FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Candesartán cilexetilo 8 mg, 16 mg, 32 mg
Excipiente c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Candesartán está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial de cualquier grado; en monoterapia o en combinación con otros antihipertensivos y también puede ser utilizado en combinación con otros medicamentos como calcioantagonistas y/o diuréticos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El candesartán cilexetilo es el profármaco del candesartán, un antagonista del receptor de la angiotensina tipo II (AT1). El candesartán cilexetilo es completamente metabolizado a candesartán. La biodisponibilidad oral es baja (cerca del 40%) debido a su absorción incompleta. La unión a las proteínas en plasma en el humano es de más del 99%. El volumen de distribución en los individuos sanos es de 0.13 L/kg. El CV-15959 es el metabolito inactivo del candesartán.

El candesartán que alcanza la circulación sistémica es principalmente eliminado a través de los riñones y una cantidad menor por la vía biliar o intestinal. La eliminación oral aparente del candesartán es de 0.25 L/h/kg después de una dosis única en los individuos sanos. La aclaración oral (3.4 a 28.4 L/h) es altamente variable entre los pacientes. No se conocen interacciones farmacocinéticas relevantes medicamento-alimento o medicamento-medicamento. La eliminación terminal de la vida media permanece aún sin claridad, pero parece ser más prolongada que actualmente el rango de 4 a 9 horas.

La función renal afecta el perfil de farmacocinética del candesartán. Para los pacientes con una aclaración de creatinina de > 60 ml/min* 1.73 m2, 30 a 60 ml/min* 1.73 m2 y 15 a 30 ml/min* 1.73 m2, la vida media de eliminación es de 7.1, 10.0 y 15.7 horas respectivamente, a una dosis de 8 mg/día. Sin embargo, a 12 mg por 7 días se encontró un factor de acumulación de 1.71. Así parece apropiada una dosis diaria máxima de hasta 8 mg en pacientes con alteración renal severa. Con la hemodiálisis, no se presenta una eliminación significativa del candesartán. En pacientes con alteración hepática de leve a moderada, no se han observado alteraciones farmacocinéticas relevantes. Las dosificaciones de hasta 12 mg/día no requieren de precauciones en pacientes con enfermedad hepática leve. El rango de dosificación clínica efectiva se encuentra entre 8 y 32 mg/día. La tasa de respuesta de la monoterapia con candesartán en pacientes con hipertensión se incrementa con la dosis, pero nunca excede del 60% a una dosificación diaria de 16 mg de candesartán. Las dosificaciones de hasta 32 mg/día no incrementan esta tasa de respuesta.

El candesartán cilexetilo (TCV-116) es el profármaco esterificado del candesartán, un antagonista del receptor no peptídico de la angiotensina II tipo 1. A diferencia del valsartán y de todos los otros antagonistas del receptor AT1 actualmente disponibles (valsartán, losartán, telmisartán, eprosartán e ibersartán), con excepción del losartán, el efecto terapéutico del candesartán cilexetilo depende solamente de la generación del metabolito activo candesartán. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II tienen ventajas potenciales sobre los inhibidores de la ECA (como captopril y enalapril) como resultado de su especificidad incrementada en el bloqueo de los efectos de la angiotensina II circulante y en los tejidos a nivel del receptor AT1. Los inhibidores de la ECA, los cuales previenen la partición enzimática de la angiotensina I y así la formación de angiotensina II, han probado ser efectivos en el tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, además del bloqueo del sistema renina-angiotensina, estos agentes podrían causar la disrupción de bradicinina, taquicinina y la biosíntesis de prostaglandinas, dando como resultado, por ejemplo, tos. Así los antagonistas del receptor AT1 pueden ser usados para reemplazar a los inhibidores de la ECA en pacientes que no toleran esta clase de compuestos y la experiencia de tos o angioedema.

Al igual que otros antagonistas del receptor AT1, el candesartán cilexetilo se encuentra aprobado en muchos países para el tratamiento de pacientes con hipertensión. Otras indicaciones tales como la insuficiencia cardiaca actual se encuentran bajo investigación.

Absorción y biodisponibilidad: Después de la administración oral, el candesartán cilexetilo es rápido y completamente hidrolizado enzimáticamente a candesartán durante la absorción en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad oral en humanos es de aproximadamente un 40%.

Los datos de la cinética derivados de las investigaciones en voluntarios sanos mostró las siguientes características: después de la administración oral de candesartán cilexetilo, las concentraciones en plasma del candesartán no son detectadas. El metabolito activo candesartán aparece después de un tiempo de 1.0 hora (después de una dosis única así como después de 8 días consecutivos de tratamiento). Su tiempo promedio de formación fue de 1.2 y 1.3 horas en los días 1 y 8. La concentración máxima (Cmáx.) fue alcanzada entre 3.5 y 6 horas. El Cmáx. y el área bajo la curva de la concentración-tiempo (AUC) se incrementó en proporción a la dosis después de tres dosis bajas (1, 2 y 4 mg una vez al día), pero menor que el esperado después de las dosis altas (8 mg una vez al día).

Distribución y unión a proteínas: La unión a las proteínas del plasma del candesartán en humanos es de más del 99%, la mayoría de la cual se une a albúmina. El candesartán no parece penetrar las células sanguíneas. El volumen de distribución del candesartán en voluntarios sanos se estimó que era de 0.13 L/kg después de una dosis única intravenosa de 4 mg.

Este valor bajo ha sido explicado mediante la elevada unión a las proteínas plasmáticas del medicamento. Las investigaciones en los pacientes han demostrado que el volumen de distribución está influenciado por la edad y el peso corporal.

Metabolismo y eliminación: El profármaco esterificado del candesartán cilexetilo se metaboliza por completo a candesartán durante la absorción a partir de la pared gastrointestinal, debido a que no es detectable el candesartán cilexetilo en el plasma humano y así no se tienen datos cinéticos disponibles. En un estudio de balance de masa después de una dosis única de C14 candesartán cilexetilo como solución oral en voluntarios sanos, el 33% de la radiactividad fue descubierta en la orina y el 68% en las heces fecales. Después de la administración intravenosa de (C14) candesartán, la radiactividad excretada en la orina constituyó el 59% y en las heces se encontró el 36% de las dosis. Después de la administración intravenosa y la oral, el perfil metabólico indicó que la radiactividad excretada en la orina y en las heces estuvo principalmente representado por el candesartán (cerca de 75%) y su metabolito inactivo el CV-15959 (alrededor de 20 a 25%). Más del 90% de la radiactividad total fue excretada en las siguientes 72 horas después de la administración, lo cual coincide con la vida media de aproximadamente 9 horas.

Estos datos demuestran que una gran cantidad de candesartán cilexetilo no es absorbida, explicando así la biodisponibilidad del 40%. Cualquier candesartán que alcance la circulación sistémica es eliminado principalmente por los riñones y una cantidad más pequeña es excretada por mecanismos biliares o intestinales.

En la incubación in vitro con microsomas hepáticos humanos, la potencia inhibitoria de los inhibidores de los receptores de la angiotensina II sobre el modelo de actividades del citocromo P450 (CYP) fue investigado. El candesartán no despliega afinidad alguna por ninguna de las enzimas CYP clínicamente relevantes. El candesartán se somete a un metabolismo hepático menor mediante de-etilación a un metabolito inactivo.

Farmacocinética en poblaciones especiales: En personas de edad avanzada (mayores de 65 años) la Cmáx. y el ABC de candesartán aumentan en comparación con sujetos jóvenes. Sin embargo, debido a que la respuesta de la presión arterial y la incidencia de eventos adversos son similares después de una dosis administrada de candesartán en pacientes jóvenes y de edad avanzada, no es necesario ajustar la dosis en los mayores.En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, en com­pa­ra­ción con los pacientes con funcionamiento renal nor­mal, se observó un incremento en la Cmáx. y el ABC duran­te la dosificación repetida en aproximadamente 50 a 70%, res­pec­ti­va­men­te, pero la vida media de candesartán no fue al­te­ra­da.

Los cambios correspondientes a los pacientes con in­su­fi­cien­cia renal severa fue un incremento de aproximadamente 50 a 110%, respectivamente. La vida media terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal severa.

La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a los pacientes con insuficiencia renal severa. En pacientes con ligero a moderado daño en la función hepática, existió un incremento en el ABC de candesartán en aproximadamente 20%, y 80% en pacientes con daño en la función hepática de moderado a severo. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa y colestasis.

Farmacodinamia: La angiotensina II es la hormona vasoactiva primaria del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión y otros trastornos cardiovasculares.

También tiene un papel importante en la patogénesis de hipertensión y otros trastornos cardiovasculares. También tiene un papel importante en la patogénesis de hipertrofia y daño de órganos blancos. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, como vasoconstricción, estimulación de aldosterona, regulación de la homeostasis de agua, sal y estimulación del crecimiento celular, son mediados por la vía del receptor tipo 1 (AT1).

El candesartán cilexetilo por uso oral se convierte rápidamente en el fármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista de los receptores de angiotensina II, selectivo para receptores AT1 con fuerte afinidad y lenta disociación del receptor. No posee actividad agonista.

El candesartán no inhibe a la ECA, la cual convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Debido a que no existe ningún efecto sobre la ECA y ninguna potenciación sobre la bradicinina o la sustancia P, es improbable que los antagonistas de los receptores de angiotensina II estén asociados con la tos; esto ha sido confirmado en estudios clínicos controlados con candesartán. Candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones conocidos que sean importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la angiotesina II (AT1) produce un incremento en la actividad de la renina plasmática relacionado con la dosis, las concentraciones de la angiotensina I y la angiotensina II, y una disminución de la concentración plasmática de la aldosterona. La concentración sérica de potasio no es afectada significativamente en pacientes tratados con candesartán.

En hipertensión, candesartán produce una reducción dosis-dependiente de larga duración en la presión arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, mientras que la frecuencia cardiaca, el volumen sistólico y el gasto cardiaco no son afectados. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o efecto de rebote después de la suspensión del tratamiento.

Después de la administración de una sola dosis, el inicio del efecto antihipertensivo se presenta generalmente en el lapso de dos horas. Con el tratamiento continuo, la máxima reducción de la presión arterial con cualquier dosis, generalmente se alcanza en cuatro semanas y se sostiene durante el tratamiento a largo plazo. Esto proporciona reducción efectiva y suave de la presión arterial, durante el intervalo de dosificación de 24 horas, con una relación valle-pico que confirma la dosificación de una vez al día. Candesartán puede usarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos como diuréticos tiazídicos y calcioantagonistas, para reforzar su eficacia.

Candesartán es efectivo sin importar edad y/o sexo, incrementa el flujo sanguíneo renal y mantiene o incrementa la velocidad de filtración glomerular en tanto se reducen la resistencia vascular renal y la fracción de filtración. En pacientes hipertensos con diabetes mellitus de tipo II, el tratamiento con candesartán cilexetilo en dosis de 8 a 16 mg por 12 semanas no presentó efectos adversos sobre la glucosa sanguínea o sobre el perfil de lípidos.

CONTRAINDICACIONES: Candesartán está contraindicado en caso de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Informe a las mujeres de riesgo potencial de embarazo a quienes se les prescribe candesartán cilexetilo, acerca del riesgo potencial para el feto durante el embarazo.

Cuando se administra candesartán durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, puede ocasionar morbimortalidad fetal y neonatal, puesto que las drogas que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona durante el segundo y tercer trimestre del embarazo causan hipotensión, falla renal, anuria, hipoplasia craneal neonatal y muerte fetal o neonatal. El oligohidramnios se asocia con alteración craneofacial e hipoplasia pulmonar. También se ha reportado retardo del crecimiento intrauterino, prematuridad y persistencia del ductus arterioso, aun cuando no está claro que esto se relacione a la exposición de la droga. La exposición a la droga en el primer trimestre no se asocia a eventos adversos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se debe tomar en cuenta cuando se maneje algún vehículo u opere maquinaria, ya que se puede presentar mareo o fatiga durante el tratamiento de la hipertensión.

Candesartán puede ocasionar reacciones que requieren evaluación médica con rara incidencia como angina de pecho, angioedema, hiperuricemia o gota, hipotensión, leucopenia, infarto agudo de miocardio, trombocitopenia, disfunción hepática, agranulocitosis, hepatitis, hiperpotasemia, hiponatremia, neutropenia, disfunción o falla renal y urticaria. Reacciones menos frecuentes (no requieren evaluación médica): dolor de espalda, mareos, cefalea, faringitis, rinitis, infección respiratoria alta. En los estudios clínicos, los eventos que más resultaron en la discontinuación del uso de candesartán fueron: cefalea y mareos.

Candesartán fue bien tolerado en los estudios clínicos. Generalmente, los eventos adversos fueron leves y transitorios. La incidencia global de eventos adversos no mostró asociación alguna con la dosis, la edad o el género. Los eventos adversos reportados con una incidencia menor del 1% fueron cefalea, infección del tracto respiratorio alto, dolor de espalda y vértigos. No se ha establecido la relación causal entre dichos eventos adversos y candesartán.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se observó fetotoxicidad tardía en el embarazo.

Se ha reportado morbilidad fetal/neonatal en varias docenas de casos de mujeres embarazadas que recibieron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En caso de presentarse un embarazo durante el curso, el candesartán cilexetilo deberá ser descontinuado tan pronto como sea posible y se deberá usar una alternativa al tratamiento.

No existen evidencias de mutagénesis, clastogénesis o carcinogénesis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se encontró ninguna interacción farmacológica clínicamente significativa en los estudios de farmacocinética clínica que se realizaron en los siguientes compuestos: hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol, levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino. Incremento en las concentraciones séricas de litio y la consecuente toxicidad durante la administración concomitante de éste con inhibidores de la ECA han sido reportados en algunos casos.

Un efecto similar se puede presentar con antagonistas de los receptores de angiotensina II y se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de litio durante el uso concomitante con éste. El efecto antihipertensivo puede ser potenciado por otros antihipertensivos. La biodisponibilidad de candesartán no se ve afectada con la ingesta de alimentos.

ALTERACIONES DE LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado incrementos en S-ALAT (S-GPT) como efectos adversos ligeramente más frecuentes con el uso de candesartán que con placebo (1.3% vs. 0.5%). En pacientes con insuficiencia renal severa, se requiere el monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio y creatinina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Estenosis de la arteria renal: Fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, como por ejemplo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), pueden aumentar la creatinina sérica y la urea en sangre en pacientes con estenosis bilateral o unilateral de las arterias renales. Mientras no se confirme, potencialmente esto puede ocurrir también con los antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Disminución del volumen intravascular: En pacientes con disminución severa del volumen intravascular (aquellos que reciben altas dosis de diuréticos), se puede presentar hipotensión sintomática como se describe con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo que dichas condiciones deben ser corregidas antes de la administración de candesartán.

Insuficiencia renal: Cuando se utiliza candesartán en pacientes con insuficiencia renal severa, debe considerarse el monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio y creatinina. La experiencia hasta la fecha es muy limitada en pacientes con insuficiencia renal severa o terminal (depuración renal < 15 ml/min/1.73 m2 de superficie corporal).

No hay experiencia con relación a la administración de candesartán en pacientes con trasplante renal reciente, insuficiencia hepática y/o colestasis.

Estenosis aórtica y mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva): Como con otros vasodilatadores, se debe tener especial precaución en los pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral hemodinámicamente relevante, o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hipercaliemia: Basado en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sal conteniendo potasio u otros medicamentos que pueden incrementar los niveles de potasio (heparina), pueden producir incrementos en potasio sérico.

General: En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema ha sido asociado con hipotensión aguda, azoemia, oliguria o raramente insuficiencia renal aguda. Aunque la posibilidad de efectos similares no puede ser excluida con los antagonistas de los receptores de angiotensina II, estos efectos no han sido reportados con candesartán.

Como con otros agentes antihipertensivos, las disminuciones excesivas de la presión sanguínea en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede resultar en un infarto del miocardio o en infarto cerebral.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de mantenimiento de candesartán es de 8 o 16 mg una vez al día. El máximo efecto antihipertensivo se obtiene en el lapso de cuatro semanas después de iniciar el tratamiento.

En pacientes que inician con 8 mg y que requieren reducción adicional de la presión arterial, se recomienda aumentar la dosis a 16 mg. Una dosis inicial de 16 mg también es bien tolerada. Su médico puede incrementarle la dosis para reducir la tensión arterial hasta el nivel deseado. Este aumento puede ser de hasta 32 mg una vez al día (1 comprimido de 32 mg). Es mejor tomar el comprimido cada día a la misma hora, por ejemplo, por la mañana.

A los pacientes que obtengan una reducción de la presión arterial menor a la óptima, se les recomienda la combinación con un diurético tiazídico. Candesartán se debe administrar una vez al día con o sin alimentos.

Uso en ancianos: No es necesario el ajuste de la dosis inicial para pacientes de la tercera edad. Aunque en pacientes de 75 años o mayores con insuficiencia cardiaca existe la posibilidad de una sensibilidad incrementada a la terapia.

Uso en función renal deteriorada: No es necesario el ajuste de la dosis inicial en pacientes con deterioro ligero a moderado de la función renal (depuración de creatinina3 30 ml/min/1.73 m2 SC). En pacientes con severo daño en la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/ min/1.73 m2 SC), la experiencia clínica es limitada.

Uso en función hepática deteriorada: Debe considerarse un inicio de dosis más baja, en pacientes con insuficiencia hepática moderada, así como en el caso de colestasis.

Terapia concomitante: Candesartán puede administrarse en combinación con otros fármacos antihipertensivos y/o diuréticos.

Uso en niños: La seguridad y eficacia de candesartán no se ha establecido en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: El vértigo y la hipotensión pueden ser las principales manifestaciones de una sobredosis de candesartán.

Manejo: En caso de presentarse hipotensión sintomática, debe tratarse sintomáticamente y monitorear los signos vitales. El paciente debe ser colocado en posición supina con las piernas elevadas.

En caso de ser insuficiente, debe aumentarse el volumen plasmático con infusión de solución salina isotónica. En caso de que las medidas anteriores no sean suficientes, pueden administrarse fármacos simpatomiméticos; es improbable que candesartán sea removido por hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 14, 28 y 35 tabletas de 8 mg.

Caja con 14, 28 y 35 tabletas de 16 mg.

Caja con 14 tabletas de 32 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. En caso de embarazo o lactancia, consulte a su médico.

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Reg. Núm. 145M2013 SSA IV