FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:

Busulfán 6.0 mg

Vehículo c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BUSILVEX® seguido de ciclofosfaminda (BuCy2) está indicado como tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en pacientes adultos, cuando se considera que la combinación es la opción más viable.

BUSILVEX® seguido de ciclofosfamida (BuCy4) o melfalán (BuMel) está indicado como tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes pediátricos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Se ha estudiado la farmacocinética de BUSILVEX®. La información que se presenta sobre el metabolismo y la eliminación están basados en busulfano vía oral.

Farmacocinética en adultos:

Absorción: La farmacocinética de busulfano I.V. fue estudiada en 124 pacientes evaluables después de una perfusión intravenosa durante 2 horas (total de 16 dosis a lo largo de 4 días). Después de administrar busulfano mediante perfusión intravenosa, se logra una disponibilidad inmediata y completa de la dosis. Se observó una exposición similar en la sangre al comparar las concentraciones en el plasma entre los pacientes adultos que recibían busulfano por vía oral (1 mg/kg) y aquellos que los recibían por vía I.V. 0.8 mg por kg.

A través de un análisis farmacocinético con una muestra de 102 pacientes, se confirmó la escasa variabilidad entre los pacientes (cv = 21%) y en cada paciente (CV=12%).

Distribución: El volumen terminal de distribución V estuvo comprendido entre 0.62 y 0.85 L/kg.

Los valores de concentración de busulfano en el líquido cefalorraquídeo son equiparables a los del plasma aunque probablemente son insuficientes para una actividad antineoplásica. La unión a las proteínas plasmáticas de tipo reversible fue de 7% aproximadamente; mientras que la unión irreversible (a la albúmina principalmente) fue de alrededor de 32%.

Metabolismo: El metabolismo del busulfano tiene lugar principalmente por conjugación con glutatión (tanto de forma espontánea como mediante la glutatión-S-transferasa). El conjugado con glutatión sufre un subsiguiente metabolismo hepático por oxidación. Se considera que ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la eficacia o a la toxicidad.

Eliminación:

Aclaramiento plasmático total: Entre 2.75 y 2.74 ml/min/kg.

Semivida terminal: 2.8 a 3.9 horas. Aproximadamente 30% de la dosis administrada aparece excretada en la orina en 48 horas (1% como fármaco inalterado). Es despreciable la cantidad eliminada con las heces. La unión irreversible a proteínas puede explicar que la recuperación sea incompleta. No se excluye la contribución de los metabolitos permanentes.

Linealidad farmacocinética: Hasta 1 mg/kg, a quedado demostrada la proporcionalidad entre la dosis y el aumento de exposición al fármaco después de la administración intravenosa de busulfano.

Relación farmacocinética y farmacodinamia: La bibliografía sobre el busulfano hace pensar que existe una ventana terapéutica entre 900 y 1,500 µMol/min (AUC). Durante los ensayos clínicos con busulfano I.V.; 90% de los pacientes presentó valores de AUC inferiores al límite superior de AUC (1,500/µMol/min); al menos 80% se encontró en la ventana terapéutica prevista (900-1,500/µMol/min).

Grupos de población especiales: Los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de busulfano I.V. no han sido evaluados. Los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de busulfano I.V. En cualquier caso, el riesgo de hepatotoxicidad puede aumentar en esta población. Los datos disponibles sobre busulfano I.V. no ponen de manifiesto que la edad influya en el aclaramiento del fármaco en pacientes de mas de 60 años.

Farmacocinética en pacientes pediátricos: Se ha establecido una variación continua del aclaramiento en niños de < de 6 meses hasta 17 años con una rango de 2.49 a 3.92 ml/min/kg. La vida media terminal osciló en un rango de 2.26 a 2.52 h. La posología recomendada permite alcanzar una AUC sea cual sea la edad del niño, siendo el rango de concentración del AUC deseado el mismo que el establecido para adultos. La variabilidad interpaciente e intrapaciente de la concentración plasmática fue inferior a 20 y 10%, respectivamente.

Relación farmacocinética/farmacodinamia: Se consiguió un éxito en el prendimiento del injerto de todos los pacientes durante los ensayos en fase 11, lo cual sugiere que la AUC deseada es conveniente.

La aparición de EVO no estuvo relacionada con la sobreexposición. La relación FC/FD fue observada entre la estomatitis y la AUC en pacientes autólogos y entre el aumento de bilirrubina y la AUC en un análisis combinado de pacientes autólogos y alogénicos.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (alquil sulfonatos).

Código ATC:L01AB01.

El busulfano es un potente agente citotóxico y un agente alquilante bifuncional. En medio acuoso, la liberación de grupos metanosulfonato produce iones carbono que pueden alquilar el ADN; se piensa que éste es un importante mecanismo biológico para su efecto citotóxico.

Ensayos clínicos en adultos: La documentación sobre la seguridad y eficacia de BUSILVEX® en combinación con ciclofosfamida en el esquema BuCy2, como tratamiento previo al TCHP autólogo o alogénico convencional, proviene de dos ensayos clínicos: OMC-BUS-4 y OMC-BUS-3 . Se efectuaron 2 estudios en fase 11 prospectivos de un solo grupo, sin control, en abierto, con pacientes que sufrían una enfermedad hematológica avanzada en la mayor parte de los casos.

Las enfermedades incluidas fueron leucemia aguda después de una primera remisión, en la primera recaída o en otra posterior, en la primera remisión (alto riesgo), o fallos de inducción; leucemia: mielógena crónica, en fase crónica o avanzada; Iinfoma de Hodgkin primario refractario o resistente con recaída, (o linfoma no de Hodgkin), y síndrome mielodisplásico.

Los pacientes recibieron dosis de 0.8 mg/kg de busulfano por perfusión cada 6 horas, hasta un total de 16 dosis y un posterior tratamiento con ciclofosfamida 60 mg/kg una vez al día durante 2 días, esquema BuCy2.

Los parámetros primarios de eficacia en los estudios fueron la mielosupresión, el trasplante, la existencia de recaídas y la supervivencia. En ambos estudios, todos los pacientes recibieron un régimen de dosis de BUSILVEX® de 16/16. Ningún paciente salió del estudio como consecuencia de reacciones adversas atribuibles a BUSILVEX®.

Todos los pacientes experimentaron una intensa mielosupresión. En el tiempo transcurrido hasta alcanzar un RAN (recuento absoluto de neutrófilos) > 0.5 x 109/L fue de 13 días (intervalo: 9-29 días) en los paciente de alotrasplante (OMC-BUS4), y de 10 días (intervalo: 8-19 días) en los pacientes de autotrasplante (OMC-BUS3). En todos los pacientes evaluados prendió el injerto. No hubo rechazo primario ni secundario del injerto, la mortalidad total y la mortalidad sin recaídas a más de 100 días después del trasplante fueron, respectivamente (8/61) 13% y (6/61) 10% en los pacientes de alotrasplante. Durante el mismo periodo, no hubo fallecimiento alguno de los receptores de un autotrasplante.

Ensayos clínicos en pacientes pediátricos: La documentación sobre la seguridad y la eficacia de BUSILVEX® en combinación con ciclofosfamida en un esquema BuCy4 o con melfalán en el régimen BuMel, como tratamiento previo al TCHP autólogo o alogénico convencional proviene del ensayo clínico F60002 IN 101 G0.

Los pacientes recibieron la dosificación descrita en el punto de Dosis y vía de administración.

Todos los pacientes experimentaron una intensa mielosupresión. El tiempo transcurrido hasta alcanzar un RAN (recuento absoluto de neutrófilos) > 0.5 x 109/L fue de 21 días (intervalo: 12-47 días) en los pacientes de alotrasplante, y de 11 días (intervalo: 10-15 días) en los pacientes de autotrasplante. En todos los niños prendió en injerto. No hubo rechazo primario ni secundario del injerto. Noventa y tres por ciento de los alotrasplantes mostraron quimerismo completo. No hubo mortalidad imputable al tratamiento a lo largo de los 100 días después del trasplante ni hasta un año postrasplante.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El TCHP está contraindicado en mujeres gestantes; consecuentemente, la especialidad BUSILVEX® esta contraindicada durante el embarazo. El busulfano ha provocado muerte embriofetal y malformaciones en estudios preclínicos.

No se dispone de estudios apropiados, bien controlados, relativos a la administración de busulfano o de DMA en mujeres gestantes. Si se ha notificado algún caso de anomalías congénitas, tras la administración de pequeñas dosis de busulfano por vía oral, no necesariamente atribuibles al fármaco; la exposición durante el tercer trimestre puede estar vinculada a un deterioro del desarrollo intrauterino.

Las mujeres en edad fértil pueden utilizar un método anticonceptivo eficaz durante y hasta 6 meses después del tratamiento.

Lactancia: Las pacientes que estén tomando BUSILVEX® evitarán la lactancia. No se sabe si el busulfano o el excipiente DMA se excretan por la leche materna, dada la potencial aparición de tumores atribuibles al busulfano ya observada en estudios con animales y con humanos, se deberá interrumpir la lactancia cuando la madre comience el tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones adversas en adultos: La información referente a las reacciones adversas procede de dos ensayos clínicos (N=103) de BUSILVEX®.

Manifestaciones graves de toxicidad hemática, hepática y respiratoria, fueron consideradas como consecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante. Entre ellas, se encuentran las siguientes: Infección y enfermedad injerto contra huésped que, a pesar de no guardar una relación directa, constituyeron las principales causas de morbilidad y mortalidad, especialmente en el TCHP alogénico.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: La mielodepresión y la inmunodepresión eran los efectos terapéuticos deseados en el tratamiento de acondicionamiento. Así pues todos los pacientes experimentaron una intensa disminución de células hemáticas: leucocitopenia 96%, trombocitopenia 94% y anemia 88%. El tiempo mediano hasta alcanzar la neutrocitopenia fue de 4 días tanto en los autotrasplantes como en los alotrasplantes. La duración mediana de la neutrocitopenia fue de 6 días (autotrasplante) y de 9 días (alotrasplante).

Trastornos del sistema inmunitario: Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped fueron recopilados en el estudio OMC-BUS-4 (alotrasplante) (n=61) en total, fueron 11 pacientes (18%) los que sufrieron la enfermedad injerto contra huésped aguda. La incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda fue de 13% (8/61) en grados 1-11, y de 5% (3/61) en grados III-IV. En tres pacientes se consideró que la enfermedad injerto contra huésped aguda era grave. La categoría crónica de la enfermedad injerto contra huésped figuró en los informes cuando era de naturaleza grave o incluso causa de muerte (tal y como ocurrió en tres pacientes).

Infecciones e infestaciones: En 39% de los pacientes (40/103), se observó uno o más episodios de infección; de estos 83% (33/40) fueron de carácter leve o moderado. Hubo neumonía que resultó fatal en 1% (1/103) y fue una amenaza para la vida en 3% de los pacientes. Otras infecciones fueron graves en 3%. Se notificó fiebre en 87% de los pacientes, considerada como leve/moderada en 84% y como grave en 3%. Cuarenta y siete por ciento de los pacientes padeció escalofríos (leves/moderados en 46% y graves en 1%).

Trastornos hepatobiliares: Quince por ciento de las reacciones adversas graves incluyeron toxicidad hepática. La enfermedad venooclusiva hepática es una complicación potencial reconocida del acondicionamiento postrasplante. Seis de los 103 pacientes (6%) experimentaron enfermedad venooclusiva hepática. La enfermedad venooclusiva hepática apareció en 8.2% (5/61) de los alotrasplantes (resultó mortal en 2 pacientes) y en 2.5% (1/42) de los autotrasplantes. Se observó un incremento en los niveles de bilirrubina (n=3) así como de la ASAT (n=1); de los cuatro pacientes con hepatotoxicidad sérica grave, dos estaban entre los diagnosticados con enfermedad venooclusiva hepática.

Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos: Un paciente fue victima mortal del síndrome de distrés respiratorio agudo con subsiguiente insuficiencia respiratoria asociada a una fibrosis intersticial pulmonar en los estudios con BUSILVEX®.

Además, al consultar la bibliografía se encuentran alteraciones de la córnea y del cristalino tras la administración oral de busulfán.

Reacciones adversas en recién nacidos, niños y adolescentes: La información referente a las reacciones adversas procede del ensayo clínico en pacientes pediátricos (n=55). Manifestaciones de toxicidad hepática y respiratoria graves fueron consideradas como consecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante.

Trastornos del sistema inmunitario: Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda fueron recopilados en pacientes con alotrasplantes (n=28).

En total, fueron 14 pacientes (50%) los que sufrieron la enfermedad injerto contra huésped aguda. La incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda fue de 46.4% (13/28) en grados 1-11, y de 3.6% (1/28) en grados III-IV. La categoría crónica de la enfermedad injerto contra huésped solo figuró en los informes cuando era causa de muerte. Un paciente murió a los 13 meses del trasplante.

Infecciones e infestaciones: Ochenta y nueve por ciento de los pacientes (49/55) experimentaron infecciones (neutropenia febril, documentada o no). Se notificó fiebre leve/moderada en 76% de los pacientes.

Trastornos hepatobiliares: Se observó elevación de las transaminasas en grado 3 en 24% de los pacientes.

Se observó enfermedad venooclusiva en 15 (4/27) y 7% (2/28) de los alotrasplantes y de los autotrasplantes, respectivamente. La enfermedad venooclusiva observada no tuvo desenlace fatal ni fue de carácter grave, resolviéndose en todos los casos. A continuación, se expone una lista de las reacciones adversas notificadas en adultos y en pacientes pediátricos en más de un caso aislado, clasificadas por sistemas de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100, <1/10) o nada frecuente (< 1/1.000, > 1/100).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se debe explicar al paciente que existe un mayor riesgo de aparición de una segunda tumoración maligna. De acuerdo con los datos obtenidos con humanos, la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (Internacional Agency for Research on Cancer-IARC) ha clasificado el busulfano como carcinógeno en el hombre.

La Organización Mundial de la Salud a concluido que hay una relación causal entre la exposición al busulfano y al cáncer. Los pacientes con leucemia tratados con busulfano desarrollaron muy diversas anomalías citológicas y, en algunos casos, carcinomas. Se piensa que el busulfano puede provocar leucemia.

Fertilidad: El busulfano puede dañar la fertilidad. Por tanto, se deben advertir a los varones tratados con BUSILVEX® que no intenten concebir un hijo durante el tratamiento y en el periodo de los 6 meses siguiente al tratamiento. Se les instará que consulten sobre la crioconservación de esperma obtenido antes del tratamiento, ya que cabe la posibilidad de que sufran posteriormente una infertilidad irreversible atribuible a BUSILVEX®. En las pacientes premenopáusicas, ocurre con frecuencia una supresión ovárica y una amenorrea con síntomas propios de la menopausia. El tratamiento con busulfano en una mujer que no había llegado a la pubertad impidió que ésta apareciera, como consecuencia de una insuficiencia ovárica. En algunos varones tratados, se ha notificado la aparición de impotencia, esterilidad, azoospermia y atrofia testicular. También el disolvente dimetiacetamida (DMA) puede dañar la fertilidad. El DMA disminuye la fertilidad en roedores machos y hembras.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se ha acometido un ensayo clínico específico para evaluar la interacción entre los fármacos busulfano I.V. e itraconazol. Según los estudios en adultos publicado, la administración de itraconazol a pacientes tratados con una alta dosis de busulfano puede dar como resultado un menor aclaramiento de este último. Se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos propios de la toxicidad del busulfano cuando se emplee itraconazol como profilaxis antifúngica junto con busulfano I.V.

Los estudios en adultos publicados describen que la administración del analgésico cetobemidona puede guardar relación con la elevación de la concentración de busulfano en plasma. Así pues, se recomienda un especial cuidado a la hora de combinar ambos fármacos. En cuanto a la terapia BUCy2 en adultos se ha notificado que el intervalo entre la última administración oral de busulfano y la primera de ciclofosfamida puede influir en el desarrollo de toxicidad. En pacientes en los que el lapso entre la última dosis de busulfan oral y la primera de ciclofosfamida fue > 24 horas, se ha observado una menor incidencia de la enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) y otros tipos de toxicidad vinculados a este tratamiento.

En cuanto a la terapia BuMel en pacientes pediátricos se ha notificado que la administración de melfalán menos de 24 horas después de la última administración oral de busulfano puede influir en el desarrollo de toxicidad.

Puesto que el paracetamol disminuye el glutatión disponible en la sangre y en los tejidos, también disminuye el aclaramiento de busulfano si se da un tratamiento combinado.

En todos los ensayos clínicos realizados con busulfano I.V. se administraron fenitoína o benzodiazepinas como profilaxis anticonvulsiva. La administración sistémica simultánea de fenitoína a los pacientes que reciben altas dosis de busulfano a aumentado el aclaramiento de éste, por inducción de la glutation-S-transferasa. Sin embargo, no hay pruebas de este efecto en los datos obtenidos con la administración I.V.

No se han observado interacciones con el fármaco cuando se han utilizado benzodiazepinas como el diazepam, el clonazepam y el lorazepam, en la prevención de convulsiones por altas dosis de busulfano. No se han observado interacciones entre el busulfano y el antifúngico fluconazol, o los antiheméticos de tipo 5-HT3 como el ondansetron y el granisetron.

PRECAUCIONES GENERALES: La consecuencia del tratamiento con BUSILVEX® a la dosis y esquema recomendados, es una profunda mielosupresión, que ocurre en todos los paciente. Puede desarrollarse una granulocitopenia grave, trombocitopenia, anemia o alguna combinación de éstas. Deben realizarse recuentos sanguíneos completos frecuentemente, incluyendo recuentos diferenciales de glóbulos blancos y recuentos de plaquetas durante el tratamiento y hasta que se alcance la recuperación. Debe considerarse el uso profiláctico o empírico de antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, virales) para la prevención y tratamiento de infecciones durante el periodo neutropénico. Debe administrarse un soporte de plaquetas y glóbulos rojos, así como factores de crecimiento como G-CSF, según criterio médico.

En adultos, aparecieron recuentos absolutos de neutrófilos < 0.5 x 109/L, en una media de 4 días después del trasplante, en 100% de los pacientes, que se recuperaron en una mediana de 10 y 13 días después de un trasplante autólogo y alogénico respectivamente (mediana de periodo neutropénico de 6 y 9 días respectivamente). Apareció trombocitopenia (< 25 x 109/L o necesidad de una transfusión de plaquetas) en una mediana de 5-6 días, en 98% de pacientes. Se presentó anemia (hemoglobina < 0.8 g/dl) en 69% de pacientes.

En pacientes pediátricos aparecieron recuentos absolutos de neutrófilos < 0.5 x 109/L, en una mediana de 3 días después del trasplante, en 100% de los pacientes, que se recuperaron en una mediana de 5 y 18.5 días después de un trasplante autólogo y alogénico, respectivamente. En niños apareció trombocitopenia ( <25 x 109/L, o necesidad de una transfusión de plaquetas) en 100% de pacientes presentó anemia (hemo-globina <8.0 g/dl) en 100% de pacientes.

Las células de la anemia de Fanconi presentan hipersensibilidad cruzada a otros agentes. Hay una experiencia clínica limitada del uso del busulfano como componente de un régimen de acondicionamiento previo al TCPH en niños con anemia de Fanconi. Por ello, debe utilizarse BUSILVEX® con precaución en este tipo de pacientes. Igual que busulfano, BUSILVEX® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.

Puesto que busulfano se metaboliza principalmente en el hígado, se tendrá precaución al utilizar BUSILVEX® en pacientes con una insuficiencia hepática previa, especialmente en aquellos con insuficiencia grave. Se recomienda, para el tratamiento de estos pacientes una vigilancia regular de la cantidad de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubinas séricas los 28 días siguientes al trasplante, con objeto de detectar rápidamente si existe hepatotoxicidad.

Muy frecuentemente durante el tratamiento con BUSILVEX®, puede presentarse como complicación mayor una enfermedad hepática venooclusiva.

El riesgo puede ser mayor en aquellos pacientes que hayan recibido anteriormente radioterapia, 3 o mas ciclos de quimioterapia o un trasplante previo de células progenitoras.

Se debe tener cuidado con la administración de paracetamol, antes (< 72 horas) durante el tratamiento con BUSILVEX®, ya que el paracetamol puede reducir el metabolismo del busulfano.

Según indican los estudios clínicos, los pacientes no tratados experimentaron taponamiento cardiaco y otras manifestaciones específicas de toxicidad cardiaca atribuibles a BUSILVEX®. A pesar de ello, se debe vigilar con regularidad la función cardiaca de los pacientes que reciban BUSILVEX®.

En los estudios de BUSILVEX®, se ha notificado la aparición del síndrome de distrés respiratorio agudo con subsiguiente insuficiencia respiratoria asociada con fibrosis pulmonar intersticial, en un paciente que falleció, aunque no se ha logrado establecer claramente la etiología.

Además, el busulfano puede inducir una toxicidad pulmonar capaz de sumarse a los efectos producidos por otros citotóxicos. Consecuentemente, se debe prestar atención a estas consecuencias pulmonares, en el caso de los pacientes que hayan recibido radioterapia de mediastino o pulmón.

Durante el tratamiento con BUSILVEX® se debe considerar una vigilancia periódica de la función renal.

Se ha notificado la aparición de convulsiones al administrar altas dosis de busulfano. Es necesario extremar las precauciones cuando se administre la dosis recomendada de BUSILVEX® a pacientes que ya hayan sufrido convulsiones. Los pacientes deberán recibir la profilaxis anticonvulsiva adecuada. En adultos, todos los resultados con BUSILVEX® se obtuvieron utilizando fenitoína. No se dispone de resultados con otros anticonvulsivos como las benzodiazepinas. Por lo tanto, no se conoce el efecto de otros anticonvulsivos (diferentes de fenitoína).

En pacientes pediátricos, los resultados con BUSILVEX® se obtuvieron utilizando benzodiazepinas o fenitoína.

Precauciones especiales para el uso:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No procede.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La administración de BUSILVEX® debe estar supervisada por un médico calificado con experiencia en la preparación del paciente antes de un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Dosis en adultos: BUSILVEX® se administra antes del trasplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH). La dosis y el esquema de administración son:

– 0.8 mg/kg PC (peso corporal) de busulfano mediante una perfusión de dos horas de duración. Esta dosis debe administrarse cada 6 horas, durante cuatro días consecutivos, hasta un total de 16 dosis.

– Posteriormente, se administrarán 60 mg/kg/día de ciclofosfamida durante un periodo de dos días.

El tratamiento con ciclofosfamida deberá iniciarse, como mínimo, 24 horas después de la administración de la 16a. dosis de BUSILVEX®.

Dosis en recién nacidos, niños y adolescentes (de 0 a 17 años): La dosis recomendada de BUSILVEX® es la siguiente:

Seguido de:

– 4 ciclos de 50 mg/kg de peso corporal (PC) de ciclofosfamida (BUCy4).

– Una administración de 140 mg/m2 de melfalán (BuMel).

El tratamiento con ciclofosfamida o melfalán deberá iniciarse, como mínimo, 24 horas después de la administración de la 16a. dosis de BUSILVEX®.

BUSILVEX® se administra en perfusión de 2 horas, cada 6 horas, durante 4 días consecutivos, hasta un total de 16 dosis, seguido de ciclofosfamida o melfalán, antes del trasplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).

Administración: BUSILVEX® debe diluirse antes de la administración, se debe alcanzar una concentración final de aproximadamente 0.5 mg/ml de busulfano. BUSILVEX® debe administrarse mediante perfusión intravenosa a través de un catéter venosos central.

No debe administrarse BUSILVEX® mediante inyección intravenosa rápida, bolo o periférica.

Todos los pacientes deben premeditarse con fármacos anticonvulsivos para prevenir ataques convulsivos descritos con la utilización de altas dosis de busulfano.

Se recomienda administrar anticonvulsivos desde 12 horas antes de la primera dosis de BUSILVEX® hasta 24 horas después de la última dosis.

Todos los pacientes adultos estudiados, recibieron fenitoína. No hay experiencia con otros convulsivos como las benzodiazepinas.

Los pacientes pediátricos estudiados recibieron fenitoína o benzodiazepinas.

Debe administrarse una pauta antihemética antes de la primera dosis de BUSILVEX® que se continuará según el esquema fijado de acuerdo a procedimientos locales.

Pacientes obesos:

En adultos: Para pacientes obesos, podría considerarse una dosificación con base en un peso corporal ideal ajustado.

Debe calcularse el peso corporal ideal (PCI) como se muestra a continuación:

PCI hombres (kg) = 50 + 0.91 x (altura en cm - 152).

PCI mujeres (kg) = 45 + 0.91 x (altura en cm - 152).

El peso corporal ideal ajustado (PCIA) se calculará de la siguiente manera:

PCIA = PCI + 0.25 (peso corporal real - PCI).

En recién nacidos, niños y adolescentes: No hay experiencia en niños y adolescentes obesos con índice de masa corporal peso (kg)/altura (m2 >30 kg/m2).

Pacientes con insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, debido a que el busulfano se excreta moderadamente en orina, no se recomienda una modificación de la dosis para estos pacientes.

No obstante, se recomienda precaución.

Pacientes con insuficiencia hepática: BUSILVEX®, igual que el busulfano no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución, particularmente en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada: Se ha tratado con éxito con BUSILVEX®, a pacientes de más de 50 años de edad (n=23), sin ajustar la dosis. Sin embargo se dispone de información limitada para el uso seguro de BUSILVEX®,en pacientes mayores de 60 años. Se debe utilizar la misma dosis para los pacientes de edad avanzada que para los adultos < de 50 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El efecto tóxico principal es una profunda mieloablación y pancitopenia, pero el SNC, hígado, pulmón y tracto gastrointestinal pueden estar también afectados. No se conoce antídoto para BUSILVEX®,distinto al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. En ausencia de este trasplante, la dosis de BUSILVEX®,recomendada constituye en si una sobredosis de busulfano. Se deberá vigilar de cerca el estado hematológico e instaurar las medidas de soporte necesarias que estén indicadas clínicamente.

Se ha descrito en dos informes que el busulfano es dializable, por tanto se debe considerar la diálisis en el caso de una sobredosificación. Puesto que el busulfano se metaboliza a través de la conjugación con glutatión se puede considerar la administración de glutatión.

Se debe tener en cuenta que una sobredosis de BUSILVEX®,aumentará también la exposición al excipiente DMA. En humanos los efectos tóxicos principales fueron hepatotoxicidad y efectos sobre el sistema nervioso. Los cambios en el SNC, preceden a cualquiera de los efectos adversos más graves. No se conoce un antídoto específico para la sobredosificación del DMA. En caso de sobredosis, el tratamiento debe incluir medidas de soporte.

PRESENTACIÓN: Caja de 8 viales individuales de 10 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele.

Solución diluida: La estabilidad química y física durante el uso después de la dilución en la solución inyectable de glucosa a 5% o en cloruro de sodio 9 mg/ml (0.9%) ha quedado confirmada para los siguientes plazos:

– 8 horas (incluyendo el tiempo de perfusión) después de la dilución, conservada a 20 ± a 5°C.

– 12 horas después de la dilución conservada a 2 - 9°C, más 3 horas de conservación a 20 ± 5°C (incluyendo el tiempo de perfusión).

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos oncólogos y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Hecho en Francia por:

Pierre Fabre Medicament Production

Distribuido por:

PIERRE FABRE FARMA DE MÉXICO, S. A de C. V.

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INFORMACIÓN REVISADA