FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

La pravastatina sódica es uno de la nueva clase de hipolipemiantes inhibidores de la 3­-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, los cuales reducen la biosíntesis del colesterol.

Estos compuestos son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, limitando en un paso inicial la biosíntesis del colesterol.

La pravastatina sódica está diseñada químicamente como sal monosódica de [1S-­(1a(BS* δ S*) 2a, 6a, 8ß (R*); 8aa9] 1,2,6,7,8,8a-hexahidro, ß,δ,6-trihidroxi-2-metil-8-(2­-metil-1-oxobutoxi)-1-ácido naftalene­hepta­noico.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La pravastatina sódica es un hipolipemiante; está indicada para la disminución del colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) elevados con hipercolesterolemia primaria. De igual forma está indicada aunado a un régimen dietético con el objeto de retardar la progresión de la arteriosclerosis coronaria y disminuir la incidencia de eventos clínicos cardiovasculares en sujetos con hipercolesterolemia y arteriosclerosis coronaria.

En pacientes hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, la pravastatina sódica está indicada para reducir el riesgo de infarto del mio­cardio mortal y no mortal, reducir la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica y para mejorar la sobrevivencia al reducir la mortalidad cardio­vascular.

En pacientes con historia de infarto al miocardio o angina inestable, la pravastatina sódica está indicada para reducir el riesgo en mortalidad total, mortalidad por enfermedad coronaria, eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto al miocardio), la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica y la necesidad de hospitalización.

En pacientes con historia de enfermedad coronaria puede reducir el riesgo de infarto cerebral y los ataques de isquemia transitoria.

En pacientes que reciben terapia inmunodepresora después de un trasplante, la administración de pravastatina puede mejorar la supervivencia en los pacientes que han sufrido trasplantes cardiacos; asimismo, puede reducir el riesgo de rechazo agudo en pacientes con trasplante renal.

La terapéutica con pravastatina deberá utilizarse como una parte en la corrección de los múltiples factores de riesgo de los individuos con posibilidad alta de presentar enfermedad vascular aterosclerosa originada por hipercolesterolemia.

La pravastatina se utilizará junto con la dieta baja en colesterol y en grasas saturadas, cuando la respuesta al régimen dietético y otras acciones no farmacológicas hayan sido inadecuadas.

Es importante mencionar que antes de iniciar el tratamiento con pravastatina sódica, el médico deberá realizar un análisis que excluya etiología secundaria de hipercolesterolemia, por ejemplo, obesidad, diabetes mellitus mal controlada, síndrome nefrótico, hipotiroi­dismo, disproteinemias, enfermedad hepática obstruc­tiva, terapia con otros fármacos, alcoholismo. Además deberá realizar un perfil de lípidos con mediciones de colesterol total (CT) colesterol de lipoproteínas de alta densidad (CHDL o C-HDL) y triglicéridos (TG).

En pacientes con trigliceridemia menores de 400 mg/dl se puede calcular el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) con la siguiente fórmula:

C-LDL = CT - (C - HDL) - 1/5 TG

Se considera que para niveles de TG superiores a 400 mg/dl, esta fórmula no es segura; en consecuencia, las concentraciones de C-LDL se determinarán por ultracentrifugación.

Se debe obtener concentraciones periódicas de lípidos y ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente. Puesto que el propósito del tratamiento es disminuir el nivel del C-LDL, se aconseja que éste se utilice para comenzar y determinar la respuesta terapéutica.

Solamente que no se tengan datos de hipercolesterolemia debida a hiperalfalipoproteinemia (C-HDL elevado).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La pravastatina ejerce su efecto hipolipemiante mediante dos mecanismos: primero, como consecuencia de la inhibición reversible en la actividad de la HMG-CoA reductasa, generando reducciones moderadas de los depósitos de colesterol intracelular.

Esto da como resultado un aumento de los receptores LDL en la superficie de las células e incremento en el catabolismo y depuración de LDL circulante mediado por receptores. Segundo, la pravastatina inhibe la producción de LDL al inhibir la síntesis hepática de lipopro­teínas de muy baja densidad (VLDL) precursoras de las LDL.

La pravastatina se administra en su forma activa, como una sal sódica; se absorbe rápidamente, obteniéndose el pico en las concentraciones plasmáticas entre 1 a 1.5 horas.

El promedio de la absorción oral de pravastatina es de 34%, alrededor del 50% del fármaco circulante está unido a proteínas, el volumen de distribución es aproximadamente 0.5 l/kg.

La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la biodisponibilidad sistémica de 35 a 40%; sin embargo, el efecto terapéutico en la disminución de lípidos es similar si se toma con una hora antes de los ali­mentos.

La pravastatina cubre un amplio metabolismo del primer paso en el hígado, sitio primario de acción y de síntesis de colesterol y de depuración del colesterol LDL. Estudios in vitro demostraron que la pravastatina es transportada en los hepatocitos más que en otras células.

Debido al amplio metabolismo del primer paso en el hígado, no hay una perfecta correlación entre los niveles plasmáticos y la eficacia en la disminución de lípidos de la pravastatina. Ni la concentración mínima en estado estacionario ni el área bajo la curva ni la concentración plasmática máxima mostraron evidencias de acumulación de pravastatina al administrarse una o dos veces al día. Aproximadamente 50% del fármaco circulante se encuentra unido a proteínas.

Después de una administración única de pravastatina radiomarcada en humanos, la vida media de eliminación para la radiactividad total del fármaco y sus metabolitos fue de 77 horas. El principal producto de degradación es el isómero 3a-hidroxiisómero, el cual tiene de una décima a una cuadragésima parte de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto original.

Aproximadamente 20% de la dosis administrada de pravastatina se excreta con la orina y 70% por las heces. Una pequeña cantidad de pravastatina se excreta en la leche humana.

La cinética de la pravastatina puede ser influenciada por disfunciones renales o hepáticas, pero la presencia de las dos diferentes rutas de eliminación deterioradas puede significar en su acumulación, lo que sería poco probable si sólo se tratara de una sola ruta de eliminación dañada.

La eficacia de pravastatina cuando se administra una vez al día por la noche, se ha observado que es más eficaz que cuando se administra por la mañana, a pesar de una biodisponibilidad sistémica menor. Las concentraciones en estado estable del área bajo la curva (ABC), concentración máxima (Cmáx.) y concentración mínima (Cmín.) no mostraron evidencia de acumulación de pravastatina después de la administración de las tabletas una o dos veces al día.

CONTRAINDICACIONES: La pravastatina está contraindicada en pacientes que presenten hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Está contraindicada en enfermedad activa del hígado o en el aumento inexplicable y persistente de las pruebas de funcionamiento hepático.

La pravastatina no deberá administrarse a mujeres emba­razadas o lactando.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La arteriosclerosis es un proceso crónico, por lo que el suspender los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.

El colesterol y otros productos de biosíntesis del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares); ya que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal cuando se administran a la mujer embarazada. Por tanto, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contrain­dicados durante el embarazo y la lactancia.

La pravastatina debe administrarse a mujeres con potencial para embarazarse sólo si estas pacientes tuvieran pocas probabilidades de embarazarse e informándoles los peligros potenciales.

Si la paciente se embaraza mientras está tomando esta clase de medicamentos, el tratamiento debe suspenderse y se le debe informar nuevamente de los peligros potenciales para el feto.

No se ha establecido la seguridad en la mujer embarazada. Aunque la pravastatina no es teratogénica en ratas a dosis tan altas como 1,000 mg/kg al día, ni en conejos en dosis por arriba de 50 mg/kg al día. La pra­vastatina podría administrarse a mujeres con potencial para concebir sólo cuando sea muy poco probable que se embarace y después de que hayan sido informadas de los peligros potenciales. Si la mujer se embaraza durante el tratamiento con pravastatina, éste deberá suspenderse y avisar a la paciente nuevamente de los peligros potenciales para el feto.

La pravastatina se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche humana. Si la madre está en tratamiento con este fármaco, la lactancia deberá suspenderse por el riesgo potencial de reacciones adversas severas para el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La pravastatina en términos generales es bien tolerada; las reacciones secundarias y adversas tanto clínicas como de laboratorio son mínimas y pasajeras en términos generales.

En los estudios clínicos controlados y no controlados, las reacciones adversas atribuibles a la pravastatina ocurrieron en 1.2% de los pacientes.

En los estudios a largo plazo, en los raros casos en que se suspendió el tratamiento fue debido al incremento en las transaminasas séricas, sin sintomatología alguna y malestar gastro­intestinal inespecífico leve. Se ha observado que la incidencia general de eventos adversos no varía, si el paciente es joven o de edad avanzada.

Existen efectos adversos reportados con estatinas en general; dichos efectos no necesariamente están asociados con la pravastatina, sino más bien con el grupo farmacológico; éstos efectos son los siguientes:

Sistema musculosquelético: Artralgia, miopatía, rab­do­miólisis.

SNC: Alteraciones en el sentido del gusto, deterioro de los movimientos oculares, paresia facial, pérdida de la memoria, vértigo, temblor, neuropatía periférica, ansiedad, insomnio, depresión, parálisis nerviosa perifé­ri­ca, parestesia.

Gastrointestinales: Pancreatitis, hepatitis crónica activa, ictericia colestásica, hígado graso y muy ocasionalmente cirrosis, necrosis hepática fulminante, hematoma, anorexia y vómito.

Piel: Prurito, alopecia, hipopigmentación, nódulos, sequedad de piel y mucosas.

Ojos: Oftalmoplejía, progresión de cataratas.

Reacciones de hipersensibilidad: Rara vez ha sido reportado un síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, eosinofilia, artritis, atralgia, urticaria, astenia, fiebre, fotosensibilidad, escalofríos, rubefacción, disnea, necrosis epidérmica tóxica, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson.

Sistema reproductor: Disfunción eréctil, gineco­mas­tia, pérdida de la libido.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La pravas­tatina fue aprobada en estudios de mutagenicidad in vitro, con y sin activación metabólica hepática en la rata; se han realizado también exámenes microbianos mutagénicos usando cepas mutantes de Salmonella thyphimurium o Escherichia coli; también se han realizado estudios de mutación en células de linfoma de ratón, al igual que pruebas de aberración cromosómica en células de hámster, ensayos de conversión de genes utilizando Saccharomyces cerevisiae. No hubo evidencias de mutagenicidad en ninguna de las pruebas anteriores, así como tampoco en las pruebas letales dominantes en ratones o en las pruebas de micronúcleos en esta misma especie.

Estudios realizados en ratas con dosis de 500 mg/kg cada 24 horas, la pravastatina no originó ningún efecto adverso sobre la fertilidad ni sobre la función reproductora.

La pravastatina no se ha evaluado en pacientes con hi­per­colesterolemia homocigota familiar, la cual es rara.

En este grupo de pacientes, se ha reportado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son menos eficaces, ya que los pacientes carecen de receptores funcionales de LDL.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La experiencia clínica ha demostrado que la administración concomitante de pravastatina con colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, gemfibrozilo y probucol, no reduce mayormente el colesterol LDL que cuando dichos fármacos se administran solos.

A diferencia de otros inhibidores de la HMG-CoA reduc­tasa, la pravastatina no es metabolizada significativa­mente por el citocromo P-450 3A4. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de pravastatina in vitro no se elevan cuando el citocromo P-450 3A4 es inhibido por agentes como el itraconazol, ketoconazol, ciclosporina, verapa­milo o el diltiazem.

En estudios de interacción con ácido acetilsalicílico, antiá­cidos (1 hora antes de la administración de pra­vastatina), cimetidina, gemfibrozilo, ácido nicotínico o probucol, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad de la pravastatina.

Resultados obtenidos en estudios clínicos no se han informado interacciones cuando la pravastatina se agrega a diuréticos, antihipertensivos, digitálicos, inhi­bidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de canales de calcio, ß-bloqueadores o nitroglicerina.

La administración conjunta de pravastatina con coles­tira­mina/colestipol provocó disminución de 40 a 50% en la media del ABC de la pravastatina; sin embargo, cuando la toma se realizó una hora antes o cuatro horas después de la colestiramina y con una comida normal, no se apreció una reducción clínicamente significativa de la biodisponibilidad o del efecto terapéutico.

La administración concomitante de warfarina y pra­vastatina durante 6 días no altera los parámetros farmacocinéticos de esta última; asimismo, no se produjo cambio alguno en la ligadura de warfarina a las proteínas plasmáticas. La dosificación concomitante in­crementó el ABC y la concentración máxima de warfarina, pero no hubo cambios en su actividad después de 6 días de tratamiento. Con todo, se ha reportado sangrado y prolongación excesiva del tiempo de protombina con otros fármacos de esta clase.

Los pacientes que reciben fármacos anticoagulantes del tipo de la warfarina se les debe hacer seguimiento estrecho de los tiempos de protombina cuando comience el tratamiento con pravastatina o se modifique la dosis.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado algunas alteraciones de pruebas de laboratorio, como elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirru­binas.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se han asociado con anormalidades bioquímicas de la función hepática.

Como con otros agentes hipolipemiantes, incluyendo a las resinas secuestradoras de ácidos biliares que no se absorben, se han observado incrementos en las enzimas hepáticas de menos de tres veces el límite superior normal durante la terapia con pravastatina. El significado de estos cambios, los cuales generalmente se presentan durante los primeros meses de tratamiento, es desconocido. En la mayoría de los pacientes tratados con pravastatina en los estudios clínicos, las cifras disminuyeron a los niveles pretratamiento aun cuando se continuó la terapia a la misma dosis.

Es recomendable realizar pruebas de función hepática pretratamiento y a las 12 semanas después de haber iniciado la terapia; de igual forma, deberá seguirse este esquema en caso de aumentar la dosificación.

Es importante mencionar que los pacientes a los cuales se detecten cambios en la función hepática deberán ser monitoreados estrechamente con pruebas de función hepática en forma seriada hasta que se torne a los valores normales. Si persiste el incremento de la alanin-aminotransferasa o en la aspartato-aminotransferasa de tres veces por arriba de lo normal o mayor, el tratamiento con pravastatina deberá ser suspendido.

Se deberá tener sumo cuidado en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o de alcoholismo; dichos pacientes deberán ser monitoreados estrechamente y comenzar el tratamiento siempre con la dosificación más baja del rango de dosis establecido e ir aumentando hasta obtener la respuesta adecuada.

El tratamiento con pravastatina deberá suspenderse si hay presencia de niveles muy elevados de CPK o se diagnostica o sospecha miopatía.

PRECAUCIONES GENERALES: Deben evaluarse las precauciones normales en cuanto al uso de los medicamentos durante el embarazo, la lactancia o restricciones en cuanto a la hipersensibilidad de los componentes de la fórmula o cuando existan antecedentes de hipersensibilidad a la pravastatina sódica. Debe observarse al paciente si está recibiendo alguna terapia con otros medicamentos, para evitar cualquier complicación por interacciones medicamentosas.

La seguridad y eficacia de los medicamentos, dependen de la dosis exacta, correcta administración, así como de las precauciones que se tengan para prevenir o atender posibles emergencias.

Los inhibidores de la HMG-CoA han sido asociados con anormalidades bioquímicas de la función hepática, así como otros fármacos hipolipemiantes. Con el tratamiento a base de pravastatina se han detectado aumentos menores a tres veces el límite superior normal de las enzimas hepáticas. El significado de estos cambios, que habitualmente aparecen durante los meses iniciales de tratamiento, se desconoce. En la mayor parte de los pacientes tratados con pravastatina que han sido introducidos en estudios clínicos, dichos valores retornan a valores pretratamiento a pesar de continuar con la misma dosis.

No se ha establecido la seguridad o eficacia en personas menores de 18 años de edad. De ahí que por el momento no se recomienda en pacientes menores de 18 años.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Antes de iniciar el tratamiento con pravastatina se deberá dar al paciente una dieta baja en colesterol, la cual deberá continuar durante el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es de 10 o 20 mg al día antes de acostarse. Si el colesterol se encuentra muy elevado, se puede iniciar con 40 mg al día administrándose con o sin alimentos.

Se deben efectuar determinaciones periódicas de lípidos durante las primeras 4 semanas de tratamiento, puesto que el efecto máximo se obtiene en ese periodo. La dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente y las normas de tratamiento establecidas por el médico tratante.

El rango de dosis recomendado habitualmente es de 10 a 40 mg administrados una vez al día antes de acostarse.

En pacientes que toman ciclosporina, con o sin otro medicamento inmunosupresor, la terapia se deberá iniciar con 10 mg al día y el incremento de la dosis se deberá realizar cuidadosamente.

En pacientes seniles, la reducción del colesterol LDL puede lograrse con dosis de 20 mg/día o menores.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado raros casos de sobredosificación con pra­vastatina, los cuales han sido asintomáticos y no se han asociado con manifestaciones clínicas ni alteraciones en las pruebas de laboratorio. En casos de sobredosificación deberá manejarse la sintomatología y aplicar las medidas de sostén que sean necesarias.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 15 tabletas de 10 mg.

Caja de cartón con 30 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años.

IMPORTADORA Y MANUFACTURERA

BRULUART, S.A.

Reg. Núm. 474M2003, SSA IV

KEAR-05330020450913/RM2005