FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La ampolleta contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BRASSPO está indicado para el manejo del broncoespasmo reversible asociado con padecimientos obstructivos de las vías respiratorias en pacientes que requieren de más de un solo broncodilatador.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria con propiedades anticolinérgicas (parasimpaticolítica) que inhibe los reflejos mediados vagalmente al antagonizar la acción de la acetilcolina, el transmisor liberado por el nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el aumento intracelular de la concentración de guanosin monofosfato cíclico (GMPc) que se produce tras la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico de la musculatura lisa bronquial. La broncodilatación que se produce, después de la inhalación del bromuro de ipratropio es principalmente local, produciéndose específicamente a nivel de los pulmones y no tiene carácter sistémico. Sulfato de salbutamol es un fármaco beta2-adrenérgico que actúa a nivel del músculo liso de las vías aéreas produciendo relajación. El salbutamol relaja la musculatura lisa desde la tráquea a los bronquiolos terminales protegiendo frente a todos los estímulos broncoconstrictores. La solución para nebulización monodosis proporciona la liberación simultánea de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol permitiendo una eficacia sinérgica sobre receptores beta2-adrenérgicos y muscarínicos en el pulmón obteniendo una broncodilatación superior a la observada con cada agente en forma separada, sin potenciar los efectos adversos.

Propiedades farmacocinéticas: Bromuro de ipratropio es rápidamente absorbido tras la administración oral. La biodisponibilidad sistémica después de una dosis inhalada se estima es menor a 10% de la dosis. La excreción renal del bromuro de ipratropio es de 46% tras la administración I.V. La vida media de la fase terminal de eliminación es de 1.6 horas tras administración I.V. La vida media de eliminación para la droga y sus metabolitos es de 3.6 horas determinada con producto radiomarcado. El bromuro de ipratropio no atraviesa la barrera hematoencefálica. El sulfato de salbutamol en cambio es absorbido completamente y en forma rápida al ser administrada tanto vía oral como vía inhalatoria. La concentración plasmática máxima se alcanza a las tres horas post-administración y es excretado sin sufrir modificaciones a las 24 horas por vía renal. La vida media de eliminación es de 4 horas. Al ser administrado vía I.V., el sulfato de salbutamol atraviesa la barrera hematoencefálica alcanzando concentraciones equivalentes al 5% de la concentración plasmática. Se ha demostrado que la co-nebulización de bromuro de ipratropio y de salbutamol no potencia la absorción sistémica de ninguno de los componentes, por lo que la actividad aditiva de BRASSPO es debida al efecto local de la dosis fija de los principios activos sobre los receptores muscarínicos y beta2-adrenérgicos del pulmón.

Toxicología: La toxicidad aguda tras la administración única de 1 dosis inhalada se estudió en ratas y en perros. No hubo indicios de efectos tóxicos hasta las más altas dosis técnicamente medibles (en ratas 887/5397 mcg/kg peso corporal [ipratropio/salbutamol], en perros 165/862 mcg/kg peso corporal) siendo bien tolerado. La LD50 aproximada tras la administración I.V. calculada para cada sustancia fue entre 12 y 20 mg/kg peso para el bromuro de ipratropio y entre 60 y 70 mg/kg para salbutamol, dependiendo de la especie testada. Se han realizado dos estudios de toxicidad de 13 semanas en ratas y perros con la combinación de bromuro de ipratropio y salbutamol. En estos estudios el corazón fue el órgano blanco. A dosis de 31.3/183.4 a 375.5/2188.4 mcg/kg peso corporal/día de ipratropio/salbutamol, se observó un aumento de peso del corazón dosis independiente en la rata, pero sin cambios histopatológicos detectables.

En el perro a dosis de 32.3/197.6 a 129.2/790.4 mcg/kg peso corporal/día de ipratropio/salbutamol, se observó un leve aumento de la frecuencia cardíaca y a dosis mayores, fibrosis histopatológicamente detectable del músculo papilar del ventrículo izquierdo, a veces acompañado de mineralización. Estos hallazgos obtenidos de los estudios mencionados antes deben ser analizados considerando que se trata de efectos bien conocidos de los beta-adrenérgicos como el salbutamol. El perfil toxicológico del segundo componente (bromuro de ipratropio) se conoce bien desde hace años y se caracteriza por efectos típicamente anticolinérgicos como sequedad de las mucosas de la cabeza, midriasis, queratoconjuntivitis seca en perros, reducción del tono e inhibición de la motilidad gastrointestinal (rata). El salbutamol produce fisura palatina en altas dosis en ratones. Este fenómeno es bien conocido y ocurre también tras la administración de otros compuestos beta-adrenérgicos. Hoy en día se asume que este efecto se produce por el aumento de los niveles de corticoesteroides maternales y se puede interpretar como resultado del stress general que no es relevante para otras especies. Adicionalmente los hallazgos preclínicos que hacen sospechar de algún potencial teratogénico del salbutamol han sido considerados con la restricción respectiva en el uso en mujeres. Aparte de los hallazgos mencionados, los estudios realizados con ipratropio y salbutamol revelan sólo efectos marginales, de haber alguno en embriones, fetos y cachorros y esto sólo en el rango de toxicidad maternal. Ambas sustancias fueron testadas en numerosos estudios in vivo e in vitro. Ni salbutamol ni ipratropio mostraron evidencia de algún potencial mutagénico. Ambas sustancias por separado fueron evaluadas buscando propiedades neoplásicas en diversos estudios carcinogénicos in vivo. Tras la administración oral de salbutamol en ratones, pero no en ratas ni perros, se observó un aumento en la incidencia de leiomiomas del mesoovario en dosis de más de 100 veces las utilizadas para inhalación en humanos. Se observó que el desarrollo de los leiomiomas puede ser prevenido por administración simultánea de beta-bloqueadores. Estos hallazgos probaron ser especie-específico y sin relevancia clínica, por lo que no conlleva a ninguna restricción en el uso clínico del salbutamol. El bromuro de ipratropio no revela ningún potencial carcinogénico al ser estudiado oralmente en ratones y en ratas. No hubo evidencia de toxicidad inmunológica producida por ipratropio y sabutamol en conjunto o en forma separada.

CONTRAINDICACIONES: BRASSPO está contraindicado cardiomiopatía obstructiva hipertrófica y taquiarritmia.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula, a la atropina o sus derivados.

Hipertrofia prostática benigna y glaucoma de ángulo cerrado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad de BRASSPO durante el embarazo no ha sido establecida. Se deben tener las precauciones habituales relacionadas al uso de medicamentos durante el embarazo, principalmente durante el primer trimestre. Se debe considerar el efecto inhibitorio sobre las contracciones uterinas. El sulfato de salbutamol y el bromuro de ipratropio pueden ser excretados a la leche materna y sus efectos sobre el recién nacido no se conocen. A pesar de que las bases cuaternarias insolubles en grasas pasan a la leche, es poco probable que el bromuro de ipratropio alcance al lactante de manera importante, especialmente al ser administrado por vía inhalatoria. Sin embargo, dado que diversas drogas pasan a la leche materna, se debe tener precaución al administrar BRASSPO en mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Como en el caso de otro beta-agonista, los efectos secundarios más frecuentes son cefalea, mareos, nerviosismo, taquicardia, ligero temblor de la musculatura y palpitaciones, especialmente en pacientes hipersensibles a los beta2-agonistas. El tratamiento con beta2-agonistas puede tener como consecuencia una hipocalemia potencialmente grave. Como ocurre con otros broncodilatadores, en algunas ocasiones se ha observado tos, irritación local y en muy raros casos broncoconstricción paradójica. Al igual que con otros betamiméticos, puede ocurrir náuseas, vómitos, sudoración, debilidad y mialgia/calambres. En raros casos puede ocurrir disminución de la presión diastólica, aumento de la presión sistólica, arritmias, principalmente a dosis mayores. Muy rara vez se han reportado reacciones cutáneas o alérgicas en pacientes hipersensibles. En casos individuales se han reportado alteraciones psicológicas durante la terapia inhalada con betamiméticos. El efecto adverso no respiratorio anticolinérgico más frecuente es sequedad bucal y disfonía. Ha habido reportes aislados de complicaciones oculares (midriasis, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho, dolor ocular) al aerolizar bromuro de ipratropio, ya sea solo o combinado con betamiméticos a los ojos. El uso de agentes anticolinérgicos (como bromuro de ipratropio) puede producir complicaciones oculares, alteraciones de la motilidad gastrointestinales y retención urinaria, pero son reversibles.

Complicaciones oculares: Ha habido reportes aislados de complicaciones oculares (como midriasis, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho y dolor) al aerolizar bromuro de ipratropio solo o en combinación con un beta adrenérgico a los ojos. Es por esto que los pacientes deben ser instruidos acerca del correcto manejo del aerosol dosificador. Se recomienda la nebulización con adaptador bucal. Cuando no hay adaptador bucal disponible y se debe utilizar el nebulizador, se debe asegurar que la máscara quede bien puesta. Dolor ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloridas asociadas a congestión conjuntival y edema corneal pueden ser signos de glaucoma de ángulo estrecho agudo. De presentarse alguna combinación de estos síntomas, se debe consultar a un especialista e iniciar en forma inmediata un tratamiento con gotas mióticas. Al igual que lo que sucede con el uso de otros broncodilatadores, BRASSPO sólo puede ser utilizado después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio en los siguientes casos: en pacientes con infarto cardiaco reciente, alteración orgánica severa cardiaca o alteraciones vasculares, hipertiroidismo, feocromocitoma, riesgo de glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática y obstrucción del cuello vesical. Diabetes Mellitus descompensada. Pacientes con fibrosis quísticas están más predispuestos a sufrir de alteraciones de la motilidad gastrointestinal. El uso de betamiméticos puede llevar a una hipocalemia potencialmente seria. Además la hipoxia puede agravar los efectos de la hipocalemia sobre el ritmo cardiaco. Si la obstrucción bronquial empeora es preferible revisar el plan terapéutico del paciente antes de elevar la dosis por sobre la dosis recomendada durante periodos de tiempo prolongados.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se cuenta con estudios de toxicidad en la reproducción relacionada para los dos componentes, Salbutamol en dosis altas causó paladar hendido en ratones. Este fenómeno es bien conocido y se presenta también después de administrar otros compuestos beta-adrenérgicos.

Actualmente se supone que este efecto se debe a un incremento en el nivel de corticosterona materna y pudiera ser considerado como un resultado de estrés general no relevante para otras especies. Adicionalmente, los hallazgos preclínicos que suscitaron la sospecha de que salbutamol pudiera tener propiedades teratogénicas que ya fueron tomados en cuenta en las restricciones con respecto al uso en mujeres. Aparte de estos hallazgos, los estudios realizados con sulfato de salbutamol y con bromuro de ipratropio revelaron únicamente efectos marginales, si los hubo, en embriones, fetos y cachorros y éstos solamente en el rango de toxicidad materna. Ambas sustancias individuales fueron analizadas en pruebas in vivo e in vitro. Ni salbutamol ni bromuro de ipratropio mostraron alguna evidencia de propiedades mutagénicas.

Salbutamol y bromuro de ipratropio fueron analizados por separado con respecto a propiedades neoplásicas en varios estudios de carcinogenicidad in vivo. Después de administración oral de salbutamol en ratones, pero no en ratas ni perros, se observó una mayor incidencia de leiomiomas del mesovario a dosis superiores a 100 veces la dosis de inhalación en humanos.

Se descubrió que el desarrollo de leiomiomas es prevenible por medio de la administración simultánea de beta-bloqueadores. Estos hallazgos fueron evaluados como específicos de la especie y sin relevancia clínica, sin llevar, consecuentemente, a alguna restricción en el uso clínico de salbutamol. El bromuro de ipratropio no reveló potencial carcinogénico cuando se analizó oralmente en ratones y ratas. No se encontró evidencia de algún efecto inmunotoxicológico para ambos activos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los derivados de las xantinas, anticolinérgicos y otros beta-adrenérgicos pueden potenciar su efecto y la aparición de efectos secundarios indeseados. La hipocalemia inducida por los beta2-agonistas puede aumentar al administrar en forma conjunta corticoesteroides, xantinas y diuréticos. Esto debe tenerse en cuenta particularmente en pacientes con obstrucción grave.

La hipocalemia puede resultar en un aumento en la susceptibilidad a arritmias en pacientes que reciben digoxina. Se recomienda monitorear los niveles de potasio sérico en estas situaciones.

Una disminución potencialmente seria del efecto broncodilatador puede ocurrir al administrar en forma concomitante beta-bloqueadores. Los agonistas beta-adrenérgicos deben ser administrados con precaución en pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa o con antidepresivos tricíclicos, debido a que se puede aumentar el efecto de los betaagonistas.

La inhalación de anestésicos de hidrocarbono halogenado como el halotano, tricloroetileno y enflurano, puede aumentar la susceptibilidad a los efectos cardiovasculares de los beta-agonistas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En general, no presenta alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la administración del producto, como lo demuestran raros casos de urticaria, angioedema, rash, broncoespasmo y edema orofaríngeo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Inhalación.

Dosis: La dosis unitaria en solución para inhalar puede ser administrada con un nebulizador adecuado.

Niños de 2 a 12 años: 3 gotas/kg/vez (dosis máxima 2.500 mcg) cada 6 a 8 horas.

Adultos incluyendo pacientes de edad avanzada y Adolescentes mayores a 12 años de edad:

Tratamiento de ataque agudos: 1 vial con dosis unitaria es suficiente en muchos casos para el pronto alivio de los síntomas. En casos graves, cuando no se puede aliviar el ataque con un solo vial con dosis unitaria, se pueden necesitar 2 viales con dosis unitaria. En estos casos, los pacientes deberán consultar de inmediato al médico o el hospital más cercano.

Tratamiento de mantenimiento: 1 vial con dosis unitaria tres o cuatro veces al día.

Precaución: Las dosis unitarias están diseñados únicamente para inhalación con dispositivos aptos para nebulizar y no deberán ser tomados por vía oral o parenteral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los efectos por sobredosificación deben atribuirse principalmente al salbutamol. Los síntomas esperados debidos a una sobredosis son los previstos para una excesiva estimulación con beta-adrenérgicos, siendo los más importantes: taquicardia, palpitación, temblor, hipertensión, hipotensión, incremento de la presión del pulso, dolor anginoso, arritmias y rubefacción.

Los síntomas esperados relacionados con una sobredosificación con bromuro de ipratropio, tales como xerostomía y disturbios en la acomodación ocular son leves y transitorios, en vista de su amplio margen terapéutico y su administración tópica.

Tratamiento: La administración de sedantes y tranquilizantes puede ser de utilidad, y en casos severos se puede recurrir a terapia intensiva. El antídoto de elección para la sobredosificación con salbutamol, es un ß-bloqueador, preferentemente un ß1, pero debe prestarse atención a la administración y a la dosis de este tipo de fármacos en pacientes con antecedentes de asma bronquial, ya que puede incrementar la broncoconstricción.

PRESENTACIÓN:

Caja con 10 ampolletas con 2.5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo ni la lactancia. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

Hecho en México por:

Stern Pharma GmbH, S.A. de C.V.

Acueducto Alto Lerma No. 9

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Reg. Núm. 483M2016 SSA IV