FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene urofolitropina 82.5 U.I. provee:

Urofolitropina, hormona folículo estimulante (FSH) 75 U.I.

Excipiente, c.s.

La ampolleta con diluyente contiene:

Solución de cloruro de sodio al 0.9% 1 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BRAVELLE® está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones médicas:

Anovulación (incluyendo el síndrome del ovario poliquístico [SOP]) en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno.

Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de múltiples folículos para realizar técnicas de reproducción asistida (TRA) (por ejemplo, fertilización in vitro/transferencia embrionaria [IVF/ET], transferencia intratubárica de gametos [GIFT] e inyección intracitoplasmática de espermatozoides [ICSI]).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Luego de la administración S.C. de dosis únicas de BRAVELLE® la concentraciones séricas máxima de FSH se alcanzaron dentro de las 21 horas siguientes. El estado de equilibrio se observó después de 4 a 5 días. Después de 7 días de administración repetida, las concentraciones séricas máximas de FSH se alcanzaron a las 10 horas de aplicada la inyección.

Luego de la administración S.C. de dosis únicas de BRAVELLE®, la vida media de eliminación de FSH fue de 41 horas. Después de 7 días de administración repetida, la vida media de eliminación de FSH fue de 30 horas.

Después de 7 días de la dosificación con BRAVELLE® S.C., la Cmáx de FSH fue 11.1 U.I./L y el AUC del estado de equilibrio de FSH fue 235 U.I./L por hora.

La farmacocinética de BRAVELLE® en pacientes con insuficiencia hepática y renal aún no ha sido investigada.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Gonadotrofinas.

Código ATG G03G A04.

BRAVELLE® contiene una preparación altamente purificada de la hormona folículo estimulante (FSH) urinaria extraída de la orina de mujeres posmenopáusicas. La FSH estimula el crecimiento y el desarrollo folicular ovárico así como también la producción gonadal de esteroides en mujeres que no tienen falla ovárica primaria.

La composición de la isoforma de la FSH altamente purificada en BRAVELLE® despliega más isoformas básicas que otras preparaciones de urofolitropina, y es similar a aquélla observada para las preparaciones recombinantes de FSH. De acuerdo a los datos de los estudios clínicos, las respuestas farmacodinámicas asociadas con el tratamiento con BRAVELLE® no difieren de aquéllas asociadas con FSH recombinante cuando se administra por la misma vía. Después de la administración S.C., se observó una respuesta folicular similar, los niveles pico de estradiol, el número de ovocitos recuperados y el número de ovocitos maduros tanto con BRAVELLE® como con FSH recombinante, sin diferencias en la dosis total de FSH o la duración del tratamiento.

El tratamiento con BRAVELLE® generalmente es seguido por la administración de hCG para inducir la maduración final del folículo y la ovulación.

CONTRAINDICACIONES:

BRAVELLE® está contraindicado en mujeres que tienen:

– Tumores de las glándulas: hipófisis o hipotálamo.

– Carcinoma ovárico, uterino o mamario.

– Embarazo o lactancia.

– Hemorragia ginecológica de etiología desconocida.

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes usados en la fórmula.

En los siguientes casos el resultado del tratamiento probablemente no sea favorable, por consiguiente BRAVELLE® no deberá administrarse:

– Falla ovárica primaria.

– Quistes ováricos o crecimiento ovárico, no relacionados con el síndrome de ovario poliquístico.

– Malformación de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo.

– Fibromas uterinos incompatibles con el embarazo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: BRAVELLE® está contraindicado en mujeres embarazadas o lactantes (véase Contraindicaciones).

A la fecha no se han reportado riesgos teratogénicos cuando las gonadotrofinas se emplean clínicamente para la hiperestimulación ovárica controlada. La información sobre embarazos expuestos es insuficiente. No se observaron efectos teratogénicos en estudios en animales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante el tratamiento con BRAVELLE® en los estudio clínicos son cefalea, dolor abdominal, ambas ocurrieron en el 10% de las pacientes seguidas por náuseas, hemorragia vaginal, SHEO y distensión abdominal, cada una de ellas se presenta en 5 al 9% de las pacientes.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas que ocurren en más del 1% de las pacientes tratadas con BRAVELLE® en los estudios clínicos de acuerdo a la clase de órgano y frecuencia.

Como complicaciones asociadas al SHEO, los eventos tromboembólicos venosos y torsión ovárica también pueden ocurrir.

Se han reportado reacciones alérgicas cutáneas, localizadas o generalizadas y reacciones de hipersensibilidad retardada con el uso de preparaciones de gonadotrofinas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La información preclínica no revela ningún riesgo especial para los humanos basado en estudios convencionales de farmacología de seguridad cardiovascular, toxicidad de dosis única y repetida y tolerabilidad local.

Se observó una alteración de la fertilidad en ratas que fueron tratadas con altas dosis de folitropina recombinante durante un lapso prolongado. Estudios de toxicidad de dosis repetida en ratas y perros demostraron que altas dosis de BRAVELLE® tienen el potencial de alterar la fertilidad debido a atresia folicular y quistes en los ovarios.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacción farmacológica en humanos con BRAVELLE®.

Aunque no existe experiencia clínica, se espera que el uso concomitante de BRAVELLE® con citrato de clomifeno, pueda mejorar la respuesta folicular. Cuando se emplea un agonista de GnRH para la desensibilización hipofisaria, puede ser necesaria una dosis más elevada de BRAVELLE® para alcanzar una respuesta folicular adecuada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES: BRAVELLE® es una potente sustancia gonadotrófica capaz de causar reacciones adversas leves a severas, y sólo se deberá utilizar bajo la supervisión de médicos que están completamente familiarizados con los problemas de la infertilidad y su manejo.

La terapia con gonadotrofinas requiere de un cierto compromiso de tiempo por parte de los médicos y de los profesionales de la salud auxiliares, así como la disponibilidad de instalaciones de supervisión apropiadas.

En las mujeres, el empleo seguro y eficaz de BRAVELLE® exige el monitoreo de la respuesta ovárica mediante ultrasonografía, sola o preferentemente en combinación con la determinación de la concentración sérica de estradiol, a intervalos regulares.

Puede existir un cierto grado de variabilidad inter-paciente en la respuesta a la administración de la FSH, con una respuesta pobre a la FSH en algunas pacientes. Se deberá emplear la dosis mínima efectiva en relación al objetivo del tratamiento.

La primera inyección de BRAVELLE® debe aplicarse bajo estricta supervisión médica.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar la infertilidad de la pareja como apropiada y se evaluarán las presuntas contraindicaciones para el embarazo.

En particular, se deben evaluar la presencia de hipotiroidismo, deficiencia adrenocortical, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios o hipotalámicos y se deberá administrar el tratamiento específico apropiado.

Las pacientes que se someten a estimulación para crecimiento folicular, ya sea en el marco de un tratamiento para la infertilidad anovulatoria o de procedimientos de TRA, pueden experimentar crecimiento ovárico o desarrollar hiperestimulación. El apego a las dosis y al esquema de administración de BRAVELLE® recomendados y el monitoreo cuidadoso del tratamiento minimizará la incidencia de dichos eventos. La interpretación certera de los índices de desarrollo y de maduración folicular requiere de un médico que posea experiencia en la interpretación de las pruebas relevantes.

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO): El SHEO es un trastorno médico distinto al crecimiento ovárico no complicado. El SHEO es un síndrome que se puede manifestar por sí mismo con diferentes grados de severidad. Éste comprende un crecimiento ovárico considerable, alta concentración sérica de esteroides sexuales y un incremento en la permeabilidad vascular que puede resultar en acumulación de líquido en las cavidades peritoneal, pleural y en forma rara, en la pericárdica.

Los siguientes síntomas se pueden observar en casos severos de SHEO: dolor abdominal, distensión abdominal, crecimiento ovárico severo, aumento de peso, disnea, oliguria, y síntomas gastrointestinales incluyendo náusea, vómito y diarrea. La evaluación clínica puede manifestar hipovolemia, hemoconcentración, desequilibrio hidroelectrolítico, ascitis, hemoperitoneo, derrame pleural, hidrotórax, insuficiencia pulmonar aguda y eventos tromboembólicos.

Una respuesta ovárica excesiva del tratamiento con gonadotropina rara vez se convierte en SHEO al menos que la hCG sea administrada para desencadenar la ovulación. Por consiguiente, en casos de SHEO es prudente aplazar la administración de hCG y aconsejar al paciente que se contenga del contacto sexual o que use métodos de barrera cuando menos durante 4 días. El SHEO puede progresar rápidamente (dentro de las primeras 24 horas a varios días), a ser un serio padecimiento médico, por tal motivo, las pacientes deben tener un seguimiento, por lo menos de dos semanas después de la administración de hCG.

El apego a las dosis de BRAVELLE® recomendadas, al esquema de administración y al monitoreo cuidadoso del tratamiento, minimizará la incidencia de hiperestimulación ovárica y de embarazo múltiple (véase Reacciones secundarias y adversas y Dosis y vía de administración) En TRA, la aspiración de todos los folículos previa a la ovulación puede reducir la ocurrencia de hiperestimulación.

El SHEO puede ser más severo y más extenso si ocurre el embarazo. Con mayor frecuencia, el SHEO ocurre después de que el tratamiento hormonal ha sido suspendido y alcanza su máximo alrededor de 7 a 10 días posteriores al tratamiento. Usualmente, el SHEO se resuelve espontáneamente con la aparición de la menstruación.

Si ocurre OHSS severo, el tratamiento con gonadotrofina debe suspenderse si aún continúa, la paciente debe hospitalizarse y debe iniciarse la terapia específica para el SHEO.

El síndrome ocurre con alta incidencia en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

Embarazo múltiple: El embarazo múltiple, en especial si el número de fetos es alto, conlleva un riesgo cada vez mayor de resultados maternos y perinatales adversos.

En pacientes bajo inducción de la ovulación con gonadotrofinas, la incidencia de embarazos múltiples aumenta en comparación con la concepción natural. La mayoría de las concepciones múltiples son gemelares. Para minimizar el riesgo de embarazo múltiple, se recomienda el control cuidadoso de la respuesta ovárica.

En pacientes bajo procedimientos de TRA, el riesgo de embarazo múltiple está relacionado principalmente al número de embriones implantados, de su calidad y de la edad de la paciente.

La paciente deberá ser advertida del riesgo potencial de partos múltiples antes de comenzar el tratamiento.

Pérdida del embarazo: La incidencia de pérdida del embarazo debido a aborto espontáneo o por aborto es superior en pacientes sometidas a estimulación del crecimiento folicular para inducción de la ovulación o para TRA que en la población normal.

Embarazo ectópico: Las mujeres con antecedentes de enfermedad tubárica están en riesgo de un embarazo ectópico, tanto si el embarazo se logró por concepción espontánea como mediante un tratamiento para la fertilidad. La prevalencia de embarazo ectópico después de IVF se ha reportado del 2 al 5%, en comparación con el 1 a 1.5% de la población general.

Neoplasias del aparato reproductor: Se han reportado neoplasias de ovario y otras del aparato reproductor, tanto benignas como malignas, en mujeres que han recibido múltiples esquemas farmacológicos para el tratamiento de infertilidad. No se ha establecido aún si el tratamiento con gonadotrofinas aumenta o no el riesgo basal de estos tumores en mujeres infértiles.

Malformaciones congénitas: La prevalencia de malformaciones congénitas después de TRA puede ser ligeramente mayor que después de las concepciones espontáneas. Se cree que esto se debe a las diferencias en las características de los padres (por ejemplo, la edad de la madre, las características de los espermatozoides) y embarazos múltiples.

Eventos tromboembólicos: Las mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar eventos tromboembólicos, como antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m²) o trombofilia, pueden tener un riesgo elevado de eventos tromboembólicos venosos o arteriales, durante o después del tratamiento con gonadotrofinas. En estas mujeres, los beneficios de la administración de gonadotrofinas necesitan ser evaluados contra los riesgos. Sin embargo, cabe destacar, que el embarazo en sí mismo conlleva además un riesgo elevado de eventos tromboembólicos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con BRAVELLE® se deberá iniciar bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de problemas de la fertilidad.

Método de administración: BRAVELLE® está destinado para inyección subcutánea (S.C.) luego de la reconstitución con el disolvente incluido. El polvo se deberá reconstituir inmediatamente antes de utilizarlo. Con el fin de evitar la inyección de grandes volúmenes de líquido, se pueden disolver hasta 6 frascos de polvo en 1 ml de solvente.

Dosis: Existen grandes variaciones inter e intra-individuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas. Esto hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. La dosis; por lo tanto, debe ajustarse individualmente de acuerdo a la respuesta ovárica. Esto último requiere monitoreo de la respuesta ovárica mediante ultrasonografía sola o preferentemente en combinación con la determinación de la concentración sérica de estradiol. BRAVELLE® puede administrarse sólo o en combinación con un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) para hiperestimulación ovárica controlada. No existe experiencia en estudios clínicos con el uso de BRAVELLE® en combinación con antagonistas de GnRH en esta indicación. Las recomendaciones sobre la dosis y la duración del tratamiento pueden variar dependiendo del protocolo actual de tratamiento.

Mujeres con anovulación (incluyendo la SOP): El objetivo del tratamiento con BRAVELLE® es desarrollar un único folículo de Graaf maduro a partir del cual se liberará el ovocito después de la administración de gonadotrofina coriónica humana (hCG).

El tratamiento con BRAVELLE® debería comenzar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual. La dosis inicial recomendada de BRAVELLE® es 75-150 U.I. por día, que debe mantenerse al menos durante 7 días. En base al monitoreo clínico (que incluye la ultrasonografía ovárica sola o en combinación con la determinación de la concentración sérica de estradiol), las dosis subsiguientes deberán ajustarse de acuerdo con la respuesta individual de cada paciente. Los ajustes de dosis deben hacerse a intervalos de por lo menos cada 7 días. El incremento de dosis recomendado por ajuste es de 37.5 U.I. y no debe exceder de 75 U.I. La dosis máxima diaria no debe ser superior a 225 U.I. Si una paciente no responde adecuadamente después de 4 semanas de tratamiento, debe interrumpirse ese ciclo.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5,000 U.I., hasta 10,000 U.I. de hCG, un día después de la última inyección de BRAVELLE®. Se debe recomendar a la paciente que realice el coito el mismo día, o el siguiente, de la administración de hCG. En forma alterna, se puede realizar una inseminación intrauterina. Las pacientes deberán tener un seguimiento estricto de por lo menos 2 semanas después de la administración de la hCG. Si se obtiene una respuesta excesiva a BRAVELLE® se deberá suspender el tratamiento y no administrar la hCG (véase Precauciones generales), y la paciente deberá emplear un método anticonceptivo de barrera o evitar tener relaciones sexuales hasta que comience el próximo sangrado menstrual.

Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en programas de reproducción asistida (ART): De acuerdo con los estudios clínicos con BRAVELLE® que involucraron la regulación inhibitoria con agonistas de GnRH, el tratamiento con BRAVELLE® debe comenzar aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento con agonistas. La dosis inicial recomendada de BRAVELLE® es de 150-225 U.I. diarias por lo menos durante los primeros 5 días de tratamiento. En base al monitoreo clínico (que incluyen la ultrasonografía ovárica sola o en combinación con la determinación de la concentración sérica de estradiol), las dosis subsiguientes deberán ajustarse de acuerdo con la respuesta individual de la paciente y no deberán exceder 150 U.I.: por ajuste. La dosis máxima diaria administrada no será superior a 450 U.I. por día y en la mayoría de los casos no se recomienda la administración por más de 12 días.

En protocolos que no involucran regulación inhibitoria, se debe comenzar el tratamiento con BRAVELLE® en el día 2 o 3 del ciclo menstrual. Se recomienda emplear los rangos de dosis y régimen de administración sugeridos anteriormente para protocolos de regulación inhibitoria con agonistas de GnRH.

Cuando se obtiene la respuesta óptima, se administrará una única inyección de hasta 10,000 U.I. de hCG para inducir la maduración folicular final en preparación para la recuperación del ovocito. Las pacientes deberán tener un seguimiento estricto de por lo menos 2 semanas después de la administración de la hCG. Si se obtiene una respuesta excesiva a BRAVELLE® se deberá suspender el tratamiento y no administrar la hCG (véase Precauciones generales), y la paciente deberá emplear un método anticonceptivo de barrera o evitar tener relaciones sexuales hasta que comience el próximo sangrado menstrual.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se desconocen los efectos de una sobredosis, no obstante se puede esperar que se presente el síndrome de hiperestimulación ovárica (véase Precauciones generales).

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado y 1 ampolleta con diluyente.

Caja con 5 frascos ámpula con liofilizado y 5 ampolletas con diluyente.

Caja con 10 frascos ámpula con liofilizado y 10 ampolletas con diluyente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco, protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre si el cierre ha sido violado. Hecha la mezcla adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

Hecho en Alemania por:

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