FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Concentrado para infusión intravenosa. La suspensión es roja, traslúcida, estéril.

Cada ml contiene:

Ingredientes inactivos: Los siguientes excipientes están contenidos en cada vial del producto:

Sal de sodio de α-(2-[1,2-diestearoíl-sn-glicero(3)fosfo-oxí]etilcarbamoíl)-w-metoxipoli(oxietilén)-40, (MPEG-DSPE).

Fosfatidilcolina de soja completamente hidrogenada (HSPC).

Colesterol, NF.

Sulfato de amonio, ACS.

Sucrosa, Farm. Eur.

Histidina, Farm. Eur.

Agua Inyectable, Farm. Eur.

Ácido hidroclórico, Farm. Eur.

Hidróxido de sodio, Farm. Eur.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CAELYX® está indicado:

• Como monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico en quienes existe un mayor riesgo cardiaco.

• En el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, en pacientes con falla a la quimioterapia de primera línea basada en platino.

• En combinación con bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple progresivo en pacientes que recibieron al menos una terapia previa y que ya fueron sometidos, o bien, no son candidatos a trasplante de médula ósea.

• Para el tratamiento del Sarcoma de Kaposi (SK) asociado al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en pacientes con cuenta baja de CD4 (< 200 linfocitos CD4/mm3) y enfermedad mucocutánea o visceral extensa. CAELYX® puede utilizarse como tratamiento de primera o segunda línea en SK-SIDA, en pacientes cuya enfermedad ha progresado con, o en pacientes intolerantes a, una quimioterapia sistémica combinada con al menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar (u otra antraciclina).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas), código ATC: LO1DB.

El principio activo de CAELYX® es clorhidrato de doxorubicina, un antibiótico citotóxico del grupo de las antraciclinas, obtenido a partir de Streptomyces peucetius var. caesius. No se conoce el mecanismo exacto de la actividad antitumoral de la doxorubicina. Se cree que la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis proteica es la responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto probablemente sea el resultado del intercalamiento de la antraciclina entre las bases de ADN, impidiendo por consiguiente su síntesis y trascripción.

Se completó un estudio aleatorizado fase III de CAELYX® vs. doxorubicina convencional en 509 pacientes con cáncer de mama metastásico. El objetivo especificado del protocolo de demostrar la no inferioridad entre CAELYX® y doxorubicina convencional fue cumplido: El índice de riesgo para la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 1.00 (intervalo de confianza (IC) de 95% para el índice de riesgo = 0.82-1.22). Cuando se ajustó para las variables de pronóstico, el índice de riesgo del tratamiento fue consistente con la supervivencia libre de progresión para la población analizada de intención de tratar.

El análisis primario de la toxicidad cardiaca mostró que el riesgo de desarrollar un acontecimiento cardiaco dependiente de la dosis acumulada de antraciclina fue significativamente menor con CAELYX® que con doxorubicina convencional (índice de riesgo = 3.16, p < 0.001). A dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 no se produjeron acontecimientos cardiacos con CAELYX®.

Un estudio fase III demostró que la quimioterapia de mantenimiento con CAELYX® retrasa de manera significativa el tiempo a la progresión de la enfermedad (TP) en pacientes con cáncer de mama metastásico con una toxicidad clínica manejable después de la quimioterapia de primera línea. Los resultados de este estudio mostraron una mejoría significativa en el tiempo a la progresión (13.2 meses) en las pacientes tratadas con CAELYX® vs. el grupo de observación (10.2 meses). Este estudio fue llevado a cabo por el Grupo Cooperativo Español GEICAM. De las 288 pacientes con cáncer de mama metastásico registradas en el estudio, 155 que habían respondido a la terapia previa o tuvieran enfermedad estable, fueron aleatorizadas a recibir CAELYX® o bien, quedar en el grupo de observación. Las pacientes en el grupo de CAELYX® recibieron el fármaco a una dosis de 40 mg/m2 cada 4 semanas por un total de 6 ciclos. La incidencia de náuseas, vómito y alopecia fue baja y manejable; 21% de las pacientes experimentaron náuseas grado 1 ó 2 y 29% experimentaron alopecia. No se observó disminución de la función cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva.

Los resultados de 474 pacientes incluidas en el estudio comparativo fase III de CAELYX® vs. topotecan en cáncer de ovario epitelial después de la falla al tratamiento de primera línea (quimioterapia con platino), mostraron un beneficio en la supervivencia global para las pacientes tratadas con CAELYX® sobre las pacientes tratadas con topotecan, indicado por un índice de riesgo de 1.216 (IC 95%; 1.000, 1.478) p = 0.050. Las tasas de supervivencia con CAELYX® a 1, 2 y 3 años fueron 56.3, 34.7 y 20.2% respectivamente; frente a 54.0, 23.6 y 13.2% con Topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad sensible a platino, la diferencia fue mayor: índice de riesgo de 1.432 (IC 95%; 1.066, 1.923), p = 0.017. Las tasas de supervivencia con CAELYX® a 1, 2 y 3 años fueron 74.1%, 51.2% y 28.4% respectivamente, frente a 66.2%, 31.0% y 17.5% con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad refractaria al platino los tratamientos fueron similares: índice de riesgo de 1.069 (IC 95% ; 0.823, 1.387), p = 0.618. Las tasas de supervivencia con CAELYX® a 1, 2 y 3 años fueron 41.5%, 21.1% y 13.8% respectivamente, frente a 43.2%, 17.2% y 9.5% con topotecan.

Por otro lado, se condujo en 646 pacientes un estudio fase III aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta y de grupos paralelos que comparó la seguridad y eficacia de la terapia de combinación de CAELYX® más bortezomib con bortezomib en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa. Hubo una mejoría significativa en el tiempo hasta la progresión (TP) para los pacientes tratados con la terapia de combinación, en comparación con los pacientes tratados con bortezomib en monoterapia como fue indicado por una reducción del riesgo (RR) de 35% (IC 95%; 21-47%). La mediana de TP fue 6.9 meses para los pacientes tratados con bortezomib en monoterapia, en comparación con 8.9 meses para los pacientes tratados con la terapia combinada de CAELYX® más bortezomib.

Propiedades farmacocinéticas: CAELYX® es una formulación liposomal pegilada de clorhidrato de doxorubicina de larga permanencia en la circulación sanguínea. Los liposomas pegilados contienen segmentos del polímero hidrófilo metoxipolietilenglicol (MPEG) unidos a su superficie. Estos grupos de MPEG lineal se extienden desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana bifásica lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas de CAELYX® circulen durante periodos prolongados de tiempo por el flujo sanguíneo. Los liposomas pegilados son lo suficientemente pequeños (diámetro medio de aproximadamente 100 nm) como para que pasen intactos (extravasación) a través de los vasos sanguíneos defectuosos que alimentan los tumores. La penetración de los liposomas pegilados desde los vasos sanguíneos y su entrada, y acumulación en tumores, ha sido comprobada en ratones con tumores de carcinoma de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones de tipo SK. Los liposomas pegilados también tienen una matriz lipídica de baja permeabilidad y un sistema regulador acuoso interno que se combinan para mantener el clorhidrato de doxorubicina encapsulado durante el tiempo de permanencia del liposoma en circulación.

La farmacocinética en plasma de CAELYX® en humanos difiere significativamente de la reportada en la literatura para preparaciones estándar de clorhidrato de doxorubicina. A dosis bajas (10 mg/m2-20 mg/m2) CAELYX® muestra una farmacocinética lineal. En un rango de dosis de 10 mg/m2-60 mg/m2 CAELYX® exhibe una farmacocinética no lineal. El clorhidrato de doxorubicina estándar tiene una distribución tisular extensa (volumen de distribución, 700 a 1100 L/m2) y una depuración rápida (24 a 73 L/h/m2). En contraste, el perfil farmacocinético de CAELYX®, señala que éste está confinado principalmente al volumen del líquido vascular y que la depuración de doxorubicina liposomal pegilada de la sangre es dependiente del acarreador liposomal. La doxorubicina se hace disponible después de que los liposomas son extravasados y entran al compartimento tisular.

A dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de área bajo la curva (AUC) de CAELYX®, que representan principalmente clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada (conteniendo de 90% al 95% de la doxorubicina medida), son significativamente superiores con respecto a los alcanzados con preparados de doxorubicina estándar.

CAELYX® no deberá utilizarse de manera intercambiable, durante el tratamiento con otras formulaciones de clorhidrato de doxorubicina.

Farmacocinética poblacional: La farmacocinética de CAELYX® se evaluó en 120 pacientes de 10 diferentes ensayos clínicos utilizando el enfoque de la farmacocinética poblacional. La mejor descripción de la farmacocinética de CAELYX® en el intervalo de dosis de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 fue el modelo no lineal bicompartimental con cinética de orden cero y eliminación de Michaelis-Menten. La media de depuración intrínseca fue de 0.030 l/h/m2 (intervalo 0.008 a 0.152 l/h/m2) y la media del volumen de distribución central fue aproximadamente 1.93 l/m2 (intervalo 0.96-3.85 l/m2) aproximándose al volumen plasmático. La vida media aparente fue de 24-231 horas, con un promedio de 73.9 horas.

Pacientes con Cáncer de Mama: La farmacocinética de CAELYX® determinada en 18 pacientes con carcinoma mamario fue similar a la farmacocinética determinada en una población de 120 pacientes con diversos tipos de cáncer. La media de depuración intrínseca fue de 0.016 l/h/m2 (rango 0.008-0.027 l/h/m2), la media del volumen de distribución central fue de 1.461 l/m2 (rango 1.10-1.64 l/m2). La vida media aparente fue de 71.5 horas (rango 45.2-98.5 horas).

Pacientes con cáncer de ovario: La farmacocinética de CAELYX® determinada en 11 pacientes con carcinoma de ovario fue similar a la determinada en poblaciones mayores de 120 pacientes con diversos tipos de cáncer. La media de depuración intrínseca fue de 0.021 l/h/m2 (rango 0.009-0.041 l/h/m2), la media del volumen de distribución central fue de 1.95 l/m2 (rango 1.67-2.40 l/m2). La vida media aparente fue de 75.0 horas (rango 36.1-125 horas).

Pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA: La farmacocinética en plasma de CAELYX® fue evaluada en 23 pacientes con SK que recibieron dosis únicas de 20 mg/m2 administrado como infusión durante 30 minutos. Los parámetros farmacocinéticos de CAELYX® (representando principalmente clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada y niveles bajos de clorhidrato de doxorubicina sin encapsular) observados después de dosis de 20 mg/m2 se presentan en la tabla 1.

Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos en pacientes con SK-SIDA tratados con CAELYX®

* Medido al final de una infusión de 30 minutos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o cualquiera de los excipientes.

• No debe utilizarse para tratar SK-SIDA que puede ser manejado eficazmente con terapia local o tratamiento sistémico con interferón alfa.

• No debe ser administrado durante el embarazo ni la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se sospecha que clorhidrato de doxorubicina causa defectos graves al nacer cuando se administra durante el embarazo. Por lo tanto, CAELYX® no debe utilizarse a menos que sea claramente necesario. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que eviten el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo CAELYX® y durante los seis meses posteriores a la interrupción de la terapia.

Lactancia: Se desconoce si CAELYX® se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo las antraciclinas, se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, las madres deben suspender la lactancia antes de comenzar el tratamiento con CAELYX®. Los expertos en salud recomiendan a las mujeres infectadas con VIH no lactar a sus infantes bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La reacción adversa comunicada con mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama/ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). La incidencia global comunicada de EPP fue de 44.0%-46.1%. Estas reacciones fueron principalmente leves; siendo severas (Grado III) del 17% al 19.5% de las mismas y amenazantes para la vida (Grado IV) en menos de 1% de los casos. La EPP provocó una interrupción permanente del tratamiento de manera poco frecuente (3.7%-7.0%). La EPP se caracteriza por erupciones cutáneas dolorosas con enrojecimiento macular y aparece generalmente tras dos o tres ciclos de tratamiento. Los pacientes suelen experimentar mejoría en una o dos semanas aunque, en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más. La piridoxina a dosis de 50-150 mg al día y los corticosteroides se han utilizado para la profilaxis y tratamiento de EPP. Sin embargo, estas terapias no se han evaluado en ensayos clínicos fase III. Otras estrategias para prevenir y tratar la EPP, que pueden iniciarse de 4 a 7 días después de comenzar el tratamiento con CAELYX®, incluyen mantener las manos y pies fríos, colocándolos en agua fría (en remojo, baños o nadando), evitando el calor/agua caliente excesivos y manteniéndolos sin compresión (sin calcetines, guantes o zapatos que queden muy estrechos). La EPP parece estar principalmente relacionada con el régimen de dosis y se puede reducir ampliando el intervalo de la dosis en 1-2 semanas (véase Dosis y vía de administración). No obstante, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la interrupción del tratamiento. También se comunicaron frecuentemente en la población de pacientes con cáncer de mama/ovario, casos de estomatitis/mucositis y náuseas, mientras que en el programa de SK-SIDA (20 mg/m2 cada 2 semanas), la reacción adversa más frecuente fue la mielosupresión (principalmente leucopenia) (véase SK-SIDA). La EPP se reportó en 16% de los pacientes con mieloma múltiple tratados con la terapia combinada de CAELYX® más bortezomib. La EPP de Grado 3 fue reportada en 5% de los pacientes. No se reportó ninguna EPP de Grado 4. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia (relacionados con el medicamento emergentes en el tratamiento) en la terapia de combinación (CAELYX® + bortezomib) fueron náusea (40%), diarrea (35%), neutropenia (33%), trombocitopenia (29%), vómito (28%), fatiga (27%) y constipación (22%).

Programa de cáncer de mama: En un ensayo clínico fase III (197-328), 509 pacientes con cáncer de mama avanzado que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, se trataron con CAELYX® (n = 254) a una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, o doxorrubicina (n = 255) a una dosis de 60 mg/m2 cada 3 semanas. De los acontecimientos adversos considerados frecuentes, los siguientes se comunicaron con una frecuencia superior para doxorrubicina que para CAELYX®: náusea (53% frente a 37%; Grado III/IV 5% frente a 3%), vómito (31% frente a 19%; Grado III/IV 4% frente a menos del 1%), cualquier alopecia (66% frente a 20%), alopecia marcada (54% frente a 7%) y neutropenia (10% frente a 4%; Grado III/IV 8% frente a 2%). Los siguientes acontecimientos adversos se comunicaron con una frecuencia superior en el grupo de CAELYX® que en el de doxorubicina: mucositis (23% frente a 13 Grado III/IV 4% frente a 2%) y estomatitis (22% frente a 15%; Grado III/IV 5% frente a 2%). La duración media de los acontecimientos clasificados como severos (Grado III/IV) para ambos grupos fue de 30 días o menos. La lista completa de reacciones adversas comunicadas en ≥ 5% de los pacientes tratados con CAELYX® se proporciona en la tabla 2.

La incidencia de efectos hematológicos con amenaza para la vida (grado IV) fue < 1.0% y se comunicaron casos de sepsis en 1% de los pacientes. Fue necesario el tratamiento con factor de crecimiento o transfusiones en 5.1% y 5.5% de los pacientes respectivamente (ver Dosis y vía de administración).

Las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (Grados III y IV) en este grupo fueron elevación de la bilirrubina total, ASAT y ALAT reportadas en 2.4%, 1.6% y < 1% de los pacientes respectivamente. No se comunicaron aumentos clínicamente significativos en creatinina sérica.

Tabla 2. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, comunicadas en ensayos clínicos de cáncer de mama (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con

CAELYX®) clasificadas por gravedad, por órganos de acuerdo al sistema MedDRA y término preferente muy frecuentes (> 1/10); frecuentes

(> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) CIOMS III

* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).

Programa de cáncer de ovario: En ensayos clínicos, 512 pacientes con cáncer de ovario (un subgrupo de 876 pacientes con tumores sólidos) fueron tratados con CAELYX® a una dosis de 50 mg/m2. Ver tabla 3 para reacciones adversas reportadas en pacientes tratadas con CAELYX®.

Tabla 3. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, comunicadas en ensayos clínicos de cáncer de ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas)

(pacientes tratados con CAELYX®) clasificados por gravedad, por órganos de acuerdo al sistema MedDRA y término preferente

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) CIOMS III

* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).

La mayoría de los casos de mielosupresión fueron leves o moderados y controlables. Se observaron de manera infrecuente (< 1%) casos de sepsis asociada con leucopenia. En escasas ocasiones (< 5%) se requirió la ayuda de factores estimulantes de colonias y aproximadamente 15% de los pacientes necesitaron transfusión (ver sección de Dosis y vía de administración).En un subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario, las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas ocurridas en ensayos clínicos con CAELYX® incluyeron incremento en la bilirrubina total (generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5%) y en los niveles de creatinina sérica (5%). El incremento en la AST se comunicó menos frecuentemente (< 1%).

Pacientes con tumores sólidos: En una cohorte más grande de 929 pacientes con tumores sólidos (incluidos cáncer de mama y de ovario) tratados en su mayoría con una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, el perfil de seguridad y la incidencia de efectos adversos son comparables a los de los pacientes tratados en los ensayos pivote de cáncer de mama y de ovario.

Programa de mieloma múltiple: 318 de los 646 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 terapia previa, fueron tratados con la terapia de combinación de CAELYX® 30 mg/m2 como infusión intravenosa de una hora administrada en el día 4 después de bortezomib administrado a 1.3 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11, cada tres semanas, o con monoterapia de bortezomib en un ensayo clínico fase III. Ver Tabla 4 para los eventos adversos reportados en ≥ 5% de los pacientes tratados con la terapia de combinación.

Neutropenia, trombocitopenia y anemia fueron los eventos hematológicos reportados con mayor frecuencia tanto con la terapia de combinación de CAELYX® más bortezomib como con la monoterapia de bortezomib. La incidencia de neutropenia grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de la terapia de combinación que en el grupo de monoterapia (28% frente a 14%). La incidencia de trombocitopenia grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de terapia de combinación que en el grupo de monoterapia (22% frente a 14%). La incidencia de anemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (7% frente a 5%).

La estomatitis se reportó con mayor frecuencia en grupo de terapia de combinación (16%) que en el grupo de monoterapia (3%) y en la mayoría de los casos, la gravedad fue grado 2 o menor. La estomatitis grado 3 se comunicó en 2% de los pacientes en el grupo de terapia de combinación. No se reportó estomatitis grado 4.

Náusea y vómito se reportaron con mayor frecuencia en el grupo de terapia de combinación (40% y 28%) que en el grupo de monoterapia (32% y 15%) y fueron, en la mayoría de los casos, de grado 1 y 2.

La suspensión del tratamiento de uno o ambos agentes debido a eventos adversos se observó en 38% de los pacientes. Los eventos adversos frecuentes que ocasionaron la interrupción del tratamiento con bortezomib y CAELYX® incluyeron EPP, neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, trombocitopenia, disminución de la fracción de eyección y fatiga.

Tabla 4. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, comunicadas en ensayos clínicos de mieloma múltiple (CAELYX® 30 mg/m2 en combinación

con bortezomib cada 3 semanas) clasificados por gravedad, por órganos de acuerdo al sistema MedDRA y término preferente

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) CIOMS III

* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).

** Los eventos adversos grado ¾ se basan en los términos de eventos adversos de todas las severidades con una incidencia global ≥ 5% (véase los eventos adversos enumerados en la primera columna).

Programa de SK-SIDA: Estudios clínicos en pacientes con SK-SIDA tratados con 20 mg/m2 de CAELYX® muestran que la mielosupresión fue la reacción adversa más frecuente que se consideró relacionada con el uso del fármaco, apareciendo frecuentemente (en aproximadamente la mitad de los pacientes).

La leucopenia es la reacción adversa más frecuente experimentada con CAELYX® en esta población; también se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos acontecimientos pueden ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción de la dosis o bien, interrupción o retraso del tratamiento. Se deberá interrumpir de forma temporal el tratamiento con CAELYX® en pacientes cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea < 1.000/mm3 y/o el recuento plaquetario < 50.000/mm3. Cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea < 1.000/mm3 puede administrarse G-CSF (o GM-CSF) en los ciclos posteriores como terapia concomitante para mantener el recuento sanguíneo. La toxicidad hematológica en los pacientes con cáncer de ovario es menos severa que la observada en SK-SIDA.

En estudios clínicos con CAELYX® aparecieron frecuentemente reacciones adversas respiratorias que pueden estar relacionadas con infecciones oportunistas en la población afectada de SIDA. Las infecciones oportunistas (IO) se observaron en pacientes con SK tras la administración de CAELYX® y se observan de forma frecuente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las IO más frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía por Pneumocystis carinii y el complejo Mycobacterium avium.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con SK-SIDA según las categorías de frecuencia CIOMS III (muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100)) fueron las siguientes:

Infecciones e infestaciones:

Frecuentes: moniliasis oral.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia.

Frecuentes: trombocitopenia.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Frecuentes: anorexia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: confusión.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: mareos.

Poco frecuentes: parestesia.

Trastornos oculares:

Frecuentes: retinitis.

Trastorno vasculares:

Frecuentes: vasodilatación.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Frecuentes: disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: náusea.

Frecuentes: diarrea, estomatitis, vómito, ulceración de la boca, dolor abdominal, glositis, estreñimiento, náuseas y vómito.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: alopecia, rash.

Poco frecuentes: eritrodisestesia palmo-plantar (EPP).

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración:

Frecuentes: astenia, fiebre, reacciones agudas asociadas con la infusión.

Exploraciones complementarias:

Frecuentes: pérdida de peso.

Otras reacciones adversas observadas menos frecuentemente (< 5%) incluyeron reacciones de hipersensibilidad como reacciones anafilácticas. Después de la comercialización, se han comunicado raramente casos de erupción bulosa.

Se han notificado frecuentemente (≥ 5%) alteraciones significativas en las pruebas clínicas de laboratorio entre las que se incluyen incrementos en la fosfatasa alcalina, AST y bilirrubina; se creía que estas reacciones estaban relacionadas con la enfermedad subyacente y no con CAELYX®. De forma menos frecuente (< 5%) se han comunicado disminuciones en los niveles de hemoglobina y en el número de plaquetas. Raramente (< 1%) se observó sepsis relacionada con leucopenia. Algunas de estas anormalidades se pueden haber relacionado con la infección VIH subyacente y no con CAELYX®.

Todos los pacientes: En 100 de los 929 pacientes (10.8%) con tumores sólidos se describió una reacción asociada a la infusión durante el tratamiento con CAELYX® definida bajo los siguientes términos: reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema facial, hipotensión, vasodilatación, urticaria, dolor de espalda, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia, náuseas, mareo, disnea, faringitis, rash, prurito, sudoración, reacción en el sitio de inyección e interacción farmacológica. El 2% de los pacientes interrumpió el tratamiento. En el programa de cáncer de mama se observó una incidencia similar de reacciones a la infusión (12.4%) y de interrupción del tratamiento (1.5%). En pacientes con mieloma múltiple recibiendo CAELYX® más bortezomib, las reacciones en el sitio de la infusión fueron del orden del 3%. En los pacientes con SK-SIDA, las reacciones asociadas a la infusión se caracterizaron por enrojecimiento facial, dificultad al respirar, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda, opresión en el pecho y garganta, e hipotensión y su frecuencia de aparición fue de 5 a 10%. En raras ocasiones se han observado convulsiones. Las reacciones asociadas a la infusión ocurrieron principalmente durante la primera infusión. La interrupción temporal de la infusión generalmente revierte estos síntomas sin necesidad de terapia posterior. El tratamiento con CAELYX® se puede continuar en casi todos los pacientes una vez que todos los síntomas se hayan resuelto sin que los mismos recurran. Las reacciones a la infusión raramente vuelven a producirse después del primer ciclo de tratamiento con CAELYX® (ver sección Dosis y vía de administración).

Se ha comunicado en pacientes tratados con CAELYX®, mielosupresión asociada con anemia, trombocitopenia, leucopenia y raramente neutropenia febril.

Se ha comunicado estomatitis en pacientes que recibieron infusiones continuas de clorhidrato de doxorubicina convencional; esta reacción se ha comunicado de forma frecuente en pacientes que recibieron CAELYX®. La aparición de la reacción no impidió a los pacientes terminar el tratamiento y generalmente no requiere ajuste de la dosis, salvo en los casos en los que la estomatitis afecte la capacidad de comer del paciente. En este caso, el intervalo de dosis se puede ampliar en 1-2 semanas o bien se puede reducir la dosis (ver sección Dosis y vía de administración).

La terapia con doxorubicina a dosis acumuladas de por vida > 450 mg/m2 o dosis menores en pacientes con factores de riesgo cardiaco está asociada con una elevada incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva. Las biopsias endomiocárdicas en nueve de los diez pacientes con SK-SIDA que recibieron dosis acumuladas de CAELYX® mayores a 460 mg/m2 demostraron ausencia de cardiomiopatía inducida por antraciclinas. La dosis recomendada de CAELYX® para los pacientes con SK-SIDA es de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis acumulada a la que la cardiotoxicidad empezaría a ser preocupante en estos pacientes con SK-SIDA (> 400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia con CAELYX® durante 40 a 60 semanas.

Además, se realizaron biopsias endomiocárdicas en 8 pacientes con tumor sólido con dosis acumuladas de antraciclina de 509 mg/m2-1,680 mg/m2. El intervalo de las puntuaciones de cardiotoxicidad de Billingham fue de grados 0-1.5. Estos grados de afectación están de acuerdo con una toxicidad cardiaca leve o ausencia de ella.

En el ensayo pivote fase III frente a doxorubicina, 58 de los 509 (11.4%) pacientes aleatorizados (10 tratados con CAELYX® a una dosis de 50 mg/m2/cada 4 semanas frente a 48 tratados con doxorubicina a una dosis de 60 mg/m2/cada 3 semanas) cumplieron los criterios de toxicidad cardiaca definidos en el protocolo durante el tratamiento y/o el seguimiento. Se definió la toxicidad cardiaca como una disminución en 20 puntos o más del valor basal si la FEVI en reposo permanecía en el rango normal o una disminución en 10 puntos o más si la FEVI llegaba a ser anormal (por debajo del límite inferior de la normalidad). Ninguno de los 10 pacientes tratados con CAELYX® que tuvieron toxicidad cardiaca según los criterios de la FEVI desarrolló signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. En contraste, 10 de los 48 pacientes tratados con doxorubicina que tuvieron toxicidad cardiaca según los criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo un subgrupo de pacientes con cáncer de mama y de ovario, tratados a una dosis de 50 mg/m2/ciclo con dosis acumuladas de por vida de antraciclina hasta 1,532 mg/m2, la incidencia de alteración cardiaca clínicamente significativa fue baja. De los 418 pacientes tratados con 50 mg/m2/ciclo de CAELYX®, y con una medida basal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y por lo menos una medida de seguimiento evaluada mediante ventriculografía isotópica (FEVI), 88 pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclina > 400 mg/m2, nivel de exposición asociado con un aumento del riesgo de toxicidad cardiovascular con doxorubicina convencional. Sólo 13 de estos 88 pacientes (15%) presentaron una alteración en su FEVI clínicamente significativa, definida como un valor de FEVI menor del 45% o una disminución de por lo menos 20 puntos respecto al basal. Además, sólo 1 paciente (dosis acumulada de antraciclina de 944 mg/m2), interrumpió el tratamiento del estudio por síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos que ocasionan cambios en ADN, se han comunicado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias, en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Aunque muy raramente se ha comunicado necrosis local tras la extravasación, CAELYX® se considera un agente irritante. Estudios en animales indican que la administración de clorhidrato de doxorubicina como una formulación liposomal, reduce el potencial de lesión por extravasación. Si aparece cualquier signo o síntoma de extravasación (por ejemplo, escozor, eritema) se debe detener inmediatamente la infusión y reanudarla en otra vena. Puede ser útil la aplicación de hielo sobre el lugar de la extravasación durante aproximadamente 30 minutos para aliviar la reacción local. No se debe administrar CAELYX® por vía intramuscular o subcutánea.

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa, raramente ha tenido lugar con la administración de CAELYX®.

Tras la comercialización de CAELYX®, muy raramente se han comunicado alteraciones cutáneas graves, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En pacientes tratados con CAELYX®, con muy poca frecuencia se han observado casos de tromboembolismo venoso, incluyendo tromboflebitis, trombosis venosa y embolismo pulmonar. Sin embargo, debido a que los pacientes con cáncer están en mayor riesgo de desarrollar enfermedad tromboembólica, no se puede determinar una relación causal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con CAELYX®, la doxorubicina liposomal pegilada, el ingrediente activo de CAELYX® es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas pegilados no son mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: CAELYX® provocó atrofia ovárica y testicular de leve a moderada en ratones después de dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron pesos testiculares disminuidos e hipoespermia en ratas después de dosis repetidas ≥ 0.25 mg/kg/día y degeneración difusa de túbulos seminíferos y se observó una disminución marcada en la espermatogénesis en perros después de dosis repetidas de 1 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios específicos de interacciones farmacológicas con CAELYX®, aunque se han realizado ensayos fase II en combinación con agentes quimioterapéuticos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución cuando se administren concomitantemente medicamentos que podrían interactuar con clorhidrato de doxorubicina estándar. CAELYX®, al igual que otros preparados de clorhidrato de doxorubicina, puede potenciar la toxicidad de otras terapias antineoplásicas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de mama y de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observaron nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha comunicado el agravamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de 6-mercaptopurina con el uso de clorhidrato de doxorubicina estándar. Se deberá tener precaución cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ver sección de Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Toxicidad cardiaca: Se recomienda que todos los pacientes que reciben CAELYX® de manera rutinaria se sometan a monitoreo frecuente de ECG. Los cambios transitorios en el ECG tales como aplanamiento de ondas-T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no son consideradas como indicaciones absolutas para la interrupción de la terapia con CAELYX®. Sin embargo, la reducción del complejo QRS es considerada más indicativa de toxicidad cardiaca. Si este cambio ocurre, debe considerarse la prueba definitiva de lesión miocárdica por antraciclinas, es decir, una biopsia de endomiocardio.

Métodos más específicos para evaluación y monitoreo de la función cardiaca, en comparación con el ECG, son la medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por ecocardiografía o preferentemente la Arteriografía de Puertos Múltiples (MUGA). Estos métodos deben ser aplicados rutinariamente antes del inicio de la terapia con CAELYX® y deben repetirse periódicamente durante el tratamiento.

La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de CAELYX® que exceda la dosis acumulativa de antraciclina de 450 mg/m2.

Las pruebas y métodos de evaluación mencionados previamente en cuanto al monitoreo del desempeño cardiaco durante el tratamiento con antraciclinas deben emplearse en el siguiente orden: monitoreo con ECG, medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, biopsia endomiocárdica. Si alguna de las pruebas indica la posibilidad de una lesión cardiaca asociada al tratamiento con CAELYX®, se debe considerar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento frente al riesgo de causar daño miocárdico.

Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular deben recibir CAELYX® sólo cuando el beneficio sea superior al riesgo.

Debe tenerse precaución en pacientes con función cardiaca disminuida que reciben CAELYX®.

Cuando se sospecha cardiomiopatía, Ej., la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ha disminuido relativamente al compararla con los valores previos al tratamiento y/o la eyección del ventrículo izquierdo es menor que un valor pronóstico relevante (Ej., < 45%), se deben realizar biopsias endomiocárdicas y evaluarse cuidadosamente el beneficio de continuar la terapia contra el riesgo de producir daño cardiaco irreversible.

La insuficiencia cardiaca congestiva debida a cardiomiopatía puede ocurrir repentinamente, sin cambios previos en el ECG y también puede encontrarse varias semanas después de suspender el tratamiento.

Se requiere precaución en pacientes que han recibido otras antraciclinas. La dosis total de clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada, debe tomar en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con compuestos cardiotóxicos como otras antraciclinas/antraquinonas, por ejemplo, 5-fluoruracilo. Puede ocurrir toxicidad cardiaca también con dosis acumulativas menores a 450 mg/m2 en pacientes previamente tratados con radioterapia a mediastino o en aquellos que reciben tratamiento concomitante con ciclofosfamida.

El perfil de seguridad cardiaca para el esquema de dosificación recomendado tanto para cáncer de mama como de ovario (50 mg/m2) es similar al perfil de dosis de 20 mg/m2 en pacientes con SK-SIDA.

Mielosupresión: Muchos pacientes tratados con CAELYX® presentan mielosupresión basal debido a factores tales como su enfermedad pre-existente por VIH o la administración de numerosos medicamentos concomitantes, o tumores que involucran la médula ósea.

En el ensayo principal en pacientes con cáncer de ovario tratadas con dosis de 50 mg/m2, la mielosupresión fue generalmente leve a moderada, reversible y no se asoció con episodios de neutropenia y fiebre o sepsis. Además, en un ensayo clínico controlado de CAELYX® vs. topotecan, la incidencia de sepsis relacionada al tratamiento fue sustancialmente menor en las pacientes con cáncer de ovario tratadas con CAELYX® comparadas con el grupo tratado con topotecan. En pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron CAELYX®, en un ensayo clínico utilizando el fármaco como primera línea, se observó una baja incidencia de mielosupresión.

En contraste con la experiencia en pacientes con cáncer de mama o de ovario; la mielosupresión parece ser un evento adverso limitante de dosis en pacientes con SK-SIDA. Debido a su potencial de supresión de la médula ósea, se deberán llevar a cabo recuentos sanguíneos periódicos durante el curso de tratamiento con CAELYX®, y como mínimo, antes de cada dosis de CAELYX®.

La mielosupresión severa persistente, puede resultar en una infección grave o hemorragia.

En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina, las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con CAELYX®. Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia para tomar las medidas apropiadas.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de provocar alteración del ADN, se han comunicado leucemias mieloides agudas secundarias y mielodisplasias en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con este fármaco.

Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes de dosis, CAELYX® no deberá utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de hidrocloruro de doxorrubicina.

Reacciones asociadas con la infusión: A los pocos minutos de iniciar la infusión de CAELYX® pueden producirse reacciones a la infusión graves y a veces, con amenaza para la vida, de tipo alérgico o anafilactoide con síntomas que incluyen asma, enrojecimiento facial, urticaria, dolor torácico, fiebre, hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, dificultad al respirar, edema facial, escalofríos, dolor lumbar, opresión en el pecho y garganta e hipotensión. En relación con las reacciones a la infusión también se han observado convulsiones muy raramente. Estos síntomas generalmente se resuelven con la interrupción temporal de la infusión, sin terapia adicional. No obstante, deberán estar disponibles para un uso inmediato de los medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y antiepilépticos), así como un equipo adecuado para emergencias. En la mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que todos los síntomas se hayan resuelto, sin presentarse recurrencia. Raramente vuelven a producirse reacciones a la infusión después del primer ciclo de tratamiento. Para disminuir al máximo el riesgo de reacciones a la infusión, se deberá administrar la dosis inicial a una velocidad no superior a 1 mg/minuto.

Pacientes diabéticos: Se debe tener en cuenta que cada vial de CAELYX® contiene sucrosa y que la dosis se administra en solución de glucosa para infusión a 5% (50 mg/ml).

Para eventos adversos comunes que requieren modificación o suspensión de la dosis, consultar sección de Reacciones secundarias y adversas.

La influencia de CAELYX® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, en estudios clínicos realizados hasta la fecha, la administración de CAELYX® se asoció a mareos y somnolencia de forma infrecuente (< 5%). Los pacientes que sufran estos efectos deben evitar conducir y utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Parenteral (intravenosa por infusión).

CAELYX® sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo capacitado especializado en la administración de agentes citotóxicos.

CAELYX® tiene propiedades farmacocinéticas particulares y no debe utilizarse de forma intercambiable con otras formulaciones de clorhidrato de doxorubicina.

Para dosis < 90 mg: Diluir CAELYX® en 250 ml de solución glucosada a 5% (50 mg/ml).

Para dosis ≥ 90 mg: Diluir CAELYX® en 500 ml de solución glucosada a 5% (50 mg/ml).

Para disminuir el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial se administra a velocidad no mayor de 1 mg/minuto. Si no se observan reacciones durante la infusión, las infusiones de CAELYX® subsecuentes pueden administrarse en un periodo de 60 minutos.

En los pacientes que experimenten reacciones a la infusión, el método debe modificarse de la siguiente manera: 5% de la dosis total debe infundirse lentamente en el transcurso de los primeros 15 minutos. Si esto es tolerado sin que se presente una reacción, la velocidad de infusión puede duplicarse por los siguientes 15 minutos. Si es tolerada, la infusión puede concluirse durante la siguiente hora por un tiempo total de 90 minutos.

Cáncer de mama/Cáncer de ovario: CAELYX® se administra por vía intravenosa a una dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas, mientras la enfermedad no progrese y el paciente continúe tolerando el tratamiento.

Mieloma múltiple: CAELYX® se administra en dosis de 30 mg/m2 en el día 4 del régimen de 3 semanas de bortezomib en forma de una infusión de 1 hora administrada inmediatamente después de la infusión de bortezomib. El régimen de bortezomib consiste en 1.3 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas. La dosis debe repetirse mientras que los pacientes responden satisfactoriamente y toleran el tratamiento.

El catéter y la línea intravenosa deben lavarse con solución glucosada a 5% entre las administraciones de los 2 fármacos. La dosis del día 4 de ambos fármacos puede retrasarse hasta 48 horas si es necesario por razones médicas. Las dosis de bortezomib deben administrarse a intervalos de al menos 72 horas. La primera infusión de CAELYX® debe administrarse en un lapso de 90 minutos, de la siguiente manera:

• 10 ml durante los primeros 10 minutos.

• 20 ml durante los siguientes 10 minutos.

• 40 ml durante los siguientes 10 minutos.

• Después, finalizar la infusión en el transcurso de 90 minutos en total.

Las dosis subsecuentes de CAELYX® se administrarán durante 1 hora, si son toleradas. Si se presenta una reacción a la infusión, detener la infusión y, después de que hayan cedido los síntomas, intentar administrar el CAELYX® restante en un lapso de 90 minutos, de la siguiente manera:

• 10 ml durante los primeros 10 minutos.

• 20 ml durante los siguientes 10 minutos.

• 40 ml durante los siguientes 10 minutos.

• Después, finalizar la infusión en el transcurso de 90 minutos en total.

La infusión puede administrarse a través de una vena periférica o una línea central.

Pacientes con SK-SIDA: CAELYX® debe administrarse vía intravenosa 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Deben evitarse los intervalos menores de 10 días, ya que no se puede descartar la acumulación del fármaco y el incremento en la toxicidad. Los pacientes deben ser tratados durante dos a tres meses para lograr una respuesta terapéutica. El tratamiento debe continuarse según sea necesario para mantener una respuesta terapéutica.

Todos los pacientes: Si el paciente experimenta síntomas o signos tempranos de reacción a la infusión, suspender inmediatamente la misma y proporcionar los medicamentos adecuados (antihistamínicos y/o esteroides de acción corta) y reiniciar a una velocidad menor.

NUNCA se administre como inyección en bolo o solución sin diluir. Se recomienda que la línea de infusión de CAELYX® sea conectada al puerto lateral de una infusión intravenosa de solución glucosada al 5% para lograr una mayor dilución y minimizar el riesgo de trombosis y extravasación. La infusión debe ser administrada a través de una vena periférica. CAELYX® no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea. No usarse con filtros en la línea.

Para manejar efectos adversos como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatitis o toxicidad hematológica, la dosis puede ser reducida o retardada. En las tablas inferiores se da una guía para modificación de la dosis de CAELYX®, secundaria a estos efectos adversos. Los grados de toxicidad utilizados en estas tablas se basan en los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).

Las tablas para EPP y estomatitis proporcionan la pauta para la modificación de la dosis, de acuerdo con estudios clínicos de tratamiento de cáncer de mama y ovario (modificación del ciclo de tratamiento recomendado de 4 semanas). Si estas manifestaciones de toxicidad se presentan en pacientes con SK-SIDA, el ciclo de tratamiento recomendado de 2 a 3 semanas puede modificarse de manera similar.

Las tablas para toxicidad hematológica proporcionan un esquema para modificación de la dosis solamente para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario o cáncer de mama. La modificación de la dosis en pacientes con SK-SIDA se encuentra en la sección de Reacciones secundarias y adversas.

Guía para la modificación de dosis de CAELYX®:

Eritrodisestesia palmo-plantar

Estomatitis

Toxicidad hematológica (recuento absoluto de neutrófilos o plaquetas)- manejo de pacientes con cáncer de ovario o cáncer de mama

* Cuenta absoluta de neutrófilos.

Para pacientes con mieloma múltiple tratados con CAELYX® en combinación con bortezomib que experimentan EPP o estomatitis, la dosis de CAELYX® debe modificarse según se describe en las tablas anteriores, respectivamente. Para información detallada acerca de la dosificación y los ajustes de dosis de bortezomib, consulte la información para prescribir bortezomib.

Tabla. Ajuste de dosis para la terapia combinada de CAELYX® + bortezomib-pacientes con mieloma múltiple

* Para mayor información acerca de la dosificación y el ajuste de dosis de bortezomib, consulte la información para prescribir de este producto.

** Cuenta absoluta de neutrófilos.

Pacientes con función hepática deteriorada: La farmacocinética de CAELYX®, determinada en un número pequeño de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total, no difirió de los pacientes con niveles normales de bilirrubina total; sin embargo, hasta que se obtenga más experiencia, la dosificación de CAELYX® en pacientes con alteración de la función hepática, de acuerdo a los estudios clínicos de mama y ovario debe reducirse como sigue:

Al inicio del tratamiento si la determinación de bilirrubina está entre 1.2-3 mg/dl, la primera dosis se reduce en 25%. Si el paciente tolera bien la primera dosis sin incremento en bilirrubinas séricas o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 puede incrementarse al siguiente nivel de dosis, ej., si se redujo 25% en la primera dosis, incrementar a dosis completa para el ciclo 2; si se redujo 50% en la primera dosis, incrementar a 75% o dosis completa para el ciclo 2. La dosis puede incrementarse a una dosis completa para los ciclos subsecuentes si se tolera. CAELYX® puede administrarse a pacientes con metástasis hepáticas con elevación concurrente de bilirrubinas y enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior sobre el rango normal. Previo a la administración de CAELYX® se debe evaluar la función hepática usando pruebas de laboratorio convencionales como ALT/AST, fosfatasa alcalina y bilirrubinas.

Pacientes con deterioro de la función renal: Debido a que la doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis no debe requerirse modificación en la dosis de CAELYX®. El análisis basado en la población confirma que en los rangos de función renal evaluada (estimada por depuración de creatinina 30-156 ml/min) no altera la farmacocinética del fármaco. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con depuración de creatinina de menos de 30 ml/min.

Pacientes con esplenectomía y SK-SIDA: Debido a que no se cuenta con experiencia del uso de CAELYX® en pacientes con esplenectomía, no se recomienda el tratamiento.

Pacientes pediátricos: La experiencia en niños es limitada. No se recomienda el uso de CAELYX® en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos: El análisis en la población demuestra que el rango de edad estudiado (21-75 años) no altera significativamente la farmacocinética de CAELYX®.

Instrucciones de uso/manejo: No usar este producto si presenta evidencias de precipitación o cualquier material particulado.

Debe tenerse cuidado con el manejo de la solución de CAELYX®. Se requiere utilizar guantes. Si CAELYX® entra en contacto con piel o mucosas lavar inmediata y vigorosamente con jabón y agua. CAELYX® debe manejarse y desecharse de forma consistente como en el caso de otros medicamentos antineoplásicos.

Determinar la dosis de CAELYX® al ser administrada (basado en las recomendaciones de dosis y superficie corporal del paciente). Tomar el volumen apropiado de CAELYX® en jeringa estéril. La técnica aséptica debe ser estrictamente observada debido a que CAELYX® no cuenta con ningún agente conservador o bacteriostático.

La dosis apropiada de CAELYX® debe ser diluida en 250 ml de solución glucosada al 5% antes de la administración. Para dosis menores de 90 mg, diluir CAELYX® en 250 ml, para dosis ≥ 90 mg, diluir CAELYX® en 500 mL de solución glucosada al 5%.

El uso de cualquier otro diluyente que no sea solución glucosada al 5% para infusión o la presencia de cualquier agente bacteriostático como alcohol bencílico puede provocar la precipitación de CAELYX®.

Se recomienda que la línea de infusión de CAELYX® sea conectada a través del puerto lateral de una infusión intravenosa de solución glucosada al 5%. No usar líneas con filtro.

No mezclar con otros fármacos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación aguda con clorhidrato de doxorubicina empeora los efectos tóxicos de mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda de pacientes severamente mielosuprimidos consiste de hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos y tratamiento sintomático de mucositis.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con un frasco ámpula de 25 mL.

Caja de cartón con un frasco ámpula de 10 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: El frasco ámpula debe almacenarse entre 2 y 8°C. No se congele.

Después de la dilución con solución glucosada a 5% para infusión intravenosa, la solución de CAELYX® diluida debe usarse inmediatamente. El producto diluido que no sea usado inmediatamente debe almacenarse entre 2ºC y 8°C durante no más de 24 horas. Los viales parcialmente utilizados deberán desecharse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use este producto si muestra evidencia de precipitación o cualquier otro material particulado. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y por personal paramédico con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 175M98, SSA IV