FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de Mitoxantrona equivalente a 20 mg Mitoxantrona
Vehículo cbp 10 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BRESNIX en combinación con corticosteroides, está indicado como quimioterapia inicial en la atención de pacientes con dolor relacionado con cáncer prostático avanzado refractario a hormonas.

BRESNIX, en combinación con uno o más medicamentos aprobados, está indicado en el tratamiento inicial de la leucemia no linfocítica aguda (LNLA) en adultos. Esta categoría incluye las leucemias mielógena, promielocítica, monocítica y eritroide aguda.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: Aunque no se ha dilucidado del todo su mecanismo de acción, la Mitoxantrona es un agente reactivo contra el ADN, que tiene efecto citocida en las células humanas cultivadas en proliferación o que no están en proliferación, lo cual hace pensar en una falta de especificidad de fase del ciclo celular.

Farmacocinética: La farmacocinética de la Mitoxantrona en pacientes después de una sola administración intravenosa, puede caracterizarse con un modelo de tres compartimientos. La vida media alfa de Mitoxantrona es de 6 a 12 minutos, su vida media beta, de 0.1 a 3.1 horas y su vida media gamma (terminal o de eliminación), de 23 a 215 horas (mediana de aproximadamente 75 horas). No se han realizado estudios farmacocinéticos en humanos que reciban dosis diarias múltiples.

La Mitoxantrona se une en 78% a las proteínas plasmáticas, en el intervalo de concentración observado de 26-455 mg/mL. Esta unión es independiente de la concentración y no se ve afectada por la presencia de fenitoína, doxorrubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina o ácido acetilsalicílico (aspirina).

Metabolismo y eliminación: El metabolismo y eliminación de Mitoxantrona no están bien caracterizados. Se recupera 11% de la dosis en la orina y 25% o menos en las heces durante los cinco días que siguen a la administración del fármaco. Del material recuperado en la orina, 65% corresponde a la sustancia original no modificada, mientras que el 35% restante comprende principalmente un derivado del ácido monocarboxílico o del ácido bicarboxílico y sus conjugados de glucurónido. Estos metabolitos del ácido carboxílico no son reactivos contra el ADN/citocidas y se desconoce su mecanismo de formación.

Poblaciones especiales:

Género: Se desconoce el efecto del género en la farmacocinética de la Mitoxantrona.

Geriátrica: Se desconoce la farmacocinética de Mitoxantrona en ancianos.

Pediátrica: Se desconoce la farmacocinética de Mitoxantrona en la población pediátrica.

Grupos étnicos: Se desconoce el efecto del grupo racial en la farmacocinética de Mitoxantrona.

Insuficiencia renal: Se desconoce la farmacocinética de Mitoxantrona en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La depuración de Mitoxantrona disminuye con la insuficiencia hepática. Los pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubinemia mayor de 3.4 mg/dl) tienen ABC mayor del triple de la correspondiente a pacientes con función hepática normal que reciben la misma dosis. En personas con insuficiencia hepática, a la fecha no se tiene una medición de laboratorio que permita hacer recomendaciones y ajustes de dosis.

Estudios clínicos:

Cáncer prostático avanzado refractario a hormonas: Se realizó un estudio multicéntrico de fase 2 de Mitoxantrona y dosis baja de prednisona (N+P) en 27 pacientes sintomáticos con cáncer prostático refractario a hormonas. Se utilizaron los criterios del National Prostate Cancer Project (NPCP) para la respuesta parcial y 12 más con enfermedad estable. Sin embargo, en nueve enfermos, o sea 33%, se logró respuesta paliativa definida con base a la reducción del uso de anestésicos o la intensidad del color.

Estos resultados llevaron al inicio de un estudio multicéntrico de distribución aleatoria (CCI-NOV22) en que se comparó la efectividad de N+P contra prednisona sola con dosis baja (P). Se requirió que los pacientes elegibles tuvieran enfermedad metastática o localmente avanzada que había progresado con el tratamiento hormonal estándar, valores séricos de testosterona de castración y al menos dolor leve a su entrada en el estudio.

Se administró Mitoxantrona en dosis de 12 mg/m2 por infusión I.V. breve cada tres semanas. La prednisona se prescribió por vía oral en dosis de 5 mg dos veces diarias. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de prednisona fueron cruzados al grupo N+P si había progresión de la enfermedad o no ocurría mejoría después de un mínimo de seis semanas de tratamiento con prednisona sola.

En total, se asignó aleatoriamente a 161 pacientes, 80 al grupo N+P y 81 al grupo P. La mediana de dosis de Mitoxantrona administrada fue de 12 mg/m2 por ciclo. La mediana acumulativa de dosis de Mitoxantrona administrada fue de 73 mg/mg2 (intervalo de 12 a 212 mg/m3).

Se logró respuesta paliativa primaria (definida como la disminución de 2 puntos en la intensidad del dolor, en una escala de dolor de 6 puntos, acompañada de uso estable de analgésicos y duración de por lo menos seis semanas) en 29% de pacientes asignados de manera aleatoria al grupo N+P, en comparación con 12% de pacientes asignados de igual modo al grupo P (p= 0.011). Dos pacientes dejaron el estudio después de satisfacer los criterios de respuesta primaria durante dos ciclos consecutivos.

Para propósitos del análisis de la duración de la respuesta, se asignó valor cero a estos dos pacientes. La respuesta paliativa secundaria se definió como la reducción del 50% o más en el uso de analgésicos con intensidad estable del dolor y duración de al menos 6 semanas. Se logró respuesta paliativa global (definida como las respuestas primaria y secundaria) en 38% de pacientes asignados aleatoriamente al grupo N+P, en contraste con 21% en el grupo P (p= 0.025).

La duración mediana de respuesta paliativa primaria en pacientes asignados aleatoriamente al grupo N+P fue de 7.6 meses y la del grupo P, de 2.1 meses (p= 0.0009). La duración mediana de la respuesta paliativa global en pacientes del grupo N+P fue de 5.6 meses, en comparación con 1.9 meses en el grupo P (p= 0.0004).

El tiempo hasta la progresión de la enfermedad se definió como el aumento de un punto de intensidad del dolor o > 25% en el uso de analgésicos, datos de progresión de la enfermedad en estudios radiográficos o necesidad de radioterapia. La mediana de tiempo para progresión en los pacientes distribuidos aleatoriamente al grupo N+P fue de 4.4 meses, en comparación con 2.3 meses en los pacientes asignados de modo aleatorio al grupo P (p= 0.001). La mediana de tiempo hasta la muerte fue de 11.3 meses en el grupo N+P y de 10.8 meses en el grupo P (p= 0.2324).

Cuarenta y ocho pacientes del grupo P fueron cruzados para que recibieran N+P. De ellos, en 30 había ocurrido progresión mientras recibieron prednisona, al tiempo que 18 habían tenido enfermedad estable con este fármaco. La mediana de cruzamiento fue de cinco ciclos (intervalo de 2 a 16 ciclos). Las tendencias cronológicas de intensidad del dolor antes del tratamiento fueron significativamente peores en pacientes con cruzamiento que en quienes permanecieron en el grupo P (p= 0.012). En nueve pacientes (19%), hubo respuesta paliativa en el grupo N+P después del cruzamiento. La mediana de tiempo hasta la muerte en pacientes con cruzamiento del grupo N+P fue de 12.7 meses.

Los investigadores del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) realizaron un estudio clínico comparativo de fase III de Mitoxantrona e hidrocortisona (N+H) contra hidrocortisona sola (H) en pacientes con cáncer prostático refractario a hormona (CALGB9182). Se requirió que los pacientes elegibles tuvieran enfermedad metastática que había progresado a pesar de por lo menos un tratamiento hormonal. La progresión de la enfermedad a la entrada en el estudio se definió con base en los síntomas progresivos, aumentos de la enfermedad ósea o mensurable o incrementos de los valores del antígeno prostático específico (PSA). Mitoxantrona se administró por vía I.V. en dosis de 14 mg/m3 cada 21 días y la hidrocortisona, por vía oral en dosis diaria de 40 mg. En total, se asignó aleatoriamente 242 sujetos, 119 al grupo N+H y 123 al grupo H. No difirió la supervivencia entre los dos grupos, con mediana de 11.1 meses en el grupo N+H y de 12 meses en el grupo H (p= 0.3298).

Al usar los criterios del NPCP para la respuesta, se logró respuesta parcial en 10 pacientes (8.4%) asignados aleatoriamente al grupo N+H y en dos pacientes (1.6%) del grupo H (p= 0.018). La mediana de tiempo hasta la progresión de la enfermedad, definida con base en los criterios del NPCP, fue de 7.3 meses en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo N+H y de 4.1 meses en los de asignación aleatoria al grupo H (p=0.0654).

Casi 60% de los pacientes de ambos grupos requirió analgésicos en la etapa basal. El uso de analgésicos se midió en este estudio con una escala de cinco puntos. El mejor cambio porcentual respecto del valor en la media de uso de analgésicos fue de -17% en 61 pacientes con datos disponibles del grupo N+H, en comparación con +17% en igual número de pacientes del grupo H (p= 0.014). El análisis de tendencia cronológica del uso de analgésicos en pacientes específicos también fue favorable al grupo N+H sobre el grupo H, sin que revistiera significación estadística.

La intensidad del dolor se midió con el elemento de dolor 2 de la Sympton Distress Scale (SDS), que es una escala de cinco puntos. El mejor cambio porcentual respecto de valores basales en la media de intensidad del dolor fue de -14% en 37 pacientes con datos disponibles del grupo N+H, en contraste con +8% en 38 pacientes del grupo H (p= 0.057). El análisis de tendencias cronológicas de la intensidad del dolor en pacientes específicos no reveló diferencias entre los grupos de tratamiento.

Leucemia no linfocítica aguda: En dos estudios multicéntricos de distribución aleatoria de poblaciones numerosas, se comparó el tratamiento de inducción de la remisión de la leucemia no linfocítica aguda (LNLA) con Mitoxantrona en dosis de 12 mg/m3 diarios durante tres días como infusión IC durante 10 min y citarabina en dosis de 100 mg/m3 durante 7 días como infusión continua durante las 24 horas con el de daunorrubicina en dosis de 45 mg/m3 diarios por infusión I.V. durante tres días más la misma dosis y posología de citarabina usado con Mitoxantrona.

Los pacientes que tuvieron respuesta antileucémica incompleta recibieron un segundo régimen de inducción, en que Mitoxantrona o daunorrubicina se administró durante dos días y citarabina por espacio de cinco días, usando el mismo régimen de dosis diaria. Las tasas de respuesta y la información de la mediana de supervivencia en los estudios multicéntricos estadounidenses e internacionales se muestran en la tabla siguiente:

REF= Referencia + citarabina.

DAUN= Daunorrubicina + citarabina.

En estudios se administraron dos regímenes de consolidación a pacientes con respuesta compleja de ambos grupos. Este tratamiento de consolidación consistió en el mismo fármaco y dosis diaria usados para inducir la remisión; pero se administraron cinco días de citarabina y dos días de Mitoxantrona o daunorrubicina.

El primero de estos regímenes de consolidación se administró seis semanas después del inicio del régimen de inducción final si el paciente lograba remisión completa.

El segundo régimen de consolidación por lo general se administró cuatro semanas después. Se requirió la recuperación hematológica completa para que el paciente recibiera el tratamiento de consolidación.

En el estudio clínico estadounidense, la mediana del punto más bajo de cuenta granulocítica en pacientes que recibieron Mitoxantrona + citarabina en los regímenes de consolidación 1 y 2 fue de 10/mm3 en ambos regímenes y en los pacientes que recibieron daunorrubicina + citarabina de 170/mm3 y 260/mm3, respectivamente.

La mediana del punto más bajo de plaquetas en pacientes tratados con Mitoxantrona + citarabina en los regímenes de consolidación 1 y 2 fue de 17,000/mm2 y 14,000/mm3, en el mismo orden y en los pacientes tratados con daunorrubicina + citarabina en los regímenes de consolidación 1 y 2 de 33,000/mm3, y 22,000/mm3, respectivamente.

El beneficio del tratamiento de consolidación en pacientes con LNLA se logró remisión completa es polémico.

Sin embargo, en el único estudio multicéntrico prospectivo de asignación aleatoria y bien controlado con Mitoxantrona en pacientes con LNLA, el tratamiento de consolidación se prescribió a todos los pacientes en que se logró remisión completa.

Durante la consolidación en el estudio realizado en EUA, ocurrieron dos muertes relacionadas con mielosupresión en el grupo de Mitoxantrona y una en el de daunorrubicina.

Empero, en el estudio internacional ocurrieron ocho fallecimientos en el grupo de Mitoxantrona durante la consolidación relacionadas con mielosupresión y ninguna en el grupo de daunorrubicina, en el cual ocurrió menos mielosupresión.

CONTRAINDICACIONES: Mitoxantrona está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a esta sustancia y en embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Mitoxantrona puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

En ratas tratadas con dosis ≥ 0.1 mg/kg (0.05 veces la dosis recomendada en humanos, sobre base de mg/m2), ocurrieron con mayor frecuencia, bajo peso al nacimiento y retraso del desarrollo de los riñones fetales.

En conejas tratadas, se observó aumento de la incidencia del abultamiento prematuro con dosis ≥ 0.01 mg/kg (0.01 veces la dosis recomendada en seres humanos, sobre la base de mg/m2). Mitoxantrona no fue teratógeno en conejas.

No se cuenta con estudios adecuados y bien controlados en embarazadas.

Si este medicamento se usa durante el embarazo o la paciente se embaraza mientras está tomándolo, hay que informarle acerca de los posibles riesgos para el feto. Las mujeres con capacidad de gestar deben ser aconsejadas en el sentido de que eviten el embarazo.

Uso durante la lactancia: Mitoxantrona se excreta en leche humana y se han reportado concentraciones significativas (18 mg/mL) hasta por 28 días después de la última administración.

Debido al potencial de reacciones adversas serias de Mitoxantrona en lactantes, se debe descontinuar la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y eficiencia en pacientes pediátricos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Leucemia: Mitoxantrona se ha estudiado en casi 600 pacientes con LNLA.

En el cuadro siguiente se presenta la experiencia de reacciones adversas en el estudio de poblaciones numerosas realizado en Estados Unidos de comparación con Mitoxantrona + citarabina contra daunorrubicina + citarabina. La experiencia en el estudio internacional de una población numerosa fue similar.

La experiencia mucho mayor con otros tipos de tumores no reveló reacciones adicionales de importancia, salvo la miocardiopatía (véase Advertencias).

Debe tomarse en cuenta que en las categorías de reacciones adversas enumeradas se incluyen síntomas clínicos que se traslapan y se relacionan con el mismo problema, p. ej., disnea, tos y neumonía.

Además, las reacciones adversas enumeradas no pueden atribuirse necesariamente a la quimioterapia, dado que con frecuencia es imposible diferenciar entre los efectos del medicamento y los de la enfermedad subyacente.

Sin embargo, está claro que la combinación de Mitoxantrona + citarabina causó náuseas y vómito, alopecia, mucositis/estomatitis y mielosupresión.

En el cuadro se resumen las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes tratados con Mitoxantrona + citarabina en comparación en comparación con quienes recibieron daunorrubicina + citarabina como tratamiento de la LNLA en un estudio multicéntrico prospectivo de distribución aleatoria en una población numerosa de EUA.

Las reacciones adversas se presentan como categorías principales y ejemplos selectos de subcategorías de importancia clínica.

Cáncer prostático refractario a hormonas: Está disponible información de seguridad detallada de 353 pacientes con cáncer prostático refractario a hormonas tratado con Mitoxantrona, lo cual incluye a 274 que recibieron Mitoxantrona en combinación con corticosteroides.

En el cuadro siguiente se resumen las reacciones adversas de todos los grados que ocurrieron en ≥ 5% de pacientes en el estudio clínico CCI-NOV22.

Efectos adversos de cualquier intensidad que ocurrieron en ≥ 5% de pacientes, estudio CCI-NOV22

Efectos adversos de cualquier intensidad que ocurrieron en ≥ 5% de pacientes, estudio CCI-NOV22

No se observaron eventos adversos no hematológicos de grados 3 ó 4 en ≥ 5% de pacientes. En el cuadro siguiente se resumen los eventos adversos de todos los grados que ocurrieron en ≥ 5% de pacientes en el estudio CALGB9182.

Efectos adversos de cualquier intensidad que ocurrieron en ≥ 5% de pacientes, estudio CCI-NOV22

Generales: Reacciones alérgicas; se ha informado ocasionalmente de hipotensión, urticaria, disnea y exantemas.

Cutáneas: Se ha informado de manera infrecuente de reacciones en el sitio de inyección, incluida la flebitis.

Ha habido informes raros de necrosis tisular después de la intravasación. No se han mencionado cambios de color de la piel.

Hematológicas: Los inhibidores de la copoisomerasa II, incluido Mitoxantrona, en combinación con otros agentes antineoplásicos, se han relacionado con el surgimiento de la leucemia aguda.

Leucemia: La mielosupresión es de comienzo rápido y compatible con el requisito de producir hipoplasia medular significativa a fin de lograr una respuesta en la leucemia aguda.

La incidencia de infección y hemorragia en el estudio clínico realizado en EUA es compatible con la señalada en otros regímenes de inducción estandarizados.

Cáncer prostático refractario a hormonas: En un estudio de asignación aleatoria, en que se requirió aumento de las dosis por cuenta de neutrófilos > 1,000/mm3, se observó neutropenia de grado 4 (< 500/mm3) en 54% de patentes tratados con Mitoxantrona + prednisona en dosis baja.

En otro estudio clínico de asignación aleatoria, en que se trató a los pacientes con 14 mg/m3, hubo neutropenia de grado 4 en 23% de pacientes tratados en Mitoxantrona + hidrocortisona.

Ocurrieron infección/fiebre neutropénica en 11% y 10% de pacientes tratados con Mitoxantrona + corticosteroides, respectivamente, en los dos estudios clínicos.

Se detectaron cuentas plaquetarias menores de 50,000/mm3 en 4 y 3% de pacientes tratados con Mitoxantrona + corticosteroides en estos estudios, además de que falleció un paciente del grupo de Mitoxantrona + hidrocortisona debido a hemorragia intracraneal después de una caída.

Gastrointestinales: La náusea y el vómito ocurrieron agudamente en muchos pacientes y habrían contribuido a los informes de deshidratación; pero en general fueron leves a moderadas y se pudieron controlar mediante el uso de antieméticos.

Sobrevino estomatitis/mucositis en la semana 1 de tratamiento.

Cardiovasculares: Han ocurrido insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia, cambios electrocardiográficos con inclusión de arritmias, dolor torácico y disminuciones asintomáticas de la fracción de expulsión ventricular izquierda (Véase Advertencias).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: El tratamiento I.V. de ratas y ratones una vez cada 21 días durante 24 meses con Mitoxantrona resultó en aumento de la incidencia de fibromas y tumores del conducto auditivo externo en ratas con dosis de 0.03 mg/kg (0.02 veces la dosis recomendada en seres humanos, sobre la base de mg/m2) y adenoma hepatocelular en ratones macho con dosis de 0.1 mg/kg (0.03 veces la dosis recomendada en seres humanos, sobre la base de mg/m2).

Mutagénesis: Mitoxantrona produjo un efecto clastogénico in vivo (análisis de metafase de la médula ósea de ratas) e in vitro (daño inducido del DNA en hepatocitos primarios de ratas y SCE en células OHC) y es mutagénico en sistemas de prueba bacterianos (Ames/Salmonella y E. coli) y de mamíferos (L5178Y TK+/-linfoma de ratón).

Efectos sobre la fertilidad: El tratamiento diario de ratas macho (71 días antes del periodo de apareamiento, durante éste y hasta la confirmación de la preñez en hembras) y hembras (15 días antes del periodo de apareamiento y durante éste) con Mitoxantrona por vía I.V. en dosis hasta de 0.03 mg/kg (0.02 veces la dosis recomendada en seres humanos, sobre la base de mg/m2) no tuvo efectos en la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han efectuado estudios farmacocinéticos de la interacción de Mitoxantrona con otros fármacos administrados simultáneamente.

Tampoco se ha investigado la interacción de la Mitoxantrona en el sistema P-450 humano.

No se tienen datos de interacciones entre medicamentos cuando Mitoxantrona se administra con corticosteroides. Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluido Mitoxantrona, en combinación con otros antineoplásicos, se han relacionado con el surgimiento de leucemia aguda.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se requieren la biometría hemática completa y pruebas de la función hepática de manera seriada para los ajustes de dosis adecuados (Véase Dosis y vía de administración). En el tratamiento de la leucemia, es factible que ocurra hiperuricemia como resultado de la lisis rápida de células tumorales por Mitoxantrona.

Deben monitorearse los valores séricos de ácido úrico y ha de emprenderse el tratamiento hipouricémico antes del inicio del régimen antileucémico.

PRECAUCIONES GENERALES: Cuando Mitoxantrona se usa en las dosis indicadas para el tratamiento de la leucemia, ocurre mielosupresión grave. Por lo tanto, se recomienda que administren Mitoxantrona únicamente médicos experimentados en la quimioterapia de esta enfermedad.

Deben tenerse disponibles servicios de laboratorio y apoyo para el monitoreo hematológico y químico, así como tratamientos coadyuvantes, incluidos los antibióticos.

También deben estar disponibles sangre y productos sanguíneos para apoyar a los pacientes durante el periodo esperado de hipoplasia medular y mielosupresión grave.

Ha de tenerse cuidado especial de que se logre la recuperación hematológica plena antes de emprender el tratamiento de consolidación (si se usa este tratamiento) y los pacientes deben ser objeto de monitoreo estrecho durante esta fase. Los pacientes con mielosupresión preexistente como resultado de farmacoterapia previa no deben recibir Mitoxantrona, a menos que se considere que el posible beneficio de dicho tratamiento justifica el riesgo de mielosupresión adicional.

La seguridad de Mitoxantrona en pacientes con insuficiencia hepática no se ha definido (Véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Tampoco se ha establecido la seguridad de uso por otras vías que no sean la administración intravenosa.

Efectos cardiacos: En virtud del posible riesgo de efectos cardiacos en pacientes tratados previamente con daunorrubicina o doxorrubina, la razón beneficio/riesgo del tratamiento con Mitoxantrona en dichos pacientes ha de determinarse antes de iniciar ese tratamiento.

Generales: Pueden ocurrir cambios cardiacos funcionales con Mitoxantrona, lo cual incluye disminuciones de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF) e insuficiencia cardiaca congestiva irreversible.

La toxicidad cardiaca sería más común en pacientes con administración previa de antraciclinas o radioterapia mediastínica, así como en los que tienen enfermedad cardiovascular preexistente.

Tales enfermos deben ser objeto de monitoreo cardiaco regular de la LVEF desde el inicio del tratamiento.

En estudios clínicos de investigación de dosis única intermitente en otros tipos de tumores, los pacientes que recibieron hasta la dosis acumulativa de 140 mg/m2 tuvieron probabilidades acumulativas de insuficiencia cardiaca congestiva clínica de 2.6%.

Las probabilidades acumulativas globales de disminución moderada o grave de la LVEF con esta dosis fueron de 13% en estudios clínicos comparativos.

Leucemia: En ocasiones sobreviene insuficiencia cardiaca congestiva aguda en pacientes tratados con Mitoxantrona contra la LNLA.

En estudios comparativos de primera línea de Mitoxantrona + citarabina contra daunorrubicina + citarabina en adultos con LNLA previamente no tratada, el tratamiento se acompañó de insuficiencia cardiaca congestiva en 6.5% de pacientes de cada grupo.

Es difícil establecer una relación causal de la farmacoterapia con los efectos cardiacos en estas circunstancias, dado que es frecuente que la función miocárdica se deprima con anemia, fiebre e infecciones y hemorragia que suelen acompañar a la enfermedad subyacente.

Cáncer prostático refractario a hormonas: Pueden ocurrir cambios cardiacos funcionales, como las disminuciones de la LVEF e insuficiencia cardiaca congestiva, en pacientes con cáncer prostático refractario a hormonas tratadas con Mitoxantrona.

En un estudio clínico comparativo de asignación aleatoria de Mitoxantrona más dosis baja de prednisona contra esta última sustancia sola, 7 de 128 pacientes (5.5%) tratados con Mitoxantrona tuvieron un episodio cardiaco, definido como disminución de la LVEF a valores subnormales, insuficiencia cardiaca congestiva (n=3) o isquemia miocárdica.

Dos pacientes tenían antecedente de cardiopatía. La dosis total de Mitoxantrona administrada a pacientes con efectos cardiacos fue de > 48 a 212 mg/m2.

De 112 pacientes evaluables en cuanto a seguridad en el grupo de Mitoxantrona + hidrocortisona del estudio CALGB, en 18 (19%) se redujo la función cardiaca, en 5 (5%) hubo isquemia cardiaca y en 2 (2%) surgió edema pulmonar.

No se cuenta con datos del intervalo de dosis totales de Mitoxantrona administrada a estos pacientes.

Advertencia: Mitoxantrona (Mitoxantrona concentrada para inyección) debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.

Con excepción del tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda, el tratamiento con Mitoxantrona por lo general no debe administrarse a pacientes con cuentas basales de neutrófilos menores de 1,500 células/mm3.

A fin de vigilar el surgimiento de supresión de la médula ósea, principalmente neutropenia, que puede ser grave y resultar en infecciones, se recomienda realizar cuentas de células sanguíneas periféricas con frecuencia en todos los pacientes que reciben Mitoxantrona.

Precauciones: El tratamiento con Mitoxantrona debe acompañarse de monitoreo estrecho y frecuente de los parámetros de laboratorio hematológicos y químicos, así como de observaciones frecuentes del enfermo.

Las infecciones sistémicas deben tratarse simultáneamente al inicio del tratamiento con Mitoxantrona o justo antes de éste.

Mitoxantrona puede hacer que la orina adquiera color azul verduzco durante 24 horas después de su administración y debe informarse a los pacientes que esperen que ocurra esto durante el tratamiento.

También puede haber coloración azulosa de la esclerótica. Ha de advertirse al paciente acerca de los signos y síntomas de la mielosupresión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: (Véase Advertencias).

Cáncer prostático refractario a hormonas: Con base en los datos de dos estudios clínicos comparativos de fase III de Mitoxantrona + corticosteroides contra corticosteroides solos, la dosis recomendada de Mitoxantrona es de 12 a 14 mg/m2 administrados como infusión I.V. breve cada 21 días.

Tratamiento inicial de combinación contra la LNLA en adultos: Para la inducción, la dosis recomendada es de 12 mg/m2 diarios de Mitoxantrona en los días 1• 3, administrados como infusión I.V. y 100 mg/m2 de citarabina durante 7 días como infusión continúa las 24 horas de los días 1-7.

Las remisiones más completas ocurren después del régimen inicial del tratamiento de inducción. En caso de respuesta antileucémica incompleta, puede administrarse un segundo régimen de inducción. Mitoxantrona debe administrarse durante 2 días y citarabina, por espacio de cinco días, con las mismas dosis diarias.

Si se observa toxicidad no hematológica grave o que ponga en riesgo la vida durante el primer régimen de inducción, el segundo debe posponerse hasta que desaparezca dicha toxicidad.

El tratamiento de consolidación que se usó en dos estudios clínicos multicéntricos de asignación aleatoria de poblaciones numerosas consistió en Mitoxantrona en dosis de 12 mg/m3 por infusión I.V. diaria en los días 1 y 2 y citarabina en dosis de 100 mg/m3 durante 5 días administrada como infusión continua durante las 24 horas en los días 1-5.

El primer régimen se administró aproximadamente 6 semanas después del régimen de inducción final y el segundo tratamiento de consolidación, en general 4 semanas después del primero.

Ocurrió mielosupresión grave (Véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: A la fecha no se cuenta con mediciones de laboratorio que permiten hacer recomendaciones de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (Véase Farmacocinética y farmacodinamia, Poblaciones especiales en insuficiencia hepática).

Precauciones de preparación y administración: Mitoxantrona concentrado debe diluirse antes de su uso. Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de materia en partículas y cambios de color antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.

La dosis de Mitoxantrona debe diluirse hasta tener por lo menos 50 mL en solución de cloruro de sodio al 0.9% (USP) o solución de dextrosa al 5% (USP). Mitoxantrona debe diluirse adicionalmente con dextrosa al 5% en agua, solución salina normal o dextrosa al 5% en solución salina normal y usarse de inmediato. No se congele.

Mitoxantrona no debe mezclarse con la heparina, dado que puede formarse un precipitado.

No se cuenta con datos de compatibilidad específicos, de modo que se recomienda no mezclar Mitoxantrona en la misma solución con otros medicamentos. La solución diluida debe introducirse lentamente en el tubo como una infusión intravenosa que fluya libremente en solución de cloruro de sodio a 0.9% (USP) o de dextrosa a 5% (USP) durante un periodo no menor de 3 minutos.

Las soluciones no usadas han de descartarse inmediatamente de manera apropiada.

Si ocurre extravasación, hay que interrumpir de inmediato la administración y reiniciarla en otra vena. Las propiedades no vesicantes de Mitoxantrona minimizan la posibilidad de reacciones locales graves después de la extravasación. Sin embargo, debe tenerse cuidado de evitar la extravasación en el sitio de infusión y evitar el contacto de Mitoxantrona con la piel, mucosas u ojos.

La piel expuesta accidentalmente a Mitoxantrona debe enjuagarse con agua tibia abundante; si incluye a los ojos, han de usarse sin demora las técnicas de irrigación estándar.

El uso de anteojos protectores, guantes y batas se recomienda durante la preparación y administración del fármaco. Las salpicaduras en equipo y superficies ambientales pueden limpiarse con solución acuosa de hipoclorito cálcico (5.5 partes de hipoclorito cálcico en 13 partes de agua por peso, por cada parte de Mitoxantrona).

La solución debe absorberse con gasa o toallas y desecharse de manera segura.

Hay que usar el equipo de seguridad apropiado, como los guantes y anteojos protectores, cuando se trabaja con hipoclorito cálcico.

Deben considerarse los procedimientos para el manejo y desecho adecuado de medicamentos anticancerosos. Se han publicado varios lineamientos al respecto. No existe consenso generalizado de que todos los procedimientos recomendados en estos lineamientos sean necesarios o apropiados.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conoce antídoto específico para Mitoxantrona. Se ha informado de sobredosis accidentales.

Cuatro pacientes que recibieron 140-180 mg/m2 como inyección única por bolos I.V. fallecieron a resultas de leucopenia grave con infección.

Podrían requerirse sostén hematológico y tratamiento antimicrobiano durante periodos prolongados de hipoplasia medular.

Aunque no se ha estudiado a pacientes con insuficiencia renal grave, Mitoxantrona se une extensamente a los tejidos y es improbable que sus efectos terapéuticos o toxicidad se mitiguen con la diálisis peritoneal o hemodiálisis.

PRESENTACIÓN:

Caja con un frasco ámpula con 20 mg/10 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar la caja bien cerrada a no más de 25ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Medicamento de alto riesgo. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Hecho en India por:

Intas Pharmaceuticals Limited

Sarkhej-bavla Plot 457/ 458, Matoda,

Ahmedabad, Gujarat, India-382210.

Importado y distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2,

Col. Aragón La Villa, C.P. 07000,

Alcaldía Gustavo A. Madero,

Ciudad de México, México.

Representante legal:

Accord Farma S.A. de C.V.

Jaime Balmes No. 11 Torre D Int. 300,

Col. Los Morales, C.P. 11510,

Alcaldía Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 248M2015, SSA IV