FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

BRUREM se presenta en tabletas amarillas.

El sulindaco es un antiinflamatorio no esteroide de tipo indeno que tiene el nombre químico de ácido (Z)-5-fluoro-2­-metil-1-[(p-(metil-sulfinil)fenil]metilen]-1H-indeno-3-acético. No es un salicilato, una pirazolona ni un derivado del ácido propiónico. Su fórmula empírica es C20 H17 FO3 S, y tiene un peso molecular de 356.42. La sal sódica tiene la fórmula empírica C20 H16 FNa 03 S Y un peso molecular de 378.43.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BRUREM es un agente antirreumático no esteroide con propiedades antiinflamatoria y analgésica.

BRUREM está indicado en el tratamiento a corto o largo plazo de los siguientes padecimientos:

• Osteoartritis.

• Artritis reumatoide.

• Espondilitis anquilosante.

• Artritis reumatoide juvenil.

• Trastornos periarticulares, como hombro doloroso agudo (bursitis subacromial/tendinitis del supraespinoso) y tenosinovitis.

• Artritis aguda.

• Síndrome de dolor lumbosacro (llamado comúnmente “lumbago”).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: BRUREM es un promedicamento. Tras su absorción, el sulindaco sufre dos biotransformaciones principales. Una reducción reversible que da lugar al metabolito sulfuro, y una oxidación irreversible en la que se forma el metabolito sulfona inactivo. El metabolito sulfuro es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas.

BRUREM suele proporcionar alivio sintomático de la inflamación, el dolor y la hiperestesia, y favorece un pronto restablecimiento de la movilidad articular. Tiene una actividad prolongada, lo que permite emplear una dosificación de una o dos tomas al día y se puede usar en tratamientos prolongados. Se ha comprobado que BRUREM es un compuesto eficaz y bien tolerado.

Como BRUREM se excreta con la orina principalmente en forma biológicamente inactiva, puede afectar la función renal en menor grado que otros antiinflamatorios no esteroides sin embargo, se han observado con poca frecuencia efectos colaterales renales de BRUREM.

Se ha establecido la hipótesis de que la base del mecanismo de acción de los agentes antiinflamatorios no esteroides es la inhibición de la sintetasa de las prostaglandinas. Tras su absorción, el sulindaco sufre dos biotransformaciones principales. Una reducción reversible que da lugar al metabolito sulfuro y una oxidación irreversible en la que se forma el metabolito sulfona inactivo. El metabolito sulfuro es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, y las pruebas disponibles indican que en él reside la actividad biológica de BRUREM. Así pues, la forma de sulfóxido (sulindaco) es un compuesto precursor.

En el hombre, se absorbe aproximadamente 90% del sulindaco administrado por vía oral. El metabolito sulfuro biológicamente activo alcanza concentraciones plasmáticas máximas en unas dos horas cuando el sulindaco se administra en ayunas y en tres a cuatro horas, cuando se administra con alimentos. La semivida media del sulindaco es de 7.8 horas, mientras que la del metabolito sulfuro es de 16.4 horas. Las concentraciones plasmáticas sostenidas del metabolito sulfuro concuerdan con una acción antiinflamatoria prolongada, en la cual se basa la administración de BRUREM en una o dos tomas al día.

En los estudios farmacocinéticos con dosis múltiples en los que se comparó la dosificación de 400 mg de BRUREM una vez al día con la de 200 mg dos veces al día, se encontró que, una vez alcanzado el estado de equilibrio, las concentraciones séricas máximas y mínimas del sulfuro no eran significativamente diferentes con esas dos dosificaciones.

Además, las concentraciones plasmáticas del medicamento activo en las primeras horas de la mañana fueron significativamente mayores cuando se administró la dosis total diaria en una sola toma por la noche que cuando se dividió en dos dosis al día.

En comparación con el metabolito sulfuro, el sulindaco y metabolito sulfona sufren una extensa circulación enterohepática, la cual, unida al metabolito reversible, contribuye probablemente en gran medida a las concentraciones plasmáticas sostenidas del medicamento activo. La vía de excreción principal en el hombre, es la urinaria, en forma de sulindaco, su metabolito sulfona y conjugados glucurónidos. Aproximadamente 50% de una dosis oral se excreta con la orina, en su mayor parte como metabolito sulfona conjugado, y alrededor de 25% se encuentra en las heces, principalmente como metabolitos sulfona y sulfuro.

La biodisponibilidad del sulindaco administrado en tabletas determinada por su excreción con la orina, no fue modificada por la administración concomitante de un antiácido constituido por hidróxido de magnesio y aluminio.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

No se debe administrar BRUREM a pacientes en los que el ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides hayan precipitado ataques asmáticos agudos, urticaria o rinitis.

No se debe administrar BRUREM a niños excepto a los que padezcan artritis reumatoide juvenil.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se debe administrar BRUREM a mujeres embarazadas ni a madres lactantes, pues no se ha determinado la seguridad de su empleo en ellas. Los efectos conocidos de esta clase de medicamentos sobre el feto humano durante el 3er. trimestre del embarazo son: cierre del conducto arterioso, disfunción plaquetaria con sangrado y por consiguiente, disfunción a la insuficiencia renal con oligohidramnios, sangrado o perforación gastrointestinal o cambios degenerativos del miocardio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: BRUREM es generalmente bien tolerado. Los efectos colaterales observados suelen ser leves y a menudo pueden responder a una reducción de la dosificación.

Los siguientes efectos colaterales fueron observados en los ensayos clínicos o desde la aparición del medicamento en el mercado.

Efectos colaterales frecuentes:

Gastrointestinales: Los efectos colaterales más frecuentes de BRUREM son los gastrointestinales, que incluyen dolor abdominal, dispepsia, náuseas con o sin vómito, diarrea, estreñimiento, flatulencia, anorexia y cólicos.

Cutáneos: Erupción, prurito.

Sistema nervioso central: Mareos, cefalea, nerviosismo.

Órgano de los sentidos: Tinnitus.

Otros: Edema.

Otros efectos colaterales menores frecuentes: Es probable que exista una relación causal entre BRUREM y los efectos colaterales.

Gastrointestinales: Estomatitis, gastritis o gastroenteritis, raramente úlcera péptica, colitis hemorrágica, o perforación gastrointestinal que en algunos casos han causado la muerte del paciente.

Anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático, ictericia (a veces con fiebre), colestasis, hepatitis, insuficiencia hepática, pancreatitis, ageusia y glositis. Se ha encontrado un probable metabolito del sulindaco en el sedimento bilial de pacientes con síntomas de colecistitis sometidos a una colecistectomía.

Cutáneos: Dolor o resequedad de las mucosas, alopecia, fotosensibilización , eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson dermatitis exfoliativa.

Cardiovasculares: Insuficiencia cardiaca congestiva (especialmente con función cardiaca limítrofe), palpitaciones hipertensión arterial.

Hematológicos: Trombocitopenia, equimosis, púrpura, leucopenia, agranulocitosis, neutropenia, depresión de la médula ósea, incluyendo anemia aplásica, anemia hemolítica, aumento del tiempo de protrombina en pacientes que están tomando anticoagulantes orales.

Genitourinarios: Cambio de color de la orina, disuria, sangrado vaginal, hematuria, proteinuria, cristaluria, deterioro o insuficiencia renal, nefritis intersticial, síndrome nefrótico.

Neurológicos: Vértigo, somnolencia, insomnio, sudoración, astenia, parestesias, convulsiones, síncope de depresión, trastornos psíquicos, incluyendo psicosis aguda, meningitis aséptica.

Metabólicos: Hiperpotasemia.

Musculosqueléticos: Debilidad muscular.

Órgano de los sentidos: Trastornos visuales, incluyendo visión borrosa, hipoacusia, sabor metálico o amargo.

Aparato respiratorio: Epistaxis.

Reacciones de hipersensibilidad: Anafilaxis y edema angioneurótico, espasmo bronquial, disnea, vasculitis, síndrome de hipersensibilidad (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Efectos gastrointestinales: BRUREM debe ser empleado con precaución en pacientes con antecedentes de hemorragia o úlcera gastrointestinal. En los pacientes con úlcera péptica activa, en medio de establecer un régimen terapéutico apropiado, comparar los beneficios de BRUREM con sus posibles peligros y vigilar cuidadosamente la evolución del paciente.

Síndrome de hipersensibilidad: Se ha observado un aparente síndrome de hipersensibilidad que puede poner en peligro la vida del paciente. Si se sospecha la aparición de este síndrome, se debe suspender inmediatamente el tratamiento y no reanudarlo.

El síndrome puede incluir síntomas generales (fiebre, escalofrío, diaforesis, rubefacción) trastornos cutáneos (erupción u otras erupciones cutáneas) (véase efectos colaterales conjuntivitis, afección de órganos internos (alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático, insuficiencia hepática, ictericia, pancreatitis, neumonitis con o sin derrame pleural, leucopenia, leucocitosis, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada. Deterioro o insuficiencia renal, y otros trastornos menos específicos (adenitis, artralgia, artritis, mialgia, fatiga, malestar general, hipotensión, dolor en el pecho, taquicardia).

Efectos hepáticos: Los pacientes con función hepática deficiente pueden presentar concentraciones circulares retrasadas, elevadas y prolongadas de los metabolitos sulfuro y sulfona. Se debe vigilar estrechamente a esos pacientes, y en algunos casos las anormalidades concuerdan con las de una hepatitis colestásica.

Durante el tratamiento con BRUREM han aparecido fiebre y otros signos de hipersensibilidad incluyendo anormalidades en una o más de las pruebas de funcionamiento hepático. Infecciones cutáneas en algunos de esos casos han fallecido pacientes. También en pacientes con tratamiento con BRUREM se presentan sin causa aparente fiebre, erupción u otras erupciones cutáneas, o síntomas sintémicos se debe considerar la prueba de funcionamiento hepático y se sospecha que se trata del síndrome antes mencionado, se debe suspender inmediatamente el tratamiento, y no se debe volver a administrar BRUREM a esos pacientes.

Característicamente, el aumento de la temperatura y las anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático han cesado al suspender el tratamiento con BRUREM.

Empleo en niños: No se han determinado los efectos del tratamiento con BRUREM en niños menores de 2 años, por lo que no se recomienda emplearlo en ese grupo de edad.

Efectos renales: En raros casos se han encontrado metabolitos del sulindaco como parte principal o secundaria de cálculos renales asociados a otros componentes. BRUREM debe ser empleado con precaución en pacientes con antecedentes de litiasis renal y durante el tratamiento, se debe tener bien hidratados a esos pacientes.

En los estudios teratológicos en el ratón y la rata, las mayores dosis ensayadas 60 mg/kg en el ratón y 40 mg/kg en la rata redujeron el peso del aumento materno y el peso corporal de los fetos. Sin embargo, no hubo ningún indicio de embriotoxicidad ni teratogenicidad con ninguna de las dos dosis ensayadas, 10 a 60 mg/kg en el ratón y 10 a 40 mg/kg en la rata.

En los estudios sobre reproducción en la rata, se observó una disminución del promedio de peso de los fetos y un aumento del número de los fetos muertos en el primer día después del parto con las dosificaciones de 20 y 40 mg/kg/día (2.5 y 5 veces mayores que la dosificación diaria máxima en humanos) pero no hubo ningún efecto adverso posterior sobre la supervivencia y el crecimiento de las crías.

BRUREM prolonga la duración de la gestación en las ratas como sucede con otros compuestos de esta clase que también pueden causar distocias y retraso en el parto en los animales.

Las malformaciones viscerales y esqueléticas observadas con poca frecuencia en conejos, en algunos estudios teratológicos no ocurrieron cuando se repitieron esos estudios con las mismas dosificaciones ni con dosificaciones mayores de esa misma especie.

En la rata el sulindaco cruzó en grado mínimo la barrera placentaria y fue excretado en baja proporción con la leche. El medicamento no tuvo ningún efecto mutagénico en el ensayo letal dominante en el ratón tras la administración de 5, 15 mg/kg/día a los ratones macho, en una sola dosis durante 5 días consecutivos.

En estudio de 81 semanas sobre el potencial carcinogénico del sulindaco en ratones a dosificaciones de 5 a 20 mg/kg/día, el tipo y la frecuencia de las neoplasias fueron similares en todos los grupos (incluyendo los testigos) y no fueron modificados por el tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Dimetilsulfóxido: No se debe administrar dimetilsulfóxido al mismo tiempo que sulindaco.

Se ha informado que el empleo concomitante de los dos fármacos disminuye la concentración plasmática del metabolito sulfuro del sulindaco y puede reducir su eficacia. Además, dicha asociación ha ocasionado neuropatía periférica.

Metotrexato: Se debe tener precaución si se administra BRUREM al mismo tiempo que metotrexato, pues se ha informado que los antiinflamatorios no esteroides disminuyen la secreción tubular y potencian la toxicidad del metotrexato.

Ciclosporina: La administración concomitante de antiinflamatorios no esteroides y ciclosporina se ha asociado por un aumento de la toxidad de esta última, debido posiblemente a una disminución de la síntesis de prostaglandina renal en los pacientes que están recibiendo ciclosporina, los antiinflamatorios no esteroides se deben usar con precaución y sin deficiencias principalmente de la función renal.

Ácido acetilsalicílico: La administración concomitante de ácido acetilsalicílico y sulindaco a voluntarios sanos disminuyó significativamente las concentraciones plasmáticas del sulfuro activo.

En un estudio clínico, con esa combinación, aumentó la frecuencia de los efectos colaterales gastrointestinales dado que la adición del ácido acetilsalicílico mejoró la respuesta terapéutica a BRUREM, no se recomienda el empleo de esa asociación.

BRUREM tiene menos efectos que el ácido acetilsalicílico sobre la función plaquetaria y el tiempo de sangrado, sin embargo, como BRUREM inhibe dicha función, se debe observar cuidadosamente a los pacientes en los que el efecto puede ser perjudicial.

Probenecid: Al administrar probenecid al mismo tiempo con sulindaco, la concentración plasmática del sulfuro sólo se modificó ligeramente y las del sulindaco y el metabolito sulfona aumentaron. El sulindaco redujo un poco la acción úrico-súrica del probenecid, lo cual probablemente no es significativo en la mayoría de los casos.

Anticoagulantes e hipoglucemiantes orales: Aunque el, sulindaco y el metabolito sulfuro se unen en gran medida a proteínas, en estudio en los que se administraron 40 mg diarios de BRUREM no se encontró ninguna interacción clínicamente significativa con agentes anticoagulantes o hipoglucemiantes orales, no obstante se debe vigilar cuidadosamente a esos pacientes hasta asegurarse de que no necesitan ningún cambio de dosificación del anticoagulante o del hipoglucemiante.

Diflunizal: La administración concomitante de BRUREM y diflunizal a voluntarios sanos produjo una disminución de aproximadamente 33% en las concentraciones plasmáticas del metabolito sulfuro activo del sulindaco.

Clorhidrato de propoxifeno y paracetamol: El clorhidrato de propoxifeno y el paracetamol no tuvieron ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de sulindaco y de su metabolito sulfuro.

Antiácidos: En un estudio sobre interacción con otros medicamentos, se administró un antiácido (suspensión de hidróxido de magnesio y aluminio) al mismo tiempo que BRUREM sin ninguna diferencia significativa en la absorción de éste. .

Agentes antihipertensivos: En general, a diferencia de la mayoría de los demás antiinflamatorios no esteroides, BRUREM no disminuye los efectos antihipertensivos de diversos medicamentos empleados para tratar la hipertensión arterial leve o moderada. No obstante, se debe vigilar cuidadosamente la presión de los pacientes que tomen al mismo tiempo BRUREM y un agente antihipertensivo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los ensayos clínicos controlados, hubo aumento significativo (al triple, de los valores máximos normales) de las transaminasas séricas glutámico pirúrica (alamina-aminotrasferasa), o glutámico oxalacética (aspartato aminotransferasa) en menos de 1% de los pacientes que recibieron este medicamento. Si durante el tratamiento un paciente presenta síntomas o signos que sugieren disfunción hepática o anormalidades en la prueba de función hepática, se debe investigar si está produciendo una reacción hepática más grave.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: BRUREM se debe administrar por vía oral 1 o 2 veces al día y su dosificación se debe ajustar a la intensidad del padecimiento.

La dosificación usual de BRUREM es de 400 mg al día pero puede ser disminuida de acuerdo con la respuesta del paciente. No se recomienda administrar más de 400 mg diarios.

En la artritis gotosa aguda, generalmente, administrar el tratamiento durante 7 días.

BRUREM debe ser administrado con líquidos o alimentos.

En la artritis reumatoide juvenil, la dosificación inicial recomendada es de 4.5 kg/mg/día distribuidos en dos dosis y administrado con alimentos. Si con esa dosificación no se logra controlar los síntomas se puede aumentar a 6 mg/kg/día también en dos dosis. Una vez logrado el control la dosificación usual es de 4.5 a 6.0 mg/kg/día en dos dosis. No se recomienda administrar más de 6.0 mg/kg/día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Ha habido pocos casos de sobredosificación en los cuales ha fallecido el paciente. La sobredosificación puede producir los siguientes signos y síntomas: estupor, coma, disminución de la excreción urinaria e hipotensión.

En casos aislados, el paciente ha tomado hasta 900 mg al dia sin referir ninguna consecuencia adversa.

En caso de sobredosificación aguda se debe vaciar el estómago provocando el vomito o lavado gástrico, vigilar cuidadosamente al paciente y administrar tratamiento sintomático y de sostén.

Los estudios en animales muestran que la pronta administración de carbón vegetal activado disminuye la absorción del sulindaco y que la alcalinización de la orina aumenta su excreción.

PRESENTACIÓN: Envase con 20 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo, la lactancia ni en niños menores de 12 años.

IMPORTADORES Y MANUFACTURERA

BRULUART, S.A.

Reg. Núm. 373M96, SSA