FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Mesilato de doxazosina equivalente a 2 mg o 4 mg
de doxazosina

Excipiente, cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión: La doxazosina está indicada para el tratamiento de la hipertensión y puede ser usado como el agente inicial para el control de la presión sanguínea en la mayoría de los pacientes. En los pacientes no controlados adecuadamente con un agente antihipertensivo se puede usar la doxazosina en combinación con otro agente como un diurético tiazida, un bloqueador beta, un antagonista de calcio o un inhibidor de la enzima convertidora-angiotensina

Hiperplasia Prostática Benigna: La doxazosina está indicada para el tratamiento de síntomas clínicos en hiperplasia prostática benigna (BPH) y para el flujo urinario reducido asociado con BPH. La doxazosina puede ser usado en pacientes BPH hipertensos con tensión normal. Mientras que los cambios en la presión sanguínea en los pacientes con tensión normal con BPH son clínicamente insignificantes los pacientes con hipertensión y BPH han tenido ambas condiciones efectivamente tratadas con la monoterapia de doxazosina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Hipertensión: La administración de doxazosina a pacientes hipertensos causa una reducción clínicamente significativa en la presión sanguínea como resultado de una reducción en la resistencia sistémica vascular.

Se piensa que este efecto resulta del bloqueo selectivo de los adrenorreceptores-alfa-1 localizados en la vasculatura. Con una dosificación diaria, se presentan reducciones clínicamente significativas en la presión sanguínea durante todo el día y en 24 horas posterior a la dosis. Ocurre una reducción gradual en la presión sanguínea con las reducciones máximas a las 2-6 horas después de la dosis. En pacientes con hipertensión, las presiones sanguíneas durante el tratamiento con doxazosina fueron similares en las posiciones supina y levantado. A diferencia de agentes bloqueadores adrenorreceptores alfa no selectivos, no se observó tolerancia en la terapia a largo plazo con doxazosina. Las elevaciones de la actividad renina en el plasma y taquicardia se observaron infrecuentemente en la terapia sostenida.

La doxazosina produce efectos favorables en los lípidos sanguíneos con un incremento significativo en la tasa HDL/colesterol total y reducciones significativas en el total de triglicéridos y colesterol. Confiere por lo tanto una ventaja sobre los diuréticos y los agentes bloqueadores adrenorreceptores beta los cuales afectan adversamente estos parámetros. Basados en la asociación establecida de hipertensión y lípidos sanguíneos con enfermedad cardiaca coronaria, los efectos favorables de la terapia doxazosina en la presión sanguínea y lípidos indican una reducción en el riesgo de desarrollar enfermedad cardiaca coronaria.

El tratamiento con doxazosina ha mostrado resultados en la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, inhibición de la agregación plaquetaria y mejora de la capacidad activadora plasminógena del tejido. Adicionalmente, la doxazosina mejora la sensibilidad de la insulina en pacientes con deterioro.

La doxazosina ha demostrado estar libre de efectos metabólicos adversos y es apropiada para pacientes con asma, diabetes, disfunción ventricular izquierda y gota.

Un estudio in vitro demostró las propiedades antioxidantes de los metabolitos 6’- y 7’-hidroxi de doxazosina en concentraciones de 5 micromolar.

En una prueba clínica controlada con pacientes hipertensos el tratamiento con doxazosina fue asociado con mejora en la disfunción eréctil. Adicionalmente, los pacientes que recibieron doxazosina reportaron menos casos de disfunción eréctil que los que recibieron otros agentes antihipertensivos.

Hiperplasia Prostática Benigna: La administración de doxazosina en pacientes con BPH sintomático resulta en una mejora significativa en urodinámica y síntomas. El efecto BPH se cree que resulta del bloqueo selectivo de los adrenorreceptores alfa localizados en el estroma muscular y cápsula de la próstata y en cuello de la vejiga.

Se ha demostrado que la doxazosina es un bloqueador efectivo del adrenorreceptor-alfa-1 el cual cuenta con más del 70% de los subtipos en la próstata. Esto cuenta para la acción en pacientes BPH.

La doxazosina ha demostrado eficacia subyacente seguridad sostenida en el tratamiento a largo plazo de BPH (por ejemplo, hasta 48 meses).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración oral de la dosis terapéutica, la doxazosina es bien absorbida con niveles máximos en la sangre en aproximadamente 2 horas.

Biotransformación/Eliminación: La eliminación en el plasma es bifásica siendo la vida media de 22 horas. Esto suministra las bases para una dosis diaria. La doxazosina es extensivamente metabolizada con < 5% de lo excretado como droga sin alteración.

Los estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro renal no han mostrado alteraciones significativas comparados en pacientes con función renal normal.

Sólo hay datos limitados en pacientes con deterioro hepático y en los efectos de las drogas conocidas que influencian el metabolismo hepático (por ejemplo, cimetidina). Un estudio clínico con 12 sujetos con deterioro hepático moderado, la administración única de la doxazosina resultó en el incremento de AUC del 43% y una disminución en la aparente separación oral de 40%. Como con cualquier droga metabolizada completamente por el hígado, el uso de doxazosina en pacientes con función hepática alterada debe ser realizado con precaución (ver sección Advertencias especiales y Precauciones de uso).

Aproximadamente 98% de la doxazosina está enlazado a las proteínas en el plasma.

La doxazosina está metabolizada primariamente por O-demetilación e hidroxilación.

CONTRAINDICACIONES: La doxazosina está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad conocida a las quinazolinas, doxazosina o cualquiera de los ingredientes inertes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo y lactancia: Aunque no se han visto efectos teratogénicos en pruebas de animales con doxazosina, se observó reducción de la sobrevivencia fetal en animales con dosis extremadamente elevadas. Estas dosis fueron aproximadamente 300 veces el máximo de la dosis humana recomendada. Los estudios con animales han demostrado que la doxazosina se acumula en la leche materna.

Debido a que no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en lactancia, la seguridad de la doxazosina durante el embarazo o la lactancia aún no ha sido establecida. Apropiadamente, durante el embarazo o la lactancia la doxazosina sólo debe ser usado cuando en opinión del médico el beneficio potencial supere al riesgo potencial.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos no deseados:

Hipertensión: En pruebas clínicas controladas, las reacciones más comunes asociadas con doxazosina fueron de tipo postural (raramente asociadas con síncope) o no específicas e incluyeron:

Trastornos Auditivos y de Laberinto: Vértigo.

Trastornos Gastrointestinales: Náuseas.

Trastornos Generales y Condiciones en el Lugar de Administración: Astenia, edema, fatiga, malestar.

Trastornos del Sistema Nervioso: Mareos, dolor de cabeza, mareo postural, somnolencia, síncope.

Trastornos Respiratorio, Torácico y Mediastinal: Rinitis.

Hiperplasia Prostática Benigna: La experiencia en pruebas clínicas controladas en BPH indica un perfil similar de evento adverso a la observada en la hipertensión.

En la experiencia post comercialización, se reportaron los siguientes eventos adversos adicionales:

Trastornos Sanguíneo y Linfático: Leucopenia, trombocitopenia.

Trastornos Auditivo y de Laberinto: Zumbido.

Trastornos Oculares: Visión borrosa, IFIS (síndrome del iris flexible intraoperativo) (ver sección Advertencias especiales y Precauciones de uso).

Trastornos Gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, resequedad bucal, vómito.

Trastornos Generales y Condiciones en el Lugar de Administración: Dolor.

Trastornos Hepatobiliares: Colestasis, hepatitis, ictericia.

Trastornos del Sistema Inmune: Reacción alérgica.

Investigaciones: Pruebas anormales de función de hígado, incremento de peso.

Metabolismo y Nutrición: Anorexia.

Trastornos Musculosqueléticos y del Tejido Conectivo: Artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, debilidad muscular, mialgia.

Trastornos del Sistema Nervioso: Hipoestesia, parestesia, temblor.

Trastornos Psiquiátricos: Agitación, ansiedad, depresión, insomnio, nerviosismo.

Trastornos Renal y Urinario: Disuria, hematuria, trastorno de micción, frecuencia de micción, nocturia, poliuria, incontinencia urinaria.

Trastornos del Sistema Reproductivo y Mamario: Ginecomastia, impotencia, priapismo, eyaculación retrógrada.

Trastornos Respiratorio, Torácico y Mediastinal: Broncospasmo agravado, tos, disnea, epistaxis.

Trastornos Dérmicos y del Tejido Subcutáneo: Alopecia, prurito, púrpura, erupción de la piel, urticaria.

Trastornos Vasculares: Rubor caliente, hipotensión, hipotensión postural.

Se reportaron los siguientes eventos adversos en la experiencia de comercialización entre los pacientes tratados para hipertensión, pero éstos, en general, no son distinguibles de los síntomas que pueden haber ocurrido en la ausencia de exposición a doxazosina: bradicardia, taquicardia, palpitación, dolor de pecho, angina pectoris, infarto al miocardio, accidentes cerebrovasculares y arritmias cardiacas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos de seguridad preclínicos:

Carcinogénesis: La administración crónica en la dieta (hasta 24 meses) de doxazosina en dosis máximas toleradas de 40 mg/kg/día en ratas y 120 mg/kg/día en ratones no reveló evidencia de potencial carcinogénico.

Las dosis más elevadas evaluadas en los estudios de ratas y ratones están asociadas a AUCs (una medida de exposición sistémica) 8 veces y 4 veces respectivamente, el AUC humano en una dosis de 16 mg/día.

Mutagénesis: Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con la droga o su metabolito a niveles cromosomales o subcromosomales.

Deterioro de la Fertilidad: Estudios en ratas mostraron fertilidad reducida en machos tratados con doxazosina en dosis orales de 20 (no 5 o 10) mg/kg/día, aproximadamente 4 veces las exposiciones AUC obtenidas con una dosis humana de 12 mg/día.

Este efecto fue reversible a las 2 semanas del retiro de la droga. No hay reportes de ningún efecto de la doxazosina en la fertilidad masculina en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Uso con Inhibidores PDE-5: (ver sección Advertencias especiales y Precauciones de uso-Uso con inhibidores PDE-5).

Otros: La mayoría de la doxazosina del plasma (98%) está conjugada a la proteína. Los datos in vitro en el plasma humano indican que la doxazosina no tiene efecto en el enlace a la proteína de digoxina, warfarina, fenitoína o indometacina.

La doxazosina ha sido administrada sin ninguna interacción adversa de la droga en la experiencia clínica con diuréticos tiazidas, furosemida, bloqueadores beta, drogas antiinflamatorias no esteroideas, antibióticos, drogas hipoglicémicas orales, agentes uricosúricos o anticoagulantes.

En una prueba abierta, aleatoria, placebo controlada en 22 voluntarios saludables masculinos, la administración de una dosis de 1 mg de doxazosina el día 1 de un régimen de 4 días de cimetidina oral (400 mg 2 veces al día) resultó en un incremento de 10% en la media de AUC de doxazosina, y no hubo cambios estadísticamente significativos en la media de Cmax y en la media de la vida media de doxazosina.

El incremento del 10% en la media de AUC para doxazosina con cimetidina está dentro de la variación intersujeto (27%) de la media de AUC para doxazosina con placebo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen hasta la fecha

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias Especiales y Precauciones para Uso:

Hipotensión Postural/Síncope: Como con todos los bloqueadores alfa, un porcentaje muy pequeño de pacientes han experimentado hipotensión postural evidenciado por mareos y sensación de debilidad o rara vez pérdida del conocimiento (síncope), particularmente al inicio de la terapia (ver sección Posología y Método de Administración). Cuando la terapia se establece con cualquier bloqueador alfa efectivo, el paciente debe estar informado de cómo evitar síntomas resultantes de la hipotensión postural y qué medidas debe tomar cuando se desarrollen. El paciente debe estar cauteloso para evitar situaciones donde pueda resultar lesionado por el mareo o la debilidad durante el inicio de la terapia con doxazosina.

Uso con Inhibidores PDE-5: La administración concomitante de doxazosina con un inhibido PDE-5 debe ser usada con precaución ya que puede llevar a hipotensión sintomática en algunos pacientes.

Deterioro de la Función Hepática: Como con cualquier droga totalmente metabolizada por el hígado, la doxazosina debe ser administrada con cuidado en pacientes con evidencia de función hepática deteriorada (ver sección Propiedades Farmacocinéticas).

Síndrome del Iris Flexible Intraoperativo: El síndrome de iris flexible intraoperativo (IFIS, una variante del síndrome de pupila pequeña) ha sido observado durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes o en los previamente tratados con bloqueadores alfa. Ya que el IFIS puede llevar al incremento de las complicaciones de procedimiento durante la operación, se debe informar el uso actual o pasado de bloqueadores alfa al oftalmólogo previa la realización de la cirugía.

Efectos en la habilidad de manejos y el uso de maquinaria: La habilidad para realizar actividades tales como operar una maquinaria o un vehículo de motor puede ser deteriorada, especialmente al inicio de la terapia con doxazosina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y Método de Administración: La doxazosina puede ser administrada en la mañana o en la noche.

Hipertensión: El rango de dosis completa de doxazosina es 1-16 mg diariamente. Es recomendable que la terapia se inicie a 1 mg una vez diariamente por 1 o 2 semanas para minimizar el potencial para hipotensión postural y/o síncope (ver sección Advertencias especiales y Precauciones de uso).

La dosis puede ser incrementada a 2 mg una vez diariamente por 1 o 2 semanas adicionales.

Si es necesario la dosis diaria debe ser entonces incrementada gradualmente en intervalos similares a 4 mg, 8 mg y 16 mg determinado por la respuesta del paciente para obtener la reducción deseada en la presión sanguínea. La dosis usual es 2-4 mg una vez diariamente.

Hiperplasia Prostática Benigna: La dosis inicial recomendada de doxazosina es 1 mg dado una vez diariamente para minimizar el potencial para hipotensión postural y/o síncope (ver sección Advertencias Especiales y Precauciones de Uso). Dependiendo de las urodinámicas individuales del paciente y la sintomatología, BPH la dosis puede ser entonces incrementada a 2 mg y después a 4 mg hasta la dosis máxima recomendada de 8 mg. El intervalo de dosificación recomendado es 1-2 semanas. La dosis usual recomendada es 2-4 mg una vez diariamente.

Uso en Ancianos: Se recomienda la dosis normal de adultos.

Usos en Pacientes con Deterioro Renal: Debido a que las farmacocinéticas de doxazosina no varían en pacientes con insuficiencia renal, y no hay evidencia de que el doxazosina agrave la disfunción renal existente, se pueden usar las dosis usuales en estos pacientes.

Uso en Pacientes con Deterioro Hepático: Ver sección Advertencias especiales y Precauciones de uso.

Uso en Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia del doxazosina en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Si la sobredosis lleva a hipotensión, el paciente debe ser colocado inmediatamente en supino, posición con la cabeza hacia abajo. Se deben realizar otras medidas de sustento si se creen apropiadas en casos individuales. Debido a que el doxazosina es altamente enlazable a la proteína, la diálisis no está indicada.

PRESENTACIONES:

Caja con 20 tabletas de 2 mg y 4 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Su uso en el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico tratante.

Distribuido en México por:

PFIZER, S. A. de C. V.

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