FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada PARCHE con 9 cm2 contiene:

Trinitrato de glicerilo 18.7 mg

Excipiente, c.s.p. 1 parche libera 5 mg/día.

Cada PARCHE con 18 cm2 contiene:

Trinitrato de glicerilo 37.4 mg

Excipiente, c.s.p. 1 parche libera 10 mg/día.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Tratamiento a largo plazo de la enfermedad arterial coronaria.

• Tratamiento a largo plazo y prevención de la angina de pecho (incluso después de infarto al miocardio ya tratado).

• Tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca crónica severa en combinación con glucósidos cardiacos, diuréticos, inhibidores de la ECA o vasodilatadores arteriales.

• Hipertensión pulmonar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: CARDINIT es un sistema transdérmico que permite entregar su ingrediente activo, el trinitrato de glicerilo, con un perfil de liberación característico. Mientras que el sistema está en su lugar durante su periodo de aplicación, la dosis promedio de trinitrato de glicerilo liberada en la piel por CARDINIT de 18.7 mg es de 5 mg durante 24 horas, lo cual corresponde a 0.2 mg/hora y por CARDINIT de 37.4 mg es de 10 mg durante 24 horas, lo que corresponde a 0.4 mg/hora.

Biodisponibilidad: Después de la administración oral, trinitrato de glicerilo se somete a un pronunciado efecto de primer paso, lo que permite una biodisponibilidad de menos de 1%.

Sin embargo, con CARDINIT el trinitrato de glicerilo se absorbe a través de la piel, librando el tracto gastrointestinal y el efecto de primer paso hepático. Como resultado de esto, la biodisponibilidad es más elevada (alrededor de 55%).

Distribución: Las concentraciones efectivas de trinitrato de glicerilo ocurren justo una hora después en la aplicación de CARDINIT, las concentraciones plasmáticas máximas se observan después de alrededor de 2-4 horas en promedio.

La concentración plasmática en estado estable depende de la dosis aplicada y de la correspondiente velocidad de absorción. A una velocidad de absorción de 0.4 mg/h, el promedio de la concentración en estado estable se reporta alrededor de 0.2 µg/L.

El sitio de aplicación propuesto para el parche (parte superior del brazo, tórax, cadera) no tiene influencia en la concentración plasmática.

Si se suspende el medicamento (esto se puede hacer en cualquier momento al quitar el sistema de parche), la concentración plasmática del trinitrato de glicerilo disminuye rápidamente.

La unión a proteínas plasmáticas es de casi 60%.

Metabolismo: El metabolismo del trinitrato de glicerilo, el cual ocurre en el hígado, pero también en muchas otras células como por ejemplo los eritrocitos, involucra la depuración de uno o más de los grupos nitrato. Trinitrato de glicerilo es metabolizado en el organismo muy rápido y casi completamente. La degradación de los productos tienen poca o nula actividad vasodilatadora.

Trinitrato de glicerilo es enzimáticamente denitrado paso a paso a dinitratos de glicerilo, mononitratos de glicerilo y finalmente glicerol. La enzima necesaria para este proceso es la glutatión-S transferasa. Está enzima está presente en muchos tejidos. El glicerol es asimilado en un metabolismo intermedio (síntesis de proteínas, glucógeno, lípidos y ácido ribonucleico) y es parcialmente oxidado hasta CO2 y finalmente expirado.

Los dinitratos y mononitratos de glicerilo también son glucuronizados y excretados en la orina y, en menor grado, en los ductos biliares. La mayoría de los datos metabólicos sobre trinitrato de glicerilo han sido obtenidos de estudios en animales. Ha sido posible detectar mononitratos del trinitrato de glicerilo en la orina de humanos.

No hay acumulación de trinitrato de glicerilo o de sus metabolitos (dinitrato de 1.2-glicerilo y dinitrato de 1.3-glicerilo).

Eliminación: El tiempo de la vida media de eliminación de trinitrato de glicerilo es de 2-4 min. Además del metabolismo del trinitrato de glicerilo, existe una eliminación renal de los metabolitos.

Características en los pacientes: No hay evidencias que se requiera un ajuste de la dosificación en los ancianos o en enfermedades como insuficiencia renal o insuficiencia hepática.

Farmacodinamia: Trinitrato de glicerilo causa una relajación del músculo liso vascular por lo que induce un efecto de vasodilatación.

Tanto las arterias como las venas periféricas se relajan por el trinitrato de glicerilo. El efecto en estas últimas promueve una acumulación venosa de sangre y disminución del retorno venoso hacia el corazón (precarga), por lo que se reducen la presión y el volumen diastólicos finales.

La acción sobre las arterias, y a dosis más elevadas en las arteriolas, reduce la resistencia sistémica vascular (poscarga). Esto a su vez reduce el trabajo cardiaco.

Los efectos sobre la precarga y la poscarga llevan subsecuentemente a una reducción del consumo de oxígeno del corazón.

Más aún, trinitrato de glicerilo causa una redistribución del flujo sanguíneo a las regiones subendocárdicas del corazón cuando la circulación coronaria está parcialmente ocluida por lesiones ateroscleróticas. Se cree que este último efecto es debido a una dilatación selectiva de los vasos coronarios principales. La dilatación de las arterias colaterales inducida por los nitratos puede mejorar la perfusión del miocardio afectado por las lesiones ateroescleróticas. Los nitratos también dilatan las estenosis excéntricas, ya que puedan contrarrestar los posibles factores de constricción que actúan sobre el arco residual del músculo liso en el sitio del estrechamiento coronario, más aún, los nitratos pueden relajar los espasmos coronarios.

Los nitratos han mostrado que mejoran la hemodinamia durante el ejercicio y en reposo de pacientes que padecen de insuficiencia cardiaca congestiva. En este efecto benéfico se ven involucrados varios mecanismos, incluyendo una mejoría de la regurgitación valvular (debido a una reducción de la dilatación ventricular) y a la reducción de la demanda de oxígeno del miocardio.

Al disminuir la demanda de oxígeno del miocardio y al incrementar el aporte de oxígeno, se puede reducir el área de miocardio dañado. Por lo tanto, trinitrato de glicerilo puede ser útil en pacientes selectos que padecieron un infarto del miocardio.

Los efectos sobre otros órganos y sistemas incluyen la relajación del músculo bronquial, los músculos de los tractos gastrointestinal, biliar y urinario. También se ha reportado la relajación del músculo liso uterino.

Mecanismo de acción: Como todos los nitratos orgánicos, trinitrato de glicerilo actúa como un donador de óxido nítrico (ON). El ON causa relajación del músculo liso vascular vía la estimulación de la guanilil ciclasa y el incremento subsecuente de la concentración intracelular de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP); por lo que se estimula una proteína quinasa dependiente de cGMP, lo que resulta en una alteración de la fosforilación de varias proteínas en la célula del músculo liso. Esto eventualmente lleva a la desfosforilación de la cadena ligera de la miosina y a la disminución de la contractilidad.

CONTRAINDICACIONES:

No debe utilizarse CARDINIT en casos de:

• Hipersensibilidad al trinitrato de glicerilo, otros compuestos nitro o a cualesquiera de sus excipientes.

• Insuficiencia circulatoria aguda (choque, colapso).

• Choque cardiogénico (a menos que se mantenga una presión diastólica terminal suficiente por medio de las medidas apropiadas).

• Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

• Pericarditis constrictiva.

• Tamponade cardiaco.

• Hipotensión severa (presión sanguínea sistólica menor de 90 mm Hg).

• Durante el tratamiento con nitratos, no se deben utilizar los inhibidores de la fosfodiesterasa (v. g., sildenafil) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Estudios de reproducción en ratas y conejos con la aplicación del ungüento de trinitrato de glicerilo tópicamente a dosis de hasta 80 mg/kg/día y de 240 mg/kg/día, respectivamente, han revelado que no producen evidencia de daño al feto debido al trinitrato de glicerilo. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ya que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, trinitrato de glicerilo no se deberá administrar durante el embarazo.

Se desconoce si el trinitrato de glicerilo se excreta por la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan de esta manera, se debe tener precaución cuando se administre CARDINIT a una mujer en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las frecuencias en los efectos indeseables se definen como: muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100 < 1/10), poco comunes (³ 1/1,000 < 1/100), raros (³ 1/10,000 < 1/1,000) o muy raros (< 1/10,000).

Durante la administración de CARDINIT se pudieron observar los siguientes efectos indeseables:

Alteraciones cardiacas:

Comunes: taquicardia refleja.

Poco comunes: empeoramiento de los síntomas de angina de pecho.

Alteraciones gastrointestinales:

Poco comunes: náusea, vómito.

Muy raros: acidez.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración:

Comunes: sensación de debilidad.

Alteraciones del sistema nervioso:

Muy comunes: dolor de cabeza.

Comunes: sensación de “cabeza ligera”, mareo, somnolencia.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco comunes: reacciones alérgicas de la piel (v. g., erupción cutánea, comezón o ardor en el sitio de aplicación), dermatitis alérgica por contacto, en casos aislados: puede llegar a presentarse dermatitis exfoliativa.

Alteraciones vasculares:

Comunes: hipotensión en posición de pie.

Poco comunes: colapso (a veces acompañado por bradiarritmia y síncope).

Respuestas hipotensoras severas han sido reportadas con los nitratos orgánicos e incluye náusea, vómito, debilidad, palidez y transpiración excesiva.

Recomendación: Durante el tratamiento con CARDINIT, pudiera llegar a presentarse hipoxemia temporal debido a una redistribución relativa del flujo sanguíneo en áreas alveolares hipoventiladas. Particularmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria esto pudiera llevar a hipoxia miocárdica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: De acuerdo con el RTECS*, los valores de DL50 para trinitrato de glicerilo después de una dosis oral única son:

* Registro de efectos tóxicos de sustancias químicas.

Toxicidad crónica: Un estudio de 26 semanas con la aplicación diaria de trinitrato de glicerilo en la piel de conejos machos fue revelado como NOEL (se observó que no hubo efecto del nivel, por sus siglas en inglés) de 15 mg/kg/día para la piel y de 60 mg/kg/día para la vía sistémica.

Teratología: No se han realizado estudios teratológicos en animales a base de parches de trinitrato de glicerilo. Sin embargo, fueron realizados estudios teratológicos en ratas y conejos con la aplicación tópica de ungüento de trinitrato de glicerilo en dosis de hasta 80 mg/kg/día y de 240 mg/kg/día, respectivamente. Se observó que no hubo efectos tóxicos en las crías ni en los fetos en alguna de las dosis probadas.

Mutagenicidad: Trinitrato de glicerilo no ha sido extensamente estudiado sobre sus efectos mutagénicos. La prueba de mutación de genes en S. typhimurium (prueba de Ames) ha revelado resultados negativos.

Carcinogenicidad: No se ha realizado algún estudio de toxicidad de alta tecnología para determinar el potencial carcinogénico de trinitrato de glicerilo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La ingesta concomitante de otros fármacos con propiedades reductoras de la presión sanguínea, v. g., betabloqueadores, antagonistas de los canales de calcio, vasodilatadores, etc. y/o alcohol puede potenciar el efecto hipotensor de CARDINIT. Esto también puede ocurrir con los neurolépticos y agentes antidepresores tricíclicos.

El efecto reductor de la presión sanguínea de CARDINIT se verá incrementado si se utiliza en conjunto con inhibidores de la fosfodiesterasa (v. g., sildenafil) el cual es utilizado para la disfunción eréctil (ver Precauciones generales y Contraindicaciones). Esto pudiera llevar a complicaciones cardiovasculares que pueden poner en peligro la vida. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con CARDINIT no deben utilizar los inhibidores de la fosfodiesterasa (v. g., sildenafil).

Hay reportes que sugieren que, cuando CARDINIT se administra concomitantemente, se puede incrementar el nivel sanguíneo de dihidroergotamina y su efecto hipertensor.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conoce ninguna a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: CARDINIT deberá utilizarse únicamente con particular precaución y bajo supervisión médica en los siguientes casos:

• Presiones de llenado bajo, v. g. en infarto agudo del miocardio, función ventricular izquierda alterada (insuficiencia ventricular izquierda).

• Estenosis aórtica y/o mitral.

• Enfermedades asociadas con presión intracraneal incrementada (sin embargo, hasta ahora, sólo se ha observado un incremento adicional de la presión intracraneana únicamente después de la administración de nitroglicerina I.V. a dosis elevadas).

• Disfunción ortostática.

CARDINIT no es adecuado para el tratamiento de los ataques agudos de angina.

Se ha descrito el desarrollo de tolerancia, así como la tolerancia cruzada hacia otros fármacos del tipo de los nitratos.

Los pacientes que se someten a tratamiento de mantenimiento con CARDINIT deberán ser informados que no deben utilizar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (v. g., sildenafil). El tratamiento con CARDINIT no deberá interrumpirse para tomar productos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (v. g., sildenafil), debido a que se pudiera incrementar el riesgo de inducir algún ataque de angina de pecho (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: La capacidad para manejar vehículos de motor u operar maquinaria puede verse afectada, especialmente al inicio del tratamiento. No aplicar en áreas de lesión dérmica, por riesgo a desarrollar dermatitis exfoliativa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación de acuerdo a la indicación: Para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad arterial coronaria y para la prevención de la angina de pecho, el medicamento usualmente se inicia con un parche diario de CARDINIT. Si fuera necesario, la dosis se puede incrementar para las dosis de 5 mg y 10 mg (2 parches simultáneamente).

No hay evidencia que sugiera la necesidad de un ajuste de la dosificación en los pacientes ancianos. La seguridad y eficacia de CARDINIT aún no ha sido establecida en niños.

Administración: El parche deberá colocarse en piel sana, no dañada y relativamente libre de grasa y vello. Los productos para el cuidado de la piel no deberán utilizarse antes de aplicar CARDINIT. El mismo sitio no deberá ser utilizado otra vez antes de que pasen algunos días.

Para evitar el desarrollo de tolerancia, el parche deberá mantenerse en la piel únicamente durante 12 a 16 horas, para asegurar un intervalo libre de nitratos de 8 a 12 horas. Debería considerarse un tratamiento antianginoso adicional con fármacos que no contengan compuestos a base de nitratos para el periodo sin nitratos.

Con el propósito de individualizar la dosificación para cada paciente, el parche de CARDINIT se puede cortar en pedazos más pequeños. Las piezas se adhieren igual que las piezas de sistemas más grandes. La dosis es determinada por el área de superficie de la pieza relativa con la del sistema original.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia en animales: En ratones y ratas, se observó que la dosis única letalmente significativa (DL50) por vía subcutánea fue de 94 mg/kg y de 110 mg/kg, respectivamente.

Experiencia en humanos: En vista de que el modo de entrega es transdérmica, es poco probable que se presente una sobredosis con trinitrato de glicerilo.

Síntomas: Caída de la presión sanguínea de £ 90 mm Hg, palidez, sudoración, pulso débil, taquicardia, sensación de “cabeza ligera” en posición de pie, dolor de cabeza, debilidad, mareo, náusea, vómito y diarrea.

Se ha reportado presencia de metahemoglobinemia en pacientes que recibieron otros nitratos orgánicos. Durante la biotransformación del trinitrato de glicerilo se liberan iones de nitritos, los cuales pueden inducir metahemoglobinemia y cianosis con taquipnea, ansiedad, pérdida de la conciencia y paro cardiaco subsecuente. No se puede descartar que una sobredosis de trinitrato de glicerilo pueda causar esta reacción adversa.

En dosis más elevadas, la presión intracraneal se puede incrementar. Esto puede llevar a síntomas cerebrales.

Procedimiento general:

• Suspender la administración del fármaco.

• Procedimientos generales en el evento de hipotensión relacionada con nitratos:

– Los pacientes se deben mantener en posición horizontal con la cabeza ligeramente en desnivel hacia abajo y las piernas elevadas.

– Proporcionar oxígeno.

– Expandir el volumen plasmático (líquidos I.V.).

– Tratamiento específico del choque (ingresar al paciente en la unidad de cuidados intensivos).

Procedimiento especial:

• Elevar la presión sanguínea si ésta se encuentra muy baja. Administración adicional de clorhidrato de norepinefrina o algún otro vasoconstrictor. Se sabe que el uso de epinefrina en estas condiciones puede causar más daño que beneficios.

• Tratamiento de la metahemoglobinemia.

– Tratamiento de reducción a elegir ya sea vitamina C, azul de metileno o azul de toluidina.

– Administrar oxígeno (en caso necesario).

– Iniciar ventilación mecánica.

– Hemodiálisis (en caso necesario).

• Medidas de resucitación.

En caso de signos de paro cardiaco y circulatorio, iniciar inmediatamente las acciones necesarias de reanimación.

PRESENTACIONES: Caja con 7 parches de 5 y 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento es de empleo delicado. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. De Tlalpan No. 3092

Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 007M86, SSA IV

IEAR-06350122070065/RM2006