FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución
Para la presentación en solución reconstituida:
Fórmula:
El frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de Topotecán equivalente a 4 mg de Topotecán
Vehículo cbp 4 mL

Para la presentación en liofilizado:
El frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de Topotecán equivalente a 4 mg de Topotecán
Excipiente cbp

Diluyente recomendado: Agua estéril para uso inyectable 4 mL

Vía de administración: Intravenosa.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Topotecán en monoterapia está indicado en el tratamiento de:

• Pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posteriores.

• Pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea.

Topotecán, en combinación con Accocit® (cisplatino), está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En las pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Topotecán es un derivado sintético derivado de la Camptotecina que tiene actividad antitumoral, su mecanismo de acción involucra la inhibición de la actividad de la topoisomerasa I.

La topoisomerasa libera la torsión de la cadena del ADN, lo que produce rupturas reversibles en una sola de las que componen la doble hélice. El topotecán se une al complejo formado por la topoisomerasa y el ADN, para prevenir que se vuelvan a ligar las cadenas sencillas.

La citotoxicidad del Topotecán se cree se debe al daño al ADN de doble cadena producido durante la síntesis del ADN, topotecán se une al complejo formado por la topoisomerasa y el ADN cuando las enzimas replicativas interactúan con el complejo formado, lo que favorece la ruptura de las dos hebras de la cadena.

La toxicidad que limita la dosis es la leucopenia. El recuento de células blancas disminuye al aumentar la dosis de Topotecán o el AUC. Cuando se administra en dosis de 1.5 mg/m2/día durante 5 días consecutivos el conteo de células blancas disminuye de 80 a 90% después del primer ciclo de tratamiento.

La farmacocinética de topotecán se ha evaluado en pacientes con cáncer después de dosis de 0.5 a 1.5 mg/m² administrado como infusión de 30 minutos. El topotecán tiene una farmacocinética multiexponencial con un tiempo de vida media de 2 a 3 horas. La exposición total (AUC) es proporcional a la dosis.

Distribución: La unión del topotecán a las proteínas plasmáticas es de cerca de 35%.

Metabolismo: El topotecán pasa por una hidrólisis dependiente del pH que es reversible en una de sus partes funcionales, la lactona. La forma de lactona es la forma farmacológicamente activa. En pH ≤ 4, se encuentra completamente en forma de lactona, mientras que la forma hidroxi-ácida de anillo abierto se presenta a pH fisiológico. Estudios in vitro en microsomas de hígado humano indican que el topotecán se metaboliza a un metabolito N-desmetilado.

Excreción: El aclaramiento renal es importante en la eliminación de Topotecán. En un estudio de excreción/balance de masa, la recuperación total de Topotecán y de su metabolito N-desmetilado en orina y heces después de 9 días fue en promedio de 73.4 +/- 2.3% de la dosis administrada por vía IV. Los valores medios de 50.8 +/- 2.9% del total de Topotecán y 3.1 +/- 1.0% del N-desmetil topotecán se excretaron en orina después de la administración IV. La eliminación fecal de la suma total de Topotecán recuperado fue de 17.9 +/- 3.6% mientras que la eliminación por esta vía del metabolito fue de 1.7 +/- 0.6%.

CONTRAINDICACIONES:

CAMTOOP está contraindicado en pacientes que:

- Tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

- Estén en periodo de lactancia materna.

- Presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1.5 x 109/L o un recuento de plaquetas < 100 x 109/L.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Categoría D, en Embarazo.

Topotecán puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

El topotecán causa embrioletalidad, fototoxicidad y teratogénesis en ratas y conejos cuando se administra durante la organogénesis. No hay estudios controlados en mujeres embarazadas, si la paciente se embaraza durante el tratamiento se debe considerar el riesgo al feto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario en remisión y 631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de topotecán en monoterapia fue la hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de acontecimientos adversos para topotecán cuando se administra en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es similar al observado para topotecán en monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecán en combinación con cisplatino es menor que la de topotecán en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino solo.

Cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos adversos adicionales; sin embargo, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no son atribuibles a topotecán. Para la lista completa de acontecimientos adversos asociados con el uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se presentan los datos de seguridad para topotecán en monoterapia.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10,000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuencia no conocida: enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal* y mucositis.

*Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecán.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuentes: alopecia.

Frecuentes: prurito.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave).

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes: infección.

Frecuentes: sepsis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes: fiebre, astenia, fatiga.

Frecuentes: malestar.

Muy raras: extravasación*.

*Muy raramente se notificó extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirieron tratamiento específico.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea.

Raras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria.

Trastornos hepatobilliares:

Frecuentes: Hiperbilirrubinemia.

La incidencia de reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido.

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no-hematológicos enumeradas a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán.

Hematológicas:

Neutropenia: Se ha observado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) en el 55% de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración > 7 días en el 20% de los casos.

Al examinar todos los ciclos se ha descrito neutropenia grave en el 77% de los pacientes (39% de los ciclos). Se registró fiebre o infección asociados a neutropenia grave en el 16% de los pacientes durante el primer ciclo y al examinar todos los ciclos en el 23% de los pacientes (6% de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 9 días y la mediana de su duración fue de 7 días. La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11% de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto a los que desarrollaron neutropenia grave como a los que no la desarrollaron), el 11% (4% de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26% (9% de los ciclos), infección. Además, el 5% de todas los pacientes tratados (1% de los ciclos) desarrollaron sepsis.

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 109/l) en el 25% de los pacientes (8% de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 109/l) en el 25% de los pacientes (15% de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración, 5 días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 37% de los pacientes (14% de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52% de los pacientes (21% de los ciclos).

No hematológicas: En ensayos clínicos llevados a cabo en 445 pacientes con cáncer de ovario, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales: náuseas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con topotecán. Es conocido el efecto genotóxico de Topotecán en células mamarias y es un probable carcinógeno. El topotecán fue mutagénico en células con linfoma de ratones L5178Y y clastogénico en linfocitos humanos con o sin activación metabólica. Fue clastogénico también en medula ósea de ratón. Topotecán no causa mutaciones en células bacterianas.

Topotecán administrado a ratas hembras antes de alcanzar la dosis de 1.4 mg/m2 IV (cerca de la dosis clínica en mg/m2) provoca sobre ovulación posiblemente relacionada a la inhibición de la atresia folicular. Esta dosis administrada a ratas hembras embarazadas también causó incrementos en la pérdida de implantación. Las pruebas en estudios en perros administrados con 0.4 mg/m2 IV (cerca de la cuarta parte de la dosis clínica en mg/m2) de Topotecán diarios durante un mes sugieren que el tratamiento puede causar un incremento en la incidencia de células gigantes espermatogonias multinucleadas. Topotecán puede interferir con la fertilidad de hombres y mujeres.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos. Topotecán no inhibe las enzimas P450 humanas. En un estudio poblacional, la administración simultánea de granisetrón, Ondansetrón, morfina o corticoesteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecán total (forma activa e inactiva).

Cuando se administra topotecán en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, se requiere una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 o el 5 del esquema de dosificación de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecán, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecán.

Cuando se administró topotecán (0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m2/día en el Día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en AUC (12%, n = 9) y Cmax. (23%, n = 11) en el Día 5. Se considera improbable que este aumento tenga relevancia clínica.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En algunos pacientes se pueden elevar temporalmente las enzimas hepáticas, también se han reportado elevaciones en la bilirrubina en el 2% de los pacientes.

La cuenta de células sanguíneas se altera al modificarse las cifras de neutrófilos y plaquetas. La supresión de la médula ósea es la mayor toxicidad del topotecán y es dosis-dependiente y limitante. La toxicidad hematológica más importante es la neutropenia, que es dosis-dependiente y esquema-dependiente y es reversible.

PRECAUCIONES GENERALES: La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas.

Topotecán puede causar mielosupresión grave, al igual que otros medicamentos citotóxicos. Se han notificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuencia de sepsis en pacientes tratados con topotecán.

La neutropenia inducida por topotecán puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos con topotecán se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta, p. ej., en el caso de pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS > 1) presentan una menor tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, tales como fiebre, infección y sepsis. Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un estado de actividad 3.

La experiencia sobre la utilización de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/minuto) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) debido a cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecán en estos grupos de pacientes.

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró 1,5 mg/m2 durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán, sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La utilización de topotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia.

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino. Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos > 1.5 x 109/L, y un recuento de plaquetas > 100 x 109/L.

Topotecán liofilizado debe ser reconstituido y posteriormente diluido antes de su uso.

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña:

Dosis inicial: La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal/día administrados en perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores: Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 109/L, el recuento de plaquetas > 100 x 109/L y el nivel de hemoglobina > 9 g/dL (después de transfusión si fuese necesario).

Los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0.5 x 109/L) durante 7 o más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han sufrido un aplazamiento de la terapia como consecuencia de la neutropenia, deberán recibir el tratamiento de acuerdo con una de las pautas siguientes:

Una dosis reducida, es decir, 1.25 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m2/día si fuese necesario). O Neukine (G-CSF como profilaxis en ciclos posteriores para mantener la intensidad de la dosis, comenzando desde el sexto día del ciclo (el día después de terminar la administración de topotecán). Si la neutropenia no se controla adecuadamente con G-CSF, se deberá reducir la dosis.

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 109/L. En los ensayos clínicos, la administración de topotecán se interrumpió cuando la dosis se había reducido a 1.0 mg/m2 y se había requerido una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.

Carcinoma de cérvix:

Dosis inicial: La dosis recomendada de topotecán es de 0.75 mg/m2/día, administrado en perfusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/m2/día y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores: Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1.5 x 109/L, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/L y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

En las pacientes que experimenten neutropenia febril (recuento de neutrófilos menor de 1 x 109/L, con una temperatura de 38ºC o superior) se recomienda reducir la dosis de topotecán en un 20%, hasta 0.60 mg/m2/día, en los siguientes ciclos.

En el caso de neutropenia febril, y como alternativa a la reducción de dosis, se recomienda la administración de G-CSF a las pacientes una vez completado el siguiente ciclo de tratamiento (antes de recurrir a la reducción de dosis), comenzando el día 4 del ciclo (y al menos 24 horas después de completar la administración de topotecán).

Si pese a la administración de G-CSF apareciera neutropenia febril, se recomienda en los siguientes ciclos una reducción de la dosis de topotecán en un 20% adicional, hasta 0,45 mg/m2/día.

Se recomienda reducir la dosis de topotecán en un 20%, hasta 0.60 mg/m2/día en pacientes cuyo recuento de plaquetas disminuya por debajo de 10 x 109/L.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal:

Monoterapia (Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña): No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min es de 0.75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix): En los ensayos clínicos realizados con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1.5 mg/dL. Si durante el tratamiento con la combinación topotecán/cisplatino la creatinina sérica supera 1.5 mg/dL, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Pediatría: La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con CAMTOOP.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay antídoto conocido para la sobredosis de topotecán. Las complicaciones principales de la sobredosis se prevé que sean la mielosupresión y la mucositis.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con liofilizado con 4 mg/4 mL e instructivo anexo.

Caja con un frasco ámpula con solución de 4 mg/ 4 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a una temperatura entre 25°C y 28°C para la presentación de liofilizado con 4 mg/4 mL y a una temperatura de 25°C para la presentación de solución de 4 mg/4 mL. Protéjase de la luz. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Consérvese la caja bien cerrada. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Medicamento de alto riesgo.

No se use en el embarazo y la lactancia.

No se deje al alcance ni a la vista de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

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