FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Bromhidrato de Vortioxetina equivalente a 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg de Vortioxetina
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

BRINTELLIX® es un antidepresivo.

BRINTELLIX® es un antidepresivo, indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y terapia de mantenimiento para evitar recaídas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración por vía oral, la concentración máxima plasmática de vortioxetina se alcanza entre las 7 y 11 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 75%. Después de la administración múltiple de 5, 10 ó 20 mg/día, se observaron valores promedio en la Cmáx de 9 a 33 ng/mL. No se observaron efectos con la ingesta de alimentos sobre los parámetros farmacocinéticos (ver sección Dosis y vía de administración).

Distribución: El volumen promedio de distribución (Vss) es 2,600 L, indicando una amplia distribución extravascular. La unión de vortioxetina a proteínas plasmáticas es elevada (98 al 99%) y la unión parece ser independiente de las concentraciones plasmáticas de vortioxetina.

Biotransformación: Vortioxetina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por oxidación y posterior conjugación con ácido glucurónico, dando como efecto en este proceso a tres metabolitos: El Lu AA21004 como metabolito con actividad en SNC, el Lu AA39835, con mínima actividad metabólica (5-HTT) que no atraviesa barrera hematoencefálica y el LU AA34443 sin actividad farmacológica identificada.

In vitro, no se observó efecto inhibidor o inductor sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5. Vortioxetina es un sustrato débil e inhibidor de P-gp (Glicoproteína de permeabilidad). Los subprocesos de metabolización hepática identificados permiten notar que Vortioxetina puede ser metabolizada por las diversas isoenzimas del citocromo P450 (CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 y CYP2B6).

Eliminación: En una administración oral, la vida media promedio de eliminación y la depuración son de 66 horas y 33 L/h, respectivamente. Aproximadamente 2/3 de los metabolitos inactivos de vortioxetina se excretan por la orina y 1/3 aproximadamente por materia fecal. Vortioxetina se excreta en cantidades insignificantes por materia fecal. Las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan aproximadamente en 2 semanas.

Farmacodinamia:

Linealidad: Hay una curva lineal de la relación concentración-respuesta independiente del tiempo entre las concentraciones plasmáticas de vortioxetina independiente de dosis únicas o múltiples de 2.5 a 60 mg/día y la ocupación del transportador 5-HT en el cerebro, medida con PET.

De acuerdo con la vida media, el índice de acumulación es de 5 a 6 con base en el ABC0-24h después de una dosis múltiple de 5 a 20 mg/día.

Mecanismo de acción: Se considera que el mecanismo de acción de vortioxetina está relacionado con la modulación directa de la actividad de los receptores serotoninérgicos y la inhibición del transportador de serotonina (5-HT).

Los estudios in vitro indican que vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D; un agonista parcial del receptor 5-HT1B, agonista del receptor 5-HT1A y un inhibidor del transportador de 5-HT. Datos de estudios preclínicos de ocupación del transportador sugieren el efecto de modulación en la neurotransmisión en varios sistemas, que incluyen los de serotonina, noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina y GABA en el cerebro anterior. Se considera que estas acciones farmacológicas multimodales son las responsables de los efectos antidepresivos de vortioxetina.

En estudios preclínicos, vortioxetina muestra efectos antidepresivos y de tipo ansiolítico y mejora de la función cognitiva, aprendizaje y memoria. En diferentes modelos vortioxetina mostró un perfil farmacológico diferente a los observados por los ISRS e IRSN atribuido a su efecto sobre los receptores 5-HT. El efecto neto de Vortioxetina es un efecto combinado de la modulación del receptor y la inhibición del transportador y resulta en la modulación de múltiples neurotransmisores, incluyendo el monoaminérgico, GABAérgico y el sistema glutamatérgico. Sin embargo, la contribución precisa de los blancos individuales con el perfil farmacodinámico observado aún no está claro y se debe tener cuidado al extrapolar los datos sobre animales directamente al hombre.

De manera adicional, un estudio preclínico de comportamiento que evaluó sus propiedades como agonista del receptor 5-HT1A en animales macho, demostró que vortioxetina no induce disfunción sexual.

Se realizaron dos estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) en humanos usando ligandos del transportador 5-HT (11C-MADAM o 11C-DASB) para cuantificar la ocupación del transportador 5-HT en el cerebro. La ocupación promedio del transportador 5-HT en las regiones específicas de interés fue de aproximadamente el 50% a una dosis de 5 mg/día, 65% con 10 mg/día y aumentó a más del 80% con 20 mg/día. Vortioxetina ha mostrado efectos clínicos antidepresivos a partir de la ocupación del 50% de los receptores del transportador 5-HT.

Eficacia clínica y seguridad: La eficacia y seguridad de vortioxetina se han estudiado en un programa clínico que incluyó a más de 6,700 pacientes, de los cuales, 3,700 fueron tratados con vortioxetina en estudios a corto plazo (≤ 12 semanas) en el trastorno depresivo mayor (TDM).

Se realizaron 12 estudios controlados con placebo doble ciego, en intervalos de 6/8 semanas, a dosis fijas para evaluar la eficacia a corto plazo de vortioxetina en pacientes adultos y en pacientes de edad avanzada con Trastorno Depresivo Mayor. La eficacia de vortioxetina se demostró en 9 de los 12 estudios, medida por la puntuación de la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Åsberg(MADRS) o por la Escala de la Depresión de Hamilton de 24 ítems (HAM-D24). La mejoría de la puntuación total en los estudios está respaldada por la relevancia clínica de las proporciones de respondedores y pacientes que presentaron remisión, así como la mejoría mostrada en la puntuación en la escala Impresión Clínica Global-Mejoría Global (CGI-I).

La eficacia de Vortioxetina aumentó en relación con el incremento de la dosis. De manera adicional la dosis de 5-20 mg/día de vortioxetina, demostró eficacia para una gran variedad de síntomas depresivos (evaluada por la mejoría en la puntuación para todos los ítems individuales de la escala MADRS) y para los síntomas de ansiedad asociados a la depresión (evaluados por la puntuación total de la escala HAM-A).

Mantenimiento: La eficacia antidepresiva sostenida se demostró en un estudio de prevención de recaídas. En este estudio, pacientes en remisión después de un periodo inicial de 12 semanas de tratamiento abierto con vortioxetina, fueron asignados aleatoriamente a vortioxetina 5 o 10 mg/día o placebo; para evaluar la aparición de recaídas durante una fase doble ciego de por lo menos 24 semanas de duración (24 a 64 semanas). Vortioxetina fue superior al placebo (p = 0.004) en la variable primaria (tiempo hasta la recaída del TDM) con un coeficiente de riesgo de 2.0; esto es, el riesgo de recaída fue dos veces mayor en el grupo placebo que en el grupo tratado con vortioxetina.

Pacientes de edad avanzada: En el estudio doble ciego de 8 semanas, controlado con placebo y a dosis fijas en pacientes deprimidos de edad avanzada (≥ 65 años), vortioxetina 5 mg/día fue superior al placebo, de acuerdo con la mejoría medida por las puntuaciones totales de las escalas MADRS y HAM-D24 items.

En el intervalo de dosis de 5 a 20 mg/día de vortioxetina, los resultados de eficacia y tolerabilidad en los pacientes de edad avanzada fueron equiparables a los de la población adulta.

Pacientes con depresión severa o con altos niveles de síntomas de ansiedad: Se demostró la eficacia de vortioxetina en diferentes escenarios clínicos, en pacientes con depresión severa (puntuación total MADRS inicial ≥ 30) y también en pacientes que presentaban altos niveles de síntomas de ansiedad (puntuación total HAM-A inicial ≥ 20). El efecto terapéutico ha sido evaluado en periodos cortos de tratamiento (estudios a corto plazo) incluyendo el estudio en poblaciones especiales (pacientes de edad avanzada) y la prevención de recaídas a largo plazo.

Pacientes con respuesta inadecuada al tratamiento con ISRS/IRSN: En un estudio comparativo, doble ciego, de dosis flexible, de 12 semanas, en pacientes con depresión moderada a grave, el tratamiento con un antidepresivo se cambió, después de una respuesta inadecuada a un ISRS/IRSN durante el mismo episodio por Vortioxetina 10-20 mg/día, que fue significativamente mejor, de manera estadística que agomelatina (25-50 mg/día) evaluada por las puntuaciones totales en la escala MADRS. La importancia clínica fue sostenida por la tasa de pacientes que presentaron remisión y la mejoría en el CGI-I y en las puntuaciones de la Escala de Discapacidad de Sheehan (EDS).

Estudio comparador contra venlafaxina: En un estudio comparativo de 8 semanas, doble ciego, de dosis fija, en pacientes con depresión moderada a grave, vortioxetina 10 mg/día fue, al menos, tan efectiva como Venlafaxina XR 150 mg/día, medido por el cambio en la puntuación total de MADRS desde el valor inicial. La relevancia clínica del efecto está respaldada por la proporción de pacientes que presentaron remisión y la mejoría en las puntaciones en CGI-I y en SDS.

Pacientes con disfunción cognitiva en la depresión: La eficacia de vortioxetina (5-20 mg/día) en pacientes con TDM se ha investigado en estudios controlados con placebo, 2 en adultos y 1 en adulto mayor, a corto plazo, utilizando una medida objetiva del rendimiento cognitivo, la Prueba de Sustitución de Símbolos Digitales (DSST), que incluye elementos de función ejecutiva, atención y rapidez de procesamiento. La vortioxetina fue mejor estadísticamente significativa que el placebo en la DSST en los 2 estudios en adultos y en el estudio en adultos mayores. En los 2 estudios que incluyeron una referencia de activo, la duloxetina no se separó del placebo en la DSST. En los 3 estudios, el efecto de vortioxetina fue principalmente un efecto directo después de ajustar el efecto sobre los síntomas depresivos.

En el estudio que evaluó el efecto de la vortioxetina sobre la capacidad funcional en las actividades de la vida diaria utilizando la Evaluación de Habilidades Basadas en el Rendimiento de la Universidad de California en San Diego (UPSA), la vortioxetina fue mejor que el placebo de manera estadísticamente significativa.

Calidad de vida relacionada con la salud y funcionamiento global: Vortioxetina fue superior al placebo en términos de calidad de vida relacionada con la salud, integrando los puntajes totales del Componente Mental del SF-36 y el Cuestionario de Calidad de Vida-Disfrute y Satisfacción. Esto fue corroborado a su vez, por mejorías clínicamente relevantes en los puntajes globales de salud, medidos con el instrumento del EQ-5D (índice EuroQol) y en el funcionamiento global, evaluado con el puntaje total en la Escala Sheehan de Discapacidad (SDS) en las áreas de trabajo, vida social y vida familiar en estudios contra placebo o comparador activo (agomelatina). Por otra parte, los efectos superiores en relación a placebo en cuanto a calidad de vida, relacionados con la salud, se mantuvieron durante el estudio de prevención de recaídas a largo plazo.

Tolerabilidad y seguridad: La seguridad y tolerabilidad de vortioxetina se ha establecido en estudios de corto y largo plazo usando dosis de 5 a 20 mg/día. Para información sobre efectos indeseables. Ver sección Reacciones adversas.

Vortioxetina no aumentó la incidencia de insomnio o somnolencia en comparación con el placebo.

En estudios clínicos de corto y largo plazo controlados con placebo, se evaluó sistemáticamente la aparición de síntomas potenciales de discontinuación después de la interrupción brusca del tratamiento con vortioxetina. No hubo diferencia clínicamente relevante con el placebo en la incidencia o naturaleza de los síntomas de discontinuación después del tratamiento con vortioxetina a corto plazo (6-12 semanas) o a largo plazo (24-64 semanas).

En estudios clínicos de corto y largo plazo, vortioxetina no tuvo efecto en comparación con el placebo sobre el peso, la frecuencia cardiaca o la presión arterial.

Vortioxetina no mostró efecto clínicamente significativo sobre parámetros ECG, incluyendo los intervalos QT, QTc, PR y QRS, en pacientes con TDM. En un estudio completo del QTc en sujetos sanos, usando dosis de hasta 40 mg diarios, no se observó potencial de prolongación del intervalo QTc.

No se observaron cambios clínicamente significativos en las evaluaciones hepáticas y renales efectuadas en los estudios clínicos.

En estudios de corto y largo plazo con Vortioxetina, la incidencia de reacciones sexuales adversas reportadas fue baja y de proporción similar a la de placebo. En estudios que usaron la Escala de Arizona de Experiencia Sexual (ASEX), la incidencia del tratamiento emergente de disfunción sexual (TESD) y la puntuación total ASEX no mostraron diferencias clínicamente significativas con el placebo en los síntomas de disfunción sexual, cuando se utiliza vortioxetina a las dosis recomendadas (5 a 20 mg/día), sin embargo, hubo un incremento en TESD asociado a dosis más altas de vortioxetina.

Poblaciones especiales.

Población pediátrica: Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, activo referenciado, de dosis fija, de 8 semanas en pacientes adolescentes con TDM de 12 a 17 años. El estudio incluyó un periodo inicial de placebo ciego simple de 4 semanas con intervención psicosocial estandarizado (N = 777); sólo los que no respondieron del periodo inicial fueron asignados aleatoriamente (N = 615). Ni la vortioxetina 10 mg/día ni 20 mg/día fueron estadísticamente significativamente superiores al placebo según la puntuación total de la escala de calificación de depresión infantil revisada (CDRS-R). La sustancia activa referenciada (fluoxetina 20 mg/día) se separó estadísticamente del placebo en la puntuación total de CDRS-R. En general, el perfil de reacciones adversas de la vortioxetina en adolescentes fue similar al observado en adultos. La discontinuación debido a eventos adversos (principalmente debido a pensamientos suicidas, náuseas y vómitos) fue mayor en pacientes tratados con vortioxetina 20 mg/día (5.6%) en comparación con vortioxetina 10 mg/día (2.7%), fluoxetina (3.3%) y placebo (1.3%). Los eventos adversos notificados con más frecuencia en los grupos de tratamiento con vortioxetina fueron náuseas, vómitos y cefalea. El pensamiento y comportamiento suicidas se reportaron como acontecimientos adversos tanto durante el periodo inicial ciego simple de 4 semanas (placebo 13/777 [1. 7%]) como durante el periodo de tratamiento de 8 semanas (vortioxetina 10 mg/día 2/147 [1.4%], vortioxetina 20 mg/día 6/161 [3.7%], fluoxetina 6/153 [3.9%], placebo 0/154 [0%]). El pensamiento y comportamiento suicidas, medidos por la escala Escala de Calificación de Severidad del Suicidio de Columbia (C-SSRS), fueron similares en todos los grupos de tratamiento.

Pacientes de edad avanzada: En sujetos de edad avanzada sanos (≥ 65 años; n = 20), la exposición a vortioxetina aumentó hasta un 27% (Cmáx y ABC) en comparación con los sujetos jóvenes sanos control (≤ 45 años) después de recibir dosis múltiples de 10 mg/día. Estos hallazgos no implican la necesidad de ajustar la dosis.

Insuficiencia renal: Después de administrar una dosis única de 10 mg de vortioxetina, la insuficiencia renal estimada con la fórmula de Cockroft-Gault (leve, moderada o severa; n = 8 por grupo) produjo aumentos modestos de la exposición (hasta el 30%), en comparación con los controles sanos pareados. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, durante la diálisis, se perdió sólo una pequeña fracción de vortioxetina (ABC y Cmáx fueron 13% y 27% menores; n = 8) después de administrar una dosis única de 10 mg de vortioxetina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base a la función renal; sin embargo, se debe tener precaución (ver sección Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: La farmacocinética en sujetos (N = 6-8) con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Criterios A, B o C de Child-Pugh, respectivamente) se comparó con voluntarios sanos. Después de dosis de 10 o 5 mg, los cambios en ABC fueron menores al 10% en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada, y 44% más altos en aquellos con insuficiencia hepática grave, mientras que la Cmáx fue 24% menor. No es necesario ajustar la dosis en base a la función hepática; sin embargo, se debe tener precaución (ver sección Precauciones generales).

Metabolizadores lentos de CYP2D6: La concentración plasmática de vortioxetina fue aproximadamente dos veces mayor en metabolizadores lentos de CYP2D6 que en metabolizadores rápidos. En presencia de inhibidores fuertes de CYP3A4/2C9, la exposición podría ser potencialmente alta. No es necesario ajustar la dosis dado que vortioxetina es metabolizado por otras isoenzimas.

Población pediátrica: La farmacocinética de la vortioxetina en pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor tras la administración oral de 5 a 20 mg una vez al día se caracterizó utilizando análisis de modelos de población basados en datos de un estudio farmacocinético (7-17 años) y un estudio de eficacia y seguridad (11-17 años). La farmacocinética de vortioxetina en pacientes pediátricos fue similar a la observada en pacientes adultos.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a Vortioxetina o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

El uso concomitante de vortioxetina con inhibidores selectivos o no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) está contraindicado (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

La coadministración con medicamentos serotoninérgicos (p. ej. tramadol, sumatriptán y otros triptanos) puede llevar a Síndrome Serotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno (ver sección Precauciones generales).

No se administre en menores de 18 años. No se administre en embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo y Lactancia: No se use en el embarazo y/o lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del Perfil de Seguridad: La reacción adversa más común fue la náusea. Las reacciones adversas fueron usualmente leves o moderadas, y aparecieron dentro de las primeras dos semanas de tratamiento, y usualmente no condujeron a la interrupción de la terapia. Las reacciones adversas gastrointestinales, tales como náuseas, se presentan con mayor frecuencia en mujeres que en hombres.

Tabla de reacciones adversas:

Las reacciones adversas se enumeran a continuación usando la siguiente convención: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), no se conoce (imposible determinar con los datos disponibles).

* Basado en casos posteriores a la comercialización.

Población pediátrica: Un total de 308 pacientes adolescentes de 12 a 17 años con trastorno depresivo mayor (TDM) fueron tratados con vortioxetina en un estudio doble ciego controlado con placebo. En general, el perfil de reacciones adversas de la vortloxetina en adolescentes fue similar al observado en adultos. Para más detalles, consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La administración de Vortioxetina en estudios de toxicidad general en ratones, ratas y perros se asoció principalmente con signos clínicos relacionados con el SNC. Estos incluyeron salivación (rata y perro), dilatación de la pupila (perro) y un episodio de convulsiones en uno de cada dos perros. Se estableció un nivel sin efecto para las convulsiones con un margen de seguridad correspondiente de 5, considerando la dosis terapéutica máxima recomendada de 20 mg/día.

La toxicidad en órganos objetivo se limitó a riñones (ratas) e hígado (ratones y ratas). Los cambios en el riñón en ratas (glomerulonefritis, obstrucción tubular renal, material cristalino en el túbulo renal) y en el hígado de ratones y ratas (hipertrofia hepatocelular, necrosis de los hepatocitos, hiperplasia del conducto biliar, material cristalino en los conductos biliares) se observaron a exposiciones de más de 10 veces (ratones) y más de 2 veces (ratas) la exposición humana a la dosis terapéutica máxima recomendada de 20 mg/día. Estos hallazgos fueron atribuidos, principalmente, a la obstrucción específica en los túbulos renales y las vías biliares respectivamente de roedores por sustancias cristalinas relacionadas con la vortioxetina, y se consideró de riesgo bajo en humanos.

Vortioxetina no fue genotóxica en una batería estándar de pruebas in vitro e in vivo.

Con base en los resultados de estudios convencionales de carcinogenicidad de 2 años en ratones y ratas, se considera que vortioxetina no supone un riesgo de carcinogenicidad en humanos.

Vortioxetina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la conducta de apareamiento, los órganos reproductivos o la morfología y motilidad del esperma en ratas. Vortioxetina no fue teratogénica en ratas o conejos, aunque se observó toxicidad reproductiva en términos de efectos sobre el peso fetal retraso en la osificación en exposiciones de más de 10 veces la exposición humana a la dosis terapéutica máxima de 20 mg/día. Se observaron efectos similares en el conejo a exposición sub-terapeútica.

En un estudio prenatal y posnatal en ratas, vortioxetina se asoció a un aumento de la mortalidad de las crías, una menor ganancia de peso corporal y un retraso en el desarrollo de las crías a dosis que no provocaron toxicidad materna y con exposiciones asociadas similares a las alcanzadas en humanos después de la administración de 20 mg/día de vortioxetina (ver sección Fertilidad y Lactancia).

El material relacionado con vortioxetina se distribuyó en la leche de las ratas en período de lactancia (ver sección Fertilidad y Lactancia).

En estudios de toxicidad juvenil en ratas, todos los hallazgos relacionados con el tratamiento con vortioxetina fueron consistentes con los registrados en animales adultos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Vortioxetina se metaboliza extensamente en el hígado, principalmente mediante oxidación y posterior conjugación con ácido glucurónico. In vitro, las isoenzimas de la citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 y CYP2B6 participan en el metabolismo de vortioxetina (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Potencial de afectación de otros medicamentos sobre Vortioxetina

IMAO irreversibles no selectivos: Debido al riesgo de Síndrome Serotoninérgico, Vortioxetina está contraindicada en cualquier combinación con IMAO irreversibles no selectivos. Vortioxetina debe iniciarse al menos 14 días después de la discontinuación del tratamiento con un IMAO irreversible no selectivo. Vortioxetina debe discontinuarse al menos 14 días antes de iniciar tratamiento con un IMAO irreversible no selectivo (ver sección Contraindicaciones).

Inhibidor reversible selectivo de MAO-A (moclobemida): Está contraindicada la combinación de Vortioxetina con un inhibidor reversible y selectivo de la MAO-A (moclobemida). Si se requiere la combinación, el medicamento adicionado, se debe administrar a dosis mínimas y bajo estrecha supervisión clínica en busca de la presentación de síntomas del Síndrome Serotoninérgico (ver sección Precauciones generales).

IMAO reversible, no selectivo (linezolid): La combinación de Vortioxetina con un IMAO débil, reversible y no selectivo, como el antibiótico Linezolid, está contraindicada (ver sección Precauciones generales). Si se requiere la combinación, el medicamento adicionado, se debe administrar a dosis mínimas y bajo estrecha supervisión clínica para el síndrome serotoninérgico (ver sección Precauciones generales).

Diazepam: No se obsevó deterioro significativo de la función cognitiva en comparación con el placebo, son la administración con comitante de una dosis de 10 mg de diazepam. Sin embargo, como todos los medicamentos estimulantes del SNC, debe ser estrechamente vigilado.

Anticonceptivos orales: No se observaron efectos significativos en 25 mujeres sanas, en comparación con el placebo, en los niveles de hormonas sexuales después de coadministrar vortioxetina con un anticonceptivo oral combinado (etinil estradiol 30 mg/levonorgestrel 150 mg).

Inhibidor irreversible, selectivo de la MAO-B (selegilina, rasagilina): Aunque cabe esperar un riesgo más bajo de Síndrome Serotoninérgico con inhibidores selectivos de la MAO-B en comparación con inhibidores de la MAO-A, hay que tener precaución al combinar Vortioxetina con inhibidores irreversibles de la MAO-B como selegilina o rasagilina. Si se usan concomitantemente, es necesario supervisar estrechamente la aparición de síntomas de Síndrome Serotoninérgico (ver sección Precauciones generales).

Medicamentos serotoninérgicos: La coadministración con medicamentos con efecto serotoninérgico p. ej., opioides (incluyendo tramadol) y triptanos (incluyendo sumtriptán) permite el desarrollo Síndrome Serotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno (ver sección Precauciones generales).

Hierba de San Juan: El uso concomitante de antidepresivos que tienen efecto serotoninérgico y remedios herbales que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede provocar una alta incidencia de reacciones adversas, incluido el síndrome serotoninérgico (ver sección Precauciones generales).

Medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo: Los antidepresivos con efecto serotoninérgico pueden disminuir el umbral convulsivo. Se aconseja precaución cuando se usen concomitantemente otros medicamentos capaces de disminuir el umbral convulsivo [p. Ej., antidepresivos tricíclicos, ISRS, SNRI, neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos y butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol] (ver sección Precauciones generales).

TEC (terapia electroconvulsiva): No hay experiencia clínica con la administración concurrente de Vortioxetina y TEC, por lo que es aconsejable tener precaución.

Inhibidores del Citocromo P450: La exposición a vortioxetina aumentó el área bajo la curva (ABC) 2.3 veces cuando se administró de manera conjunta vortioxetina 10 mg/día con bupropión (un potente inhibidor de CYP2D6) 150 mg dos veces al día (d.v.d.) durante 14 días en sujetos sanos. La coadministración produjo una mayor incidencia de reacciones adversas cuando bupropión se agregó a vortioxetina, en comparación al caso contrario cuando Vortioxetina se agregó a bupropión. De acuerdo con la respuesta individual, se pueden considerar una dosis más baja de vortioxetina si se agregan al tratamiento inhibidores potentes de CYP2D6 (p. Ej., bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina) (ver sección Dosis y vía de administración).

Cuando se administró de manera conjunta vortioxetina después de 6 días de ketoconazol 400 mg/día (un inhibidor de CYP3A4/5 y la glicoproteína-P) o después de 6 días de fluconazol 200 mg/día (un inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5) en sujetos sanos, se observó un aumento de 1.3 y 1.5 veces respectivamente en el ABC de Vortioxetina. No es necesario ajustar la dosis.

No fueron observados efectos inhibitorios de omeprazol 40 mg en dosis únicas (un inhibidor de CYP2C19) en estudios farmacocinéticos de dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos.

La administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 y metabolizadores pobres de CYP2C9 y CYP2D6 no ha sido investigada específicamente, pero se puede anticipar que esto puede incrementar la exposición de vortioxetina en estos pacientes (ver la sección de Propiedades farmacocinéticas).

Inductores de la Citocromo P450: Cuando se administró de manera conjunta una dosis única de 20 mg de Vortioxetina después de 10 días de rifampicina 600 mg/día (un amplio inductor de isoenzimas CYP) a sujetos sanos, se observó una disminución del 72% en el ABC de vortioxetina. Dependiendo de la respuesta individual, se puede considerar un ajuste de la dosis si se añade un inductor del citocromo P450 de amplio espectro (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina o fenitoína) al tratamiento con vortioxetina (ver sección Dosis y vía de administración).

Alcohol: No se observaron efectos farmacocinéticos de vortioxetina o etanol y no se observó un deterioro significativo, de la función cognitiva respecto al placebo al administrar conjuntamente una dosis única de 20 mg o 40 mg de vortioxetina con una dosis única de etanol (0.6 g/kg) en sujetos sanos.

Ácido Acetilsalicílico: No se observaron efectos a dosis múltiples de ácido acetilsalicílico 150 mg/día en los estudios de farmacocinética de dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos.

Potencial de que Vortioxetina afecte a otros medicamentos.

Anticoagulantes y medicamentos antiplaquetarios: En comparación con el placebo, no se observaron efectos significativos en los valores de INR, protrombina o warfarina R/S en sujetos sanos, después de la administración conjunta de dosis múltiples de vortioxetina con dosis estables de warfarina. Tampoco se ha observado un efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria o la farmacocinética del ácido acetilsalicílico en sujetos sanos en comparación con el placebo, al administrarse conjuntamente 150 mg/día de ácido acetilsalicílico después de la administración de dosis múltiples de 10 mg/día de vortioxetina en sujetos sanos. No obstante, al igual que con otros medicamentos serotoninérgicos, se debe tener precaución cuando se combine vortioxetina con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un potencial aumento del riesgo de hemorragia atribuible a una interacción farmacodinámica (ver sección Precauciones generales).

Interacciones farmacocinéticas potenciales:

Sustratos de citocromo P450: In vitro, vortioxetina no mostró ningún potencial relevante para la inhibición o inducción de las isoenzimas de citocromo P450 (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Después de la administración de dosis múltiples de vortioxetina, no se observó, un efecto inhibidor en sujetos sanos, sobre las isoenzimas de la citocromo P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiol, midazolam), CP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamida, S-warfarina), CYP1A2 (Cafeína), o CYP2D6 (dextrometorfano).

No se observaron interacciones farmacodinámicas. No se observó deterioro significativo de la función cognitiva respecto al placebo con vortioxetina después de la administración conjunta con una dosis única de 10 mg de diazepam.

No se observaron efectos significativos, respecto al placebo, en los niveles de hormonas sexuales después de la administración conjunta de vortioxetina con un anticonceptivo oral combinado (Etinil Estradiol 30 μg/Levonorgestrel 150 μg).

Litio, triptófano: No se observaron efectos clínicamente relevantes, durante la exposición a litio en estado estacionario después de la administración conjunta de dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos. Sin embargo, se han reportado casos de un efecto incrementado al administrar antidepresivos con efecto serotoninérgico junto con litio o triptófano, por lo que se debe tener precaución al administrar, de manera concomitante de vortioxetina con estos medicamentos.

Interferencia con la detección de drogas en orina: Ha habido reportes de resultados falsos positivos en Roche KIMS del inmunoensayo de la Metadona II (MDN2) en orina de pacientes que han tomado vortioxetina. Se debe tener precaución en la interpretación de los resultados positivos de la detección de drogas en orina, y se debe considerar la confirmación mediante una técnica analítica alternativa (por ejemplo, métodos cromatográficos).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Vortioxetina no tiene efectos clínicamente significativos en las pruebas de laboratorio, signos vitales o electrocardiográficos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en población pediátrica: No se recomienda BRINTELLIX® para el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años debido a que no se han establecido la seguridad y la eficacia de vortioxetina en este grupo de edad (ver sección Dosis y vías de administración). En estudios clínicos realizados en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos se observaron comportamientos suicidas (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (de manera predominante agresión, comportamiento oposicionista y reacción de ira) con mayor frecuencia que en los individuos tratados con placebo.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento del cuadro clínico: La depresión se asocia a un incremento del riesgo de pensamientos suicidas, lesiones autoinfligidas y suicidio consumado (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Como es posible que no se presente una mejoría durante las primeras semanas o más, de tratamiento, los pacientes deben ser estrechamente supervisados hasta que se presente dicha mejoría. De acuerdo con la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede aumentar durante las primeras fases de la recuperación. Hubo una tendencia hacia la reducción del riesgo con el uso de antidepresivos en pacientes de 65 años o más.

Se sabe que los pacientes con historial de eventos relacionados con el suicidio o aquellos que muestren un grado significativo de pensamientos suicidas antes del comienzo del tratamiento se encuentran en un gran riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio y deben permanecer durante vigilancia cuidadosa durante el tratamiento. Un meta-análisis de estudios clínicos controlados con placebo de antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un riesgo incrementado de comportamiento suicida con antidepresivos, en comparación con el placebo en pacientes menores de 25 años.

El tratamiento debe estar acompañado de una estrecha supervisión de los pacientes y en particular a los de alto riesgo, especialmente al comienzo del mismo y después en cada ajuste de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos de la necesidad de vigilar cualquier deterioro clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento y de acudir a consulta médica, inmediatamente si se presentan estos síntomas.

Convulsiones: Las convulsiones representan un riesgo potencial con el uso de medicamentos antidepresivos. Por lo tanto, BRINTELLIX® debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de convulsiones o con epilepsia no controlada (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). El tratamiento deberá discontinuarse si el paciente presenta convulsiones o un aumento de la frecuencia de las convulsiones.

Síndrome Serotoninérgico (SS) y Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): Pueden ocurrir con vortioxetina condiciones potencialmente peligrosas (SS) o (SNM). El riesgo de SS o SNM se incrementa con el uso concomitante de principios activos serotoninérgicos (incluyendo los opioides y triptanos) y medicamentos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAO), antipsicóticos y otros antagonistas dopaminérgicos. Los pacientes deben ser supervisados para detectar la aparición de cualquier signo o síntoma de Síndrome Serotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno (ver secciones Contraindicaciones e Interacciones con otros medicamentos).

Los síntomas del Síndrome Serotoninérgico incluyen cambios en el estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad del sistema autónomo (p. ej., taquicardia, labilidad de la presión arterial, hipertermia), aberraciones neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náusea, vómito, diarrea). Si esto ocurre, el tratamiento con vortioxetina deberá discontinuarse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento sintomático.

Manía/hipomanía: BRINTELLIX debe utilizarse con precaución en pacientes con historial de manía/hipomanía y debe ser discontinuado en cualquier paciente que entre en una fase maniaca.

Agresión/agitación: Los pacientes tratados con antidepresivos, incluida vortioxetina, también pueden experimentar sentimientos de agresión, ira, agitación e irritabilidad. Se debe controlar de cerca la condición y el estado de la enfermedad del paciente. Se debe alertar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) para que busquen consejo médico, si surge o se agrava un comportamiento agresivo/agitado.

Hemorragia: Al igual que con otros antidepresivos con efecto serotoninérgico, han sido reportadas raramente anomalías hemorrágicas, como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal o metrorragia. Los antidepresivos con efectos serotoninérgicos pueden aumentar el riesgo de hemorragia posparto. Se aconseja precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que pueden afectar la función antiplaquetaria (p. ej., antipsicóticos atípicos y fenotiazinas), la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, AINE o ácido acetilsalicílico (ASA) (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género), y en pacientes con riesgos hemorrágicos conocidos.

Hiponatremia: La hiponatremia, probablemente debida a la secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), ha sido reportada en casos aislados con el uso de antidepresivos con efecto serotoninérgico (ISRS, IRSN). Se debe tener precaución en pacientes en riesgo, tales como adultos mayores, pacientes con cirrosis hepática o pacientes tratados concomitantemente con otros medicamentos que pueden causar hiponatremia.

Debe considerarse la discontinuación de BRINTELLIX® en pacientes con hiponatremia sintomática, para lo cual se debe iniciar la atención médica apropiada.

Glaucoma: La Midriasis ha sido reportada en asociación con el uso de antidepresivos, incluida la vortioxetina. Este efecto midriático tiene el potencial de estrechar el ángulo del ojo, lo que da como resultado un aumento de la presión intraocular y un glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda tener precaución al prescribir vortioxetina a pacientes con aumento de la presión intraocular o aquellos con riesgo de glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Insuficiencia renal: Se dispone de datos farmacocinéticos en sujetos con insuficiencia renal (ver la sección de Farmacocinética). No es necesario ajustar la dosis en base a la función renal; sin embargo, se debe tener precaución.

Insuficiencia hepática: Se dispone de datos farmacocinéticos en sujetos con insuficiencia hepática (ver la sección de Farmacocinética). No es necesario ajustar la dosis con base en la función hepática; sin embargo, se debe tener precaución.

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: No se observó deterioro significativo en comparación con placebo en la capacidad de conducir, la función cognitiva ni otras habilidades psicomotoras (utilizando baterías de estudios neuropsicológicos) cuando se administró vortioxetina a sujetos sanos en dosis únicas y múltiples de 10 mg/día. Sin embargo, los pacientes deben tener precaución cuando conducen u operan maquinaria peligrosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La dosis inicial y recomendada de BRINTELLIX®, vortioxetina es de 10 mg una vez al día en adultos menores de 65 años sin contemplar los alimentos.

Dependiendo de la repuesta individual del paciente, la dosis se puede incrementar hasta un máximo de 20 mg de vortioxetina una vez al día o reducir hasta un mínimo de 5 mg de vortioxetina una vez al día, para los pacientes que no toleran dosis más altas.

Después de la resolución de los síntomas depresivos, se recomienda continuar el tratamiento durante al menos 6 meses para consolidar la respuesta antidepresiva.

Discontinuación del tratamiento: Los pacientes que están siendo tratados con BRINTELLIX® pueden discontinuar el tratamiento de inmediato sin necesidad de reducir gradualmente la dosis (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: No se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada debido sólo por la edad (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia).

Inhibidores del Citocromo P450: Dependiendo de la respuesta individual del paciente, se puede considerar indicar una dosis menor de vortioxetina si se agregan al tratamiento inhibidores potentes de CYP2D6 (p. ej., bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina) (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Inductores del Citocromo P450: Dependiendo de la respuesta individual del paciente, se puede considerar un ajuste de la dosis de vortioxetina si se agrega al tratamiento de vortioxetina un inductor, de amplio espectro, del citocromo P450 (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína) (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Población pediátrica: La seguridad y eficacia de BRINTELLIX® en niños y adolescentes menores de 18 años no se ha establecido. No hay datos disponibles.

No se ha establecido la eficacia de BRINTELLIX® en adolescentes de 12 a 17 años.

Vía de administración: Oral.

Las tabletas se pueden tomar con o sin alimento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La ingestión de vortioxetina en estudios clínicos en el intervalo de dosis de 40 a 75 mg causó un agravamiento de las siguientes reacciones adversas: náuseas, mareo postural, diarrea, molestia abdominal, prurito generalizado, somnolencia y enrojecimiento.

La experiencia posterior a la comercialización se refiere principalmente a sobredosis de vortioxetina de hasta 80 mg. En la mayoría de los casos, no se reportaron síntomas o síntomas leves. Los síntomas más frecuentemente reportados fueron náuseas y vómitos.

La experiencia con sobredosis de vortioxetina por encima de 80 mg es limitada. Después de dosificaciones varias veces más altas que el rango de dosis terapéutica, se han reportado eventos de convulsiones y síndrome serotoninergico.

El manejo de la sobredosis debe consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos y el correspondiente monitoreo. Se recomienda el seguimiento médico en un ámbito especializado.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 14 o 28 tabletas de 5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C. Consérvese la caja bien cerrada para H. Lundbeck A/S.

Consérvese a no más de 25 °C. Consérvese la caja bien cerrada para Elaiapharm.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración: Oral. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre en menores de 18 años.

No se use en el embarazo y la lactancia.

Literatura exclusiva para el médico. Este medicamento puede producir mareo y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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