FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Gabapentina 300 mg
Mononitrato de Tiamina (Vitamina B1) 100 mg
Cianocobalamina (Vitamina B12) 0.20 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

CALNEREN®, indicado en la prevención y tratamiento de la neuropatía posterior a un cuadro de herpes zoster; como parte del tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, ya sea aguda o crónica, en la cual alivia el dolor y las parestesias, mejorando el estado de ánimo y la calidad de vida. De igual forma, se emplea en el manejo de otros síndromes neuropáticos, como la neuralgia del trigémino o por lesión traumática de los nervios, así como en la neuropatía en pacientes con cáncer, neuropatía en enfermos con esclerosis múltiple o con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, así como en el síndrome doloroso regional complejo y en el síndrome del miembro fantasma.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Gabapentina: Posterior a la administración de una dosis de 300 mg por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas de Gabapentina (4.02 mcg/ml) ocurren dentro de las dos a tres horas siguientes. La biodisponibilidad de una cápsula de 300 mg de Gabapentina es cercana a 60%, sin embargo, la biodisponibilidad de Gabapentina tiende a disminuir con el incremento de la dosis. Su vida media de eliminación es de 5 a 7 horas. No se une a proteínas plasmáticas, su volumen de distribución es 57.7 litros. En pacientes con epilepsia, las concentraciones de Gabapentina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son de 20%, de las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estable. Gabapentina se elimina exclusivamente por excreción renal. No hay evidencia de metabolismo en el hombre.
La Gabapentina es un aminoácido estructuralmente relacionado con el ácido gama-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibitorio, sin embargo, su actividad parece no estar relacionada con efectos directos en el sistema gabaérgico; aunque la Gabapentina posee propiedades GABA-miméticas, su mecanismo de acción no es claro. Gabapentina no se une a receptores GABA o benzodiazepínicos, ni influye en la recaptura neuronal de GABA. Se ha postulado que la Gabapentina incrementa la síntesis de GABA y que tiene efecto sobre el metabolismo central de serotonina. In vitro, Gabapentina reduce ligeramente la liberación de los neurotransmisores monoaminérgicos.

El efecto analgésico de Gabapentina se ha demostrado en modelos animales de dolor, en los cuales, previene o disminuye la alodinia e hiperalgesia. Sin embargo, el mecanismo por el cual ejerce estos efectos es desconocido.

Mononitrato de Tiamina (Vitamina B1): La absorción gastrointestinal de Tiamina ocurre mediante un mecanismo de transporte activo, excepto cuando se administran dosis altas, que se absorbe por difusión pasiva. Los tejidos realizan la degradación total de aproximadamente un miligramo de Tiamina al día. Cuando la ingestión es inferior a esta cantidad, la Tiamina no se excreta por la orina; pero cuando se excede dicha cantidad, primero se saturan los depósitos tisulares y, posteriormente, se excreta sin modificación o como su catabolito, la pirimidina.
La forma activa de la Tiamina es el pirofosfato de Tiamina que interviene en el metabolismo de los carbohidratos como cofactor de las deshidrogenasas y transcetolasas. Entre los procesos metabólicos afectados por la deficiencia de Tiamina está el aporte energético neuronal, al inhibirse la degradación de los carbohidratos, lo que además impide la regeneración de la membrana axónica. El pirofosfato de Tiamina interviene en la síntesis y liberación presináptica de acetilcolina, como lo demuestran las altas concentraciones de Tiamina fosforilada en las terminaciones nerviosas colinérgicas.
El efecto antinociceptivo inducido por la Tiamina podría resultar de la activación de la guanilatociclasa. En ratas diabéticas, la Tiamina puede producir analgesia al incrementar la velocidad de conducción nerviosa. Se ha observado que la suplementación con Tiamina reduce la severidad de los signos y síntomas de la neuropatía diabética y que la intensidad de la sintomatología de la neuropatía es mayor en los pacientes diabéticos con niveles séricos bajos de Tiamina.
Cianocobalamina (Vitamina B12): La vitamina B12 que se ingiere con los alimentos se une al factor intrínseco, en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas. El complejo vitamina B12 factor intrínseco llega al íleon distal, donde interactúa con un receptor específico en las células de la mucosa ileal, y desde ahí, es transportado a la circulación. Además del factor intrínseco, se requiere de bilis y bicarbonato de sodio para el transporte de la vitamina B12 a través del íleon. La deficiencia de vitamina B12, generalmente, no proviene de una carencia en la dieta, sino de un defecto en la absorción gastrointestinal. Para su transporte a los tejidos, la vitamina B12 se une a la transcobalamina II. La vitamina B12 es almacenada en las células hepáticas, de manera que hasta 90% (1 a 10 mg) de los depósitos corporales de vitamina B12 en el adulto normal están en el hígado. La tasa de recambio de la vitamina B12 es de 0.5 a 0.8 μ por día. El requerimiento mínimo al día de B12 es de 1 μ. Aproximadamente, 3 μg de vitamina B12 son secretados cada día a través de la bilis y 50% a 60% de esa cantidad no está destinada a la reabsorción. Este ciclo entero-hepático impide que, durante una enfermedad intestinal, se interfiera con la reabsorción, lo que puede resultar en la continua depleción de los almacenes hepáticos de la vitamina. Las formas activas de la vitamina B12 son la metilcobalamina y la 5-desoxiadenosilcobalamina, esenciales para el crecimiento y replicación celular. La metilcobalamina participa en la transformación de homocisteína en metionina y S-adenosilmetionina; así como en la conversión del N5-metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. La 5-desoxiadenosilcobalamina interviene en la isomerización de la L-metilmalonil coenzima A, que favorece la síntesis de ácidos grasos.

En el sistema nervioso, estos efectos conducen a la generación de ATP, necesario para: a) la síntesis neuronal de ADN mitocondrial, b) la formación de la vaina de mielina, c) proporcionar los componentes bioquímicos de la neurotransmisión y, d) para mantener la homeostasis del medio interno neuronal, necesaria para generar los potenciales de acción y permitir la transmisión en la sinapsis. Por tanto, la vitamina B12 es requerida para la síntesis de mielina y el mantenimiento de la integridad del tejido neuronal.

La deficiencia prolongada en vitamina B12 puede producir degeneración nerviosa y daño neurológico irreversible, manifestada clínicamente como neuropatía. En un estudio clínico doble-ciego, el tratamiento con vitamina B12 mejoró significativamente los síntomas y signos somáticos y autonómicos de neuropatía diabética. Parte del efecto de la vitamina B12 lo produce por medio de la regulación de la expresión del gen del agente neurotrófico fisiológico, el factor de crecimiento epidérmico, cuya estimulación se acompaña por decremento de la producción de factor de necrosis tumoral alfa, un agente causal de daño mielínico.
La deficiencia de las vitaminas B1 (Tiamina), B6 (Piridoxina) y B12 (Cianocobalamina) se relaciona con el desarrollo de condiciones dolorosas acompañadas de desmielinización axonal, neuropatía, neuritis periférica y trastornos de la sensibilidad en las extremidades. De acuerdo con observaciones clínicas recientes, la combinación de vitaminas B1 y B12 posee actividad antinociceptiva, que se traduce en efectos analgésicos sustanciales. Por estas razones, las combinaciones de estas vitaminas en dosis farmacológicas se han utilizado en el tratamiento de diversas condiciones dolorosas, ya sea solas, o en combinación con AINEs u otros agentes.

En diversos estudios se ha demostrado la interacción sinérgica entre la Gabapentina y las vitaminas B en la disminución del dolor neuropático.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula o al cobalto. La vitamina B12 no debe ser utilizada en la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se use en el embarazo ni lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Ocasionalmente se ha reportado diarrea leve, urticaria y prurito durante la terapia con Cianocobalamina.

Enseguida se describen las reacciones adversas para Gabapentina:

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos realizados en epilepsia (adyuvante y en monoterapia) y dolor neuropático, se han proporcionado en una lista única por clase y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raros (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000). Cuando se observó una reacción adversa en diferentes frecuencias en los estudios clínicos, se asignó a la frecuencia más alta informada.

Las reacciones adicionales reportadas en la experiencia postcomercialización se incluyen como frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables para Gabapentina se presentan en orden decreciente de gravedad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La administración de Gabapentina a ratones, en dosis de 200, 600, y 2,000 mg/kg/día y a ratas en dosis de 250, 1,000 y 2,000 mg/kg/día, durante dos años, produjo en las ratas machos tratadas con la dosis más alta un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de tumores de células acinares del páncreas. No es clara la relevancia de estos hallazgos en el riesgo carcinogénico en los humanos.
En células bacterianas o de mamífero, Gabapentina no ha producido genotoxicidad ni mutagenicidad.
Debido a la Gabapentina, este producto es considerado categoría C (FDA) del embarazo, ya que la Gabapentina ha demostrado un efecto fetotóxico en roedores: Indujo retardo en la osificación del cráneo, vértebras, extremidades delanteras y traseras en los roedores, lo cual es indicativo de retardo del crecimiento fetal. Estos efectos ocurrieron cuando ratas gestantes recibieron por vía oral dosis de 500, 1,000 y 2,000 mg/kg antes y durante el periodo de apareamiento y gestación. Estas dosis son 1 a 5 veces mayores que las dosis de 3,600 mg para humanos, calculada en mg/m2. No se observaron efectos en ratones gestantes a las que se les administraron 500 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis diaria en humanos, calculada en mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

La Tiamina puede aumentar el efecto de los bloqueadores neuromusculares, desconociéndose su importancia clínica.

El ácido aminosalicílico y el omeprazol reducen la absorción de la vitamina B12. In vitro, el ácido ascórbico puede destruir cantidades importantes de vitamina B12 y del factor intrínseco, por lo que esta posibilidad deberá ser considerada cuando se administren grandes dosis de ácido ascórbico de manera concomitante con vitamina B12, por vía oral. La administración concomitante de cloranfenicol y vitamina B12 puede antagonizar la respuesta hematopoyética a la vitamina.

Existen informes espontáneos y de casos de literatura de depresión respiratoria y/o sedación asociada con el uso de Gabapentina y opioides. En algunos de estos informes, los autores consideraron esto una preocupación particular con la combinación de Gabapentina y opioides, especialmente en los pacientes ancianos.

En un estudio con voluntarios sanos (n = 12), cuando se administró una cápsula de 60 mg de morfina de liberación controlada 2 horas antes de una cápsula de Gabapentina de 600 mg, el ABC media de Gabapentina aumentó en un 44% en comparación con Gabapentina administrada sin morfina. Por lo tanto, los pacientes que requieren tratamiento concomitante con opiáceos deben ser cuidadosamente observados para detectar signos de depresión del SNC, como somnolencia, sedación y depresión respiratoria y la dosis de Gabapentina o del opioide debe reducirse adecuadamente.

No se ha observado interacción entre Gabapentina y fenobarbital, fenitoína, ácido valproico o carbamazepina.
La administración simultánea de Gabapentina con antiácidos que contienen aluminio y magnesio, reduce su biodisponibilidad en aproximadamente 20%. Se recomienda que Gabapentina se tome dos horas después del antiácido. La excreción renal de Gabapentina no se altera por el probenecid. La cimetidina puede disminuir ligeramente la excreción renal de Gabapentina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

La administración simultánea de Gabapentina con otros fármacos anticonvulsivos puede producir falsos positivos en la prueba de tira reactiva Ames N-Multistix SG®.

PRECAUCIONES GENERALES:

En caso de dolor neuropático, la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.

La terapia con Cianocobalamina puede enmascarar signos de policitemia vera.

Pacientes previamente tratados con morfina pueden requerir incremento de la dosis de Gabapentina; se recomienda ajustar la dosis de morfina o Gabapentina y vigilar datos de depresión del sistema nervioso central, como somnolencia (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Síndrome de Reacción a Medicamentos con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS): Se han notificado reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves, que amenazan la vida, tales como Síndrome de Reacción a Medicamentos con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, por sus siglas en inglés) en pacientes que toman fármacos antiepilépticos, incluida la Gabapentina (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Es importante señalar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes aunque la erupción cutánea no sea evidente. Si estos signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente.

La Gabapentina debe interrumpirse si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas.

Anafilaxia: La Gabapentina puede causar anafilaxis. Los signos y síntomas en los casos reportados incluyen dificultad para respirar, hinchazón de los labios, garganta y lengua, e hipotensión que requiere tratamiento de emergencia. Se debe instruir a los pacientes para que suspendan la Gabapentina y busquen atención médica inmediata si experimentan signos o síntomas de anafilaxia (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Ideación y comportamiento suicida: Se han descrito ideaciones y comportamiento suicidas en pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorios controlados con placebo de fármacos antiepilépticos también ha mostrado un leve incremento del riesgo de ideación y comportamiento suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de incremento del riesgo para Gabapentina.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos de ideación y conductas suicidas y el tratamiento apropiado debe ser considerado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que busquen atención médica si surgen signos de ideación o comportamiento suicida.

Pancreatitis aguda: Si un paciente desarrolla pancreatitis aguda bajo tratamiento con Gabapentina, debe considerarse la interrupción de la Gabapentina (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Convulsiones: Aunque no hay evidencia de convulsiones de rebote con Gabapentina, la retirada abrupta de anticonvulsivos en pacientes epilépticos puede precipitar el estado epiléptico.

Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar un aumento en la frecuencia de las convulsiones o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con Gabapentina.

Al igual que con otros antiepilépticos, los intentos de retirar antiepilépticos concomitantes en pacientes refractivos de tratamiento en más de un antiepiléptico, con el fin de alcanzar la monoterapia con Gabapentina, tienen una tasa de éxito baja.

La Gabapentina no se considera eficaz contra las convulsiones generalizadas primarias, tales como ausencias y puede agravar estas convulsiones en algunos pacientes. Por lo tanto, la Gabapentina debe usarse con precaución en pacientes con convulsiones mixtas, incluyendo ausencias.

El tratamiento con Gabapentina se ha asociado con mareos y somnolencia, lo que podría aumentar la incidencia de lesiones accidentales (caídas). También ha habido reportes postcomercialización, de confusión, pérdida de la conciencia y deterioro mental. Por lo tanto, los pacientes deben ser aconsejados a tener cuidado hasta que estén familiarizados con los efectos potenciales de la medicación.

Uso concomitante con opioides: Los pacientes que requieren tratamiento concomitante con opioides deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de depresión del sistema nervioso central (SNC), como somnolencia, sedación y depresión respiratoria. Los pacientes que usan Gabapentina y morfina concomitantemente pueden experimentar aumento en las concentraciones de Gabapentina. La dosis de Gabapentina u opioides deben reducirse adecuadamente (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ancianos (mayores de 65 años): No se han realizado estudios sistemáticos en pacientes de 65 años o más con Gabapentina. En un estudio doble ciego en pacientes con dolor neuropático, la somnolencia, el edema periférico y la astenia ocurrieron en un porcentaje algo mayor en los pacientes de 65 años o más, que en los pacientes más jóvenes. Aparte de estos hallazgos, las investigaciones clínicas en este grupo de edad no indican un perfil de eventos adversos diferente del observado en pacientes más jóvenes.

Población pediátrica: Los efectos de la terapia a largo plazo con Gabapentina (superior a 36 semanas) sobre el aprendizaje, la inteligencia y el desarrollo en niños y adolescentes no han sido adecuadamente estudiados. Por lo tanto, los beneficios de una terapia prolongada deben sopesarse frente a los riesgos potenciales de dicha terapia.

Abuso y dependencia: Se han notificado casos de abuso y dependencia en la base de datos posterior a la comercialización. Evaluar cuidadosamente los pacientes para un historial de abuso de drogas y observarlos para detectar posibles signos de abuso de Gabapentina, e.g., comportamiento de búsqueda de drogas, aumento de dosis, desarrollo de tolerancia.

Pruebas de laboratorio: Pueden obtenerse lecturas falsas positivas en la determinación semicuantitativa de la proteína de orina total mediante pruebas de varilla de nivel. Por lo tanto, se recomienda verificar el resultado de una prueba de varilla positiva por métodos basados en un principio analítico diferente, como el método Biuret, los métodos turbidimétricos o de teñido, o utilizar estos métodos alternativos desde el principio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral

Dolor neuropático en pacientes adultos: La dosis de inicio es una tableta cada ocho horas, esta dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de los pacientes hasta una dosis máxima de cuatro tabletas cada ocho horas.

Mantenimiento: dosis a la que se logra la respuesta del paciente. No exceda la dosis máxima.

En neuralgia posherpética: Se recomienda una tableta en el día uno, una tableta cada 12 horas en el día dos y, una tableta cada 8 horas en el día tres, se puede incrementar la dosis hasta 1,800 mg/día, dividida en tres tomas. No se ha observado beneficios adicionales por arriba de 1,800 mg/día.
Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal: Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con función renal comprometida o que estén en hemodiálisis, ya que Gabapentina se elimina exclusivamente por vía renal

ª una tableta cada tercer día, en dosis única.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se han descrito casos de sobredosificación por Tiamina o Cianocobalamina. Los signos de toxicidad aguda por Gabapentina en animales son ataxia, respiración jadeante, ptosis, hipoactividad o excitación. No se ha observado toxicidad aguda, potencialmente mortal, con sobredosis de Gabapentina de hasta 49 gramos. Los síntomas de sobredosis que se han observado son diplopía, trastornos del lenguaje, somnolencia, letargia y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron por completo con medidas de apoyo. El menor grado de absorción de la Gabapentina cuando se administra en dosis altas podría limitar la absorción del fármaco en casos de sobredosificación y, por lo tanto, podría minimizar la toxicidad de las sobredosis. Aunque Gabapentina puede eliminarse por hemodiálisis, generalmente no es necesaria, aunque podría estar indicada en pacientes con deterioro renal severo.

PRESENTACIONES:

Caja con 30, 60 o 90 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. “Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso”.

Hecho en México por:

SERRAL, S.A. de C.V.

Camino Real a Cocotitlán s/n

esq. Con Constitución 5 Feb.,

Zona Industrial Chalco,

C.P. 56600, Chalco, México, México.

Núm. Reg. 121M2019 SSA IV

® Marca Registrada