiple en comparación con el 1% de los pacientes con linfoma de células del manto.

Infección del Virus Herpes: Los médicos deben considerar el uso de profilaxis antiviral en sujetos tratados con bortezomib. En los estudios randomizados de mieloma múltiple no tratado previamente y recidivante, la reactivación de las infecciones del virus herpes zoster fue más frecuente en los sujetos tratados con bortezomib (13%) que en los grupos de control (4-5%). Se observó herpes simplex en 2-8% de los sujetos tratados con bortezomib y en 1-5% en los grupos de control. En el estudio de mieloma múltiple no tratado previamente, la reactivación del virus herpes zoster en el grupo tratado con bortezomib, melfalán y prednisona fue menos frecuente en sujetos que recibían terapia antiviral profiláctica (3%) que en sujetos que no recibieron terapia antiviral profiláctica (17%). En la experiencia posterior a la comercialización, se informaron casos raros de meningoencefalitis por herpes y herpes oftálmico.

En el análisis integrado, los eventos adversos más comúnmente informados fueron las condiciones asténicas (incluyendo fatiga, malestar y debilidad) (64%), náuseas (55%), diarrea (52%), constipación (41%), neuropatía periférica NEC (incluyendo neuropatía periférica sensorial y neuropatía periférica agravada) (39%), trombocitopenia y disminución del apetito (incluyendo anorexia) (36% cada uno), pirexia (34%), vómitos (33%) y anemia (29%). El veinte por ciento (20%) de los pacientes experimentaron al menos 1 episodio de toxicidad ≥ Grado 4, más comúnmente trombocitopenia (5%) y neutropenia (3%).

Eventos Adversos Serios Adicionales a partir de Estudios Clínicos y con posterioridad a la Comercialización.

En los ensayos clínicos se han informado los siguientes SAEs clínicamente importantes que no se describen anteriormente en pacientes tratados con bortezomib administrado como monoterapia o bien en combinación con otros quimioterapéuticos. Estos estudios se realizaron en pacientes con malignidades hematológicas y en tumores sólidos.

Trastornos del Sistema Linfático y Sanguíneo: Coagulación intravascular diseminada, linfopenia, leucopenia.

Trastornos cardiacos: Angina de pecho, fibrilación auricular agravada, agitación atrial, bradicardia, paro sinusal, amiloidosis cardiaca, bloqueo atrioventricular completo, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, pericarditis, efusión pericárdica, Torsades de pointes, taquicardia ventricular.

Trastornos auditivos y laberínticos: Deterioro de la audición, vértigo.

Trastornos visuales: Diplopía y visión borrosa, infección conjuntival, irritación.

Trastornos gastrointestinales: Ascitis, disfagia, impacto fecal, gastroenteritis, gastritis hemorrágica, hematemesis, duodenitis hemorrágica, íleo paralítico, obstrucción del intestino grueso, obstrucción intestinal paralítica, peritonitis, obstrucción del intestino delgado, perforación del intestino grueso, estomatitis, melena, pancreatitis aguda, petequia de la mucosa oral, reflujo gastroesofágico.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Eritema en el sitio de la inyección, neuralgia, dolor en el sitio de la inyección, flebitis.

Trastornos hepatobiliares: Colestasis, hemorragia hepática, hiperbilirrubinemia, trombosis de la vena porta, hepatitis, insuficiencia hepática

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica, hipersensibilidad a la droga, hipersensibilidad mediada por el complejo inmunológico, angioedema, edema laríngeo.

Infecciones e infestaciones: Aspergilosis, bacteriemia, infección del tracto urinario, infección viral por herpes, listeriosis, shock séptico, toxoplasmosis, candidiasis oral, sinusitis, infección relacionada con el catéter.

Complicaciones del procedimiento, envenenamiento y lesión: Fractura de huesos, hematoma subdural, complicación relacionada con el catéter.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipocalcemia, hiperuricemia, hipocaliemia, hipercaliemia, hiponatremia, hipernatremia.

Trastornos del sistema nervioso: Ataxia, coma, disartria, disautonomía, encefalopatía, parálisis craneal, convulsión grand mal (convulsión generalizada tónico-clónica), accidente cerebrovascular hemorrágico, disfunción motora, compresión del cordón espinal, paraplejía, ataque isquémico transitorio, parálisis, neuralgia post-herpética, síndrome reversible de leucoencefalopatía posterior.

Trastornos psiquiátricos: Agitación, confusión, cambio del estado mental, trastorno psicótico, idea de suicidio.

Trastornos urinarios y renales: Cálculos renales, hidronefrosis bilateral, espasmo de vejiga, hematuria, cistitis hemorrágica, incontinencia urinaria, retención urinaria, insuficiencia renal (aguda y crónica), glomerulonefritis proliferativa.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar infiltrativa aguda difusa, neumonía por aspiración, atelectasia, enfermedad obstructiva crónica y exacerbada de las vías aéreas, disfagia, disnea, disnea por ejercicio, epistaxis, hemoptisis, hipoxia, infiltración pulmonar, efusión pleural, neumonitis, distrés respiratorio, hipertensión pulmonar.

Trastornos de la piel y tejidos sub-cutáneos: Urticaria, edema facial, rash (que puede ser prurítico), vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos vasculares: Accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, trombosis de vena profunda, embolia periférica, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado con bortezomib estudios sobre carcinogenicidad. Bortezomib mostró actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en el ensayo in vitro de aberración cromosómica, utilizando células ováricas de hámster chino. El bortezomib no resultó genotóxico cuando se analizó en el ensayo de mutagenicidad in vitro (Test de Ames) y en el ensayo in vivo de micronúcleo en ratones.

No se han realizado estudios de la fertilidad con bortezomib pero sí se ha realizado una evaluación de los tejidos reproductivos en estudios generales de toxicidad. En el estudio de toxicidad de una duración de 6 meses, en la rata se observaron efectos degenerativos en el ovario con dosis de ≥ 0,3 mg/m² (un cuarto de la dosis clínica recomendada). Bortezomib podría tener un efecto potencial tanto en la fertilidad femenina como así también en la masculina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas: Los estudios in vitro e in vivo en animales indican que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas (CYP) del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. En base a la contribución limitada (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no se espera que el fenotipo del metabolizador débil CYP2D6 afecte la disposición general de bortezomib.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco que evaluó el efecto del ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A, en la farmacocinética de bortezomib mostró un aumento medio del AUC de bortezomib del 35%, en base a datos de 12 pacientes. Por lo tanto, los pacientes deben ser controlados estrictamente cuando se les administra bortezomib en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir).

Un estudio de interacción fármaco-fármaco que evaluó el efecto del omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19, en la farmacocinética de bortezomib no mostró un efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib, en base a datos de 17 pacientes.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco que evaluó el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, en la farmacocinética de bortezomib, mostró una reducción media del AUC del 45% en base a datos de 6 pacientes. El uso concomitante de bortezomib con potentes inductotes de CYP3A4 no es recomendado, dado que la eficacia puede reducirse.

Ejemplos de inductores de CYP3A4 son: rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenobarbital e hyperico (Hierba de San Juan). En el mismo estudio de interacción droga-droga se evaluó el efecto de dexametasona, un débil inductor de CYP3A4. No hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib en base a datos de 7 pacientes.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco que evaluó el efecto de melfalán-prednisona sobre bortezomib mostró un aumento del 17% en el AUC medio de bortezomib en base a datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante. Durante los ensayos clínicos se informaron hipoglucemia y también hiperglucemia en pacientes diabéticos que recibían hipoglucemiantes orales. Los pacientes en tratamiento con agentes antidiabéticos orales que reciben el tratamiento con Bortezomib pueden requerir un cuidadoso control de los niveles de glucosa en sangre y un ajuste de la dosis de su medicación antidiabética.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se desconocen.

PRECAUCIONES GENERALES: BOMIB® (Bortezomib) deberá administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de terapias antineoplásicas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Monoterapia:

Dosis recomendada: La dosis recomendada de BOMIB® es 1,3 mg/m²/dosis administrada como una inyección en bolo durante 3 a 5 segundos dos veces a la semana durante dos semanas (los días 1, 4, 8 y 11), seguida por un periodo de descanso de 10 días (los días 12 a 21). Para una terapia prolongada de más de 8 ciclos, BOMIB® puede ser administrado con el esquema estándar o con el esquema de mantenimiento de una vez por semana durante 4 semanas (los días 1, 8, 15 y 22) seguidos por un periodo de descanso de 13 días (los días 23 al 35).

Por lo menos deben transcurrir 72 horas entre dosis consecutivas de BOMIB®.

Modificación de la Dosis y Reinicio de la Terapia: La terapia con BOMIB® deberá suspenderse ante el inicio de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o grado 4, excluyendo una neuropatía, tal como se expone a continuación (ver Precauciones). Una vez que se han resuelto los síntomas de la toxicidad se puede reiniciar el tratamiento con BOMIB® con una reducción de la dosis del 25% (1,3 mg/m²/dosis reducida a 1,0 mg/m²/dosis; 1,0 mg/m²/dosis reducida a 0,7 mg/m²/dosis). La siguiente tabla contiene la modificación de la dosis recomendada para el tratamiento de pacientes que experimentan una neuropatía sensorial periférica y/o dolor neuropático relacionado con BOMIB® (Tabla 1). Los pacientes con una neuropatía severa preexistente deberán tratarse con BOMIB® solamente luego de una cuidadosa evaluación de los riesgos/beneficios.

Tabla 2: Modificación de la Dosis Recomendada para una Neuropatía Motora o Sensorial Periférica y/o Dolor Neuropático Relacionado con BOMIB®

Criterios de Toxicidad Comunes NCI1 - http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html

Precauciones para la administración: Bortezomib es un antineoplásico. Se debe tener cuidado durante su manipulación y preparación. Se deben emplear técnicas de asepsia apropiadas. Se recomienda el uso de guantes y vestuario protector a fin de evitar el contacto con la piel. En ensayos clínicos se reportó irritación local de la piel en el 5% de los pacientes. Pero la extravasación de Bortezomib no se asoció con daños del tejido.

Reconstitución/Preparación para su Administración Intravenosa: Previo al uso, los contenidos de cada vial deben reconstituirse con 3.5 ml de solución salina normal (0,9%), Cloruro de Sodio Inyectable. El producto reconstituido deberá ser una solución límpida e incolora.

Antes de su administración, y siempre que el envase y la solución lo permitan, deberá controlarse visualmente que los productos medicinales parenterales no contengan materia particulada ni haya decoloración. Si se observa alguna decoloración o materia particulada, no se deberá usar el producto reconstituido.

Terapia Combinada:

Dosis Recomendada: Se administra como una inyección IV en bolo de 3 a 5 segundos en combinación con melfalán oral y prednisona oral durante 9 ciclos de tratamiento de 6 semanas como se muestra en la Tabla 2. En Ciclos 1-4, se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 29 y 32). En los Ciclos 5-9, se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29).

Tabla 3: Régimen de Dosis Recomendado para BOMIB® cuando se usa en combinación con melfalán y prednisona para pacientes con mieloma múltiple no tratada previamente

Bvz = Bomib®; m = melfalán, p=prednisona.

Recomendaciones para el Manejo de Dosis para la Terapia Combinada: Modificación de la dosis y re-inicio de la terapia cuando se administra BOMIB® en combinación con melfalán y prednisona.

Antes de iniciar un nuevo ciclo de terapia:

• El recuento de plaquetas debe ser ≥70 x 109/L y el ANC debe ser ≥ 1.0 x 109/L.

• Las toxicidades no hematológicas deberían haberse resuelto a Grado 1 o valor basal.

Tabla 4-Modificaciones de la dosis durante ciclos subsiguientes:

Para información adicional concerniente al melfalán y prednisona, ver la información de prescripción del fabricante

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios farmacológicos sobre la seguridad cardiovascular en monos demostraron que se asocian las dosis letales IV con disminuciones en la presión arterial, aumentos en la frecuencia cardiaca, aumentos en la contractilidad y por último hipotensión terminal. En los monos, las dosis de 3,0 mg/m² son superiores (aproximadamente el doble de la dosis clínica recomendada) causaron hipotensión progresiva que comenzó a la hora y progresó hasta la muerte a las 12-14 horas luego de la administración. Durante los ensayos clínicos, no se reportaron casos de sobredosis con Bortezomib. En adultos se han administrado dosis únicas de hasta 2,0 mg/m² por semana. Ante el caso de una sobredosis se deberán controlar los signos vitales del paciente y proporcionar cuidado auxiliar adecuado a fin de mantener la presión arterial y temperatura corporal. No hay un antídoto específico conocido para la sobredosis con Bortezomib inyectable.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con un frasco ámpula con 3.5 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Hecha la mezcla, no se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el sello ha sido violado. Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. Este medicamento debe ser administrado únicamente bajo supervisión de médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Este medicamento puede producir fatiga, mareo o náuseas y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Hecho en India por:

Intas Pharmaceuticals Limited

Plot No 5/6/7, Pharmez,

Near Village Matoda,

Sarkhej/Bavla Highway, NH-8A,

Matoda, Ahmedabad, IN-382213, India.

Importado y distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2,

Col. Aragón La Villa, C.P. 07000,

Alcaldía Gustavo A. Madero,

Ciudad de México, México.

Representante legal:

Accord Farma S.A. de C.V.

Jaime Balmes No. 11 Torre D Int. 300,

Col. Los Morales, C.P. 11510,

Alcaldía Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 503M2015 SSA IV