FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Irinotecán 100 mg

Excipiente, c.b.p. 5 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El irinotecán está indicado como agente farmacológico de primera línea o en combinación con el 5-flourouracilo (5-FU) y la leucovirina en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. En pacientes con enfermedad recurrente o progresiva posterior a recibir tratamiento a base de 5-flourouracilo (5-FU). También puede encontrarse indicado como agente único o combinado en el tratamiento de pacientes con: cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer cervical, cáncer ovárico, cáncer gástrico recurrente, cáncer esofágico y como agente único en el tratamiento de pacientes con: cáncer de mama inoperable o recurrente, carcinoma de células escamosas de piel, melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer pancreático, glioma.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Posterior a la infusión intravenosa del irinotecán en pacientes, las concentraciones plasmáticas descienden exponencialmente, con una vida media de eliminación terminal cercana a las 6 a 12 horas. En el intervalo de dosis de 50 a 350 mg/m2 el área bajo la curva (ABC) se incrementa linealmente con la dosis.

Distribución: El irinotecán muestra una unión moderada a proteínas plasmáticas; mientras que el SN-38 tiene un alto grado de afinidad a las proteínas plasmáticas. Siendo la albúmina la proteína plasmática con mayor afinidad al irinotecán y SN-38.

Transformación: La conversión del irinotecán al metabolito activo SN-38 es mediada por la enzima carboxilesterasa ocurriendo principalmente en el hígado. Posteriormente el metabolito SN-38 es conjugado para formar un metabolito glucurónido.

Eliminación: La excreción urinaria del irinotecán es del 11 al 20%; la del SN-38 < 1% y la del glucurónido del SN-38 3%.

Farmacodinamia: El irinotecán es un derivado de la campotecina. Las campotecinas interactúan de forma específica con la enzima topoisomerasa I reduciendo la fuerza de unión en el ADN al inducir un rompimiento reversible de la cadena. El irinotecán y su metabolito activo SN-38 se unen al complejo topoisomerasa I-ADN previniendo la unión de las cadenas simples divididas. La bibliografía actual refiere que la citotoxicidad del irinotecán se debe al daño producido en la cadena doble de ADN durante la síntesis del mismo. Es cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por la topoisomerasa I, ADN e irinotecán o SN-38. El irinotecán sirve como un precursor soluble en agua del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 se forma a partir del irinotecán por la ruptura del enlace carbamato entre el grupo funcional campotecina y la cadena lateral del dipiperidino, mediado por la enzima carboxilesterasa. El irinotecán y el SN-38 existen en forma de lactona activa y en forma de anión hidroxiácido inactivo. Entre estas formas existe un equilibrio dependiente del pH, de forma que un pH ácido promueve la formación de la lactona, mientras que un pH más alcalino favorece la forma del anión hidroxiácido.

CONTRAINDICACIONES: El irinotecán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Irinotecán ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y el conejo. En consecuencia, no se debe administrar en el embarazo.

Lactancia: Irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si el irinotecán es excretado en la leche humana. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán debido al potencial de reacciones adversas en niños lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En la bibliografía médica menciona las siguientes reacciones secundarias.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómito y diarrea.

Trastornos de la sangre y sistema linfático: Neutropenia, leucopenia (incluyendo linfocitopenia) y anemia.

Trastornos generales: Astenia, fiebre y dolor abdominal.

Síntomas colinérgicos: Rinitis, salivación incrementada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor, hiperperistaltismo intestinal.

Trastornos de la piel: Alopecia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Enfermedad pulmonar intersticial, la cual aparece como infiltrados pulmonares. Se han observado efectos tempranos tales como disnea.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La bibliografía médica señala que no se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo. Sin embargo, se administraron dosis intravenosas de 2 mg/kg o 25 mg/kg de irinotecán en ratas, una vez por semana durante 13 semanas, permitiendo una recuperación de 91 semanas. Bajo este esquema, se encontró una tendencia lineal con respecto a la dosis y la incidencia de pólipos endometriales y sarcomas estromales endometriales en las trompas de Falopio. Irinotecán y SN-38 han demostrado ser mutagénicos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células CHO, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón. Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún potencial mutagénico. No se encontraron efectos adversos relevantes en fertilidad y desempeño reproductivo, posterior a la administración intravenosa en dosis de hasta 6 mg/kg/día de irinotecán en ratas y conejos. Sin embargo, se observó atrofia en los órganos reproductivos masculinos después de recibir dosis diarias múltiples de irinotecán en dosis de 20 mg/kg en roedores y 0.4 mg/kg en perros.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La bibliografía médica refiere las siguientes interacciones medicamentosas.

No se puede rechazar la posibilidad de interacción entre irinotecán y agentes bloqueantes neuromusculares. El irinotecán es un anticolinesterásico y medicamentos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.

Algunos estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivantes inductores del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) provoca una reducción de la exposición a irinotecán, SN-38 y SN-38 glucurónido y una reducción de sus efectos farmacodinámicos. Los efectos de tales medicamentos anticonvulsivantes se reflejan en una disminución del ABC de SN-38 y SN-38G en un 50% o más. Además de la inducción de las enzimas del citocromo P-450 3A, el aumento de la glucuronidación y el aumento de la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición a irinotecán y sus metabolitos.

Se deben tomar precauciones en pacientes que están tomando actualmente medicamentos que inhiben (por ejemplo, ketoconazol) o inducen (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) el metabolismo de medicamentos por el citocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo de irinotecán y debe evitarse.

Los preparados de hierba de San Juan descienden los niveles plasmáticos del SN-38. Consecuentemente, los preparados de hierba de San Juan no deben administrarse con irinotecán.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Debe realizarse un conteo cuidadoso de las células blancas mediante prueba de biometría hemática.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de irinotecán debe restringirse a servicios especializados en la administración de quimioterapia y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.

Diarrea: El irinotecán puede inducir diarrea temprana así como diarrea tardía, ambas mediadas por diferentes mecanismos. La diarrea temprana (ocurre durante o posterior a la infusión de irinotecán) es de naturaleza colinérgica, usualmente pasajera y pocas veces severa. Puede acompañarse de síntomas de rinitis, salvación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor, hiperperistaltismo causante de calambres abdominales. La diarrea temprana y otros síntomas colinérgicos pueden prevenirse o aminorarse mediante la administración 0.25 A 1 mg de atropina, por vía intravenosa o subcutánea.

La diarrea tardía (generalmente ocurre a más de 24 horas después de la administración del irinotecán y en cualquier momento antes de la administración del siguiente ciclo) puede ser prolongada, causar deshidratación, desequilibrio electrolítico o sepsis que puede poner en peligro la vida del paciente. La diarrea tardía debe tratarse inmediatamente con loperamida. El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una toma inicial de 4 mg, seguida por 2 mg cada 2 horas), continuándose durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico ni tampoco durante menos de 12 horas. Los pacientes con diarrea severa deben monitorearse y administrárseles electrólitos y líquidos de reemplazo sí presenta deshidratación, además de antibióticos si desarrollan íleo, fiebre o neutropenia severa.

Posterior al primer tratamiento, debe retrasarse el tratamiento semanal hasta alcanzar la función intestinal previo al inicio del tratamiento y con por lo menos 24 horas sin medicación antidiarreica.

Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen reacciones severas anafilácticas o anafilactoides.

Trastornos respiratorios: Es poco común la aparición de enfermedad pulmonar intersticial con el desarrollo de infiltrados pulmonares durante el tratamiento con irinotecán. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de medicamentos neumotóxicos, radioterapia y de factores de crecimiento. Los pacientes expuestos a los factores de riesgo se deberán controlar cuidadosamente por si aparecen síntomas respiratorios, antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Cuidado del sitio de infusión: Debe tenerse cuidado para evitar extravasación y monitorear el sitio de infusión por signos de inflamación. De sobrevenir extravasación, enjuague con agua estéril y aplique hielo en el lugar de infusión.

Premedicación con antieméticos: El irinotecán es emetogénico. Se recomienda tratamiento profiláctico antes de cada tratamiento con irinotecán usando antieméticos. Los pacientes con vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados tan pronto sea posible.

Pacientes con insuficiencia hepática: Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo, debe realizarse un control de la función hepática. Se debe realizar una monitorización semanal de los recuentos sanguíneos completos en pacientes con niveles de bilirrubina entre 1.5 a 3 veces el límite superior del rango normal, ya que estos pacientes tienen una depuración reducida de irinotecán y, por tanto, un riesgo incrementado de hematotóxicidad. Irinotecán no debe emplearse en pacientes que presenten un valor de bilirrubina de más de 3 veces el límite superior del rango normal.

Otros: El producto contiene sorbitol, no debe ser usado en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructuosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Esquemas de dosificación de irinotecán como monofármaco:

Dosificación semanal: La dosis inicial recomendada de irinotecán en monoterapia es de 125 mg/m². El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6 semanas, que comprenden el tratamiento semanal durante 4 semanas, seguido por un descanso de 2 semanas.

Dosificación una vez cada 2 semanas: La dosis inicial usual recomendada de irinotecán es de 250 mg/m² cada 2 semanas mediante infusión intravenosa.

Dosificación una vez cada 3 semanas: La dosis inicial usual recomendada de irinotecán para la dosificación una vez cada 3 semanas es de 350 mg/m².

Esquema de dosificación de irinotecán en terapia combinada:

Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina: El uso del irinotecán en combinación con 5-FU y leucovorina, se recomienda en pacientes con cáncer colorrectal metastático.

Las dosis iniciales recomendadas son 125 mg/m2 de irinotecán, 500 mg/m2 de 5-FU y 20 mg/m2 de leucovorina. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6 semanas, comprendiendo tratamiento durante 4 semanas, seguidos por un descanso de 2 semanas.

Irinotecán en combinación con cisplatino: El irinotecán ha sido estudiado en combinación con cisplatino, para el cáncer pulmonar de célula no-pequeña y de célula pequeña, cáncer cervical, cáncer gástrico y cáncer esofágico. Este régimen se puede usar en pacientes con otros cánceres indicados, excepto para el cáncer colorrectal. La dosis inicial recomendada es 65 mg/m2 de irinotecán y 30 mg/m2 de cisplatino. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6 semanas, comprendiendo tratamiento durante 4 semanas, seguidos por un descanso de 2 semanas.

Irinotecán en combinación con cetuximab: Para la dosificación, modificación de dosis y método de administración concomitante de cetuximab, refiérase a la información de prescripción completa del cetuximab. Normalmente se usa la misma dosis de irinotecán, administrada en los últimos ciclos del régimen prescrito. El irinotecán no debe ser administrado antes de 1 hora después que haya finalizado la infusión de cetuximab.

Irinotecán en combinación con bevacizumab: Para la posología y método de administración del bevacizumab, refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab. El bevacizumab se recomienda en combinación con el irinotecán (125 mg/m2)/bolo de 5-FU (500 mg/m2)/ácido folínico (20 mg/m2), administrado una vez a la semana durante 4 semanas, cada 6 semanas.

Duración del tratamiento: El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática:

Monoterapia: Se deberá determinar la dosis inicial de irinotecán en función del nivel plasmático de bilirrubina (hasta 3 veces el límite superior del rango normal). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán y, por tanto, aumenta el riesgo de toxicidad hematológica.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal.

Ancianos: Se debe elegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas.

Niños: Irinotecán no se debe utilizar en niños.

Vía de administración: Infusión intravenosa. Después de diluir irinotecán, la infusión se debe realizar en una vena periférica o central.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En la bibliografía médica existen informes de sobredosificación, a dosis de hasta aproximadamente dos veces superior a la dosis terapéutica recomendada, que pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No existe antídoto conocido para irinotecán. Debe iniciarse un tratamiento de soporte para prevenir la deshidratación producida por la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.

PRESENTACIÓN: Envase (caja) con un frasco ámpula con 5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Las soluciones diluidas en dextrosa al 5% se deben conservar en refrigeración entre 2 a 8°C durante 48 horas. No se congele. Protéjase de la luz. La refrigeración de las soluciones diluidas con cloruro de sodio al 0.9% no es recomendable debido a una baja y esporádica incidencia de partículas visibles.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la lactancia.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

LABORATORIOS CRYOPHARMA, S. A. de C. V.

Km 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia
C.P. 45640, Tlajomulco de Zúñiga, Jalisco

Reg. Núm. 262M2012, SSA IV