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Sustancias

CAPECITABINA

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 120 Tabletas, 500 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Capecitabina 500 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Capecitabina está indicada en:

• El tratamiento adyuvante de pacientes después de la cirugía de cáncer de colon de etapa III (etapa C de Dukes).

• El tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

• El tratamiento de primera línea de cáncer gástrico avanzado en combinación con un esquema basado en platino.

• Capecitabina en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa pudo haber incluido una antraciclina.

• Como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso del tratamiento con taxanos y de un esquema de quimioterapia con antraciclina, o para aquellos pacientes en los que no esté indicado un esquema de terapia con antraciclina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

La farmacocinética de Capecitabina fue evaluada en un rango de dosis de 502-3514 mg/m2/día. Los parámetros de Capecitabina, 5’-desoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y de 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR) que se midieron en los días 1 y 14 fueron similares. El ABC de 5-FU fue 30%-35% más alta en el día 14. La reducción de la dosis de Capecitabina disminuyó la exposición sistemática a 5-FU más que la proporcionalidad de la dosis, debido a la farmacocinética no lineal para el metabolito activo. Absorción:

Después de la administración oral, Capecitabina se absorbe rápida y en forma extensa, seguida de una conversión a los metabolitos, 5’-DFCR y 5’-DFUR. La administración con alimentos disminuye la velocidad de absorción de Capecitabina, que sólo da como resultado un efecto menor sobre el ABC de 5’-DFUR y sobre el ABC del metabolito subsecuente 5-FU. A dosis de 1250 mg/m2 en el día 14 con administración después de los alimentos, el pico de la concentración plasmática máxima (Cmáx en μg/mL) para Capecitabina, 5’-DFCR y 5’-DFUR, 5-FU y FBAL fue de 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 y 5.46, respectivamente. Los tiempos para los picos de las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx en horas) fueron de 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34 respectivamente. Los valores del ABC0- ∞ en μg• h/mL fueron de 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 7 36.3 respectivamente.

Distribución:

Estudios realizados in vitro con plasma humano, determinaron que la Capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR y 5-FU se encuentran unidos a proteínas en un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente, siendo la unión principal a la albúmina.

Biotransformación:

Capecitabina es metabolizada inicialmente mediante la carboxil-esterasa hepática a 5’-DFCR, y posteriormente se convierte a 5’-DFUR mediante una deaminasa de citidina, que se encuentra en el hígado y en los tejidos tumorales. Después ocurre una activación catalítica adicional del 5’-DFUR mediante una fosforilasa de timidina (ThyPase). Las enzimas involucradas en la activación catalítica se encuentran en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, usualmente a niveles bajos. La biotransformación enzimática secuencial de Capecitabina a 5-FU lleva a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de los tumores colorrectales, la generación de 5-FU parece estar localizada en gran parte en las células del estroma tumoral. Después de una administración oral de Capecitabina en pacientes con cáncer colorrectal, el radio de la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales en relación con los tejidos adyacentes fue de 3.2 (rango de 0.9 a 8.0). El radio de la concentración de 5-FU en el tumor en relación con el plasma fue de 21.4 (n=8, rango de 3.9 a 59.9) mientras que el radio en los tejidos sanos en relación con el plasma fue de 8.9 (n=8, rango de 3.0 a 25.8). La actividad de la fosforilasa de timidina se determinó y se encontró que era 4 veces más grande en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. De acuerdo con los estudios de inmunohistoquímica, la fosforilasa de timidina parece estar mayormente ubicada en las células del estroma tumoral.

El 5-FU se cataboliza posteriormente, por medio de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), al mucho menos tóxico dihidro-5-fluorouracilo (FUH2). La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina para producir el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la β-ureido-propionasa rompe el FUPA a α-fluoro-β- alanina (FBAL) que se depura en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es la etapa limitante de la velocidad. La falta de DPD podría llevar a mayor toxicidad de Capecitabina (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Eliminación:

La vida media de eliminación (t1/2 en horas) de Capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL fue de 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23, respectivamente. Capecitabina y sus metabolitos se excretan predominantemente en la orina; 95.5% de la dosis administrada de capecitabina se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2.6%). El metabolito más excretado en la orina es FBAL, el cual representa 57% de la dosis administrada. Aproximadamente 3% de la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado.

Terapia de combinación:

Estudios de fase I que evaluaron el efecto de Capecitabina en la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa no mostraron ningún efecto por Capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (Cmáx y ABC) y ningún efecto por docetaxel o por paclitaxel en la farmacocinética del 5’-DFUR.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional después del tratamiento con Capecitabina a 505 pacientes con cáncer colorrectal, dosificados con 1250 mg/m2 dos veces al día. El género, presencia o ausencia de metástasis hepática en el punto inicial, el estado de Desempeño de Karnofsky, la bilirrubina sérica total, la albúmina sérica, el ASAT y la ALAT no tuvieron ningún efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de 5’-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con insuficiencia hepática debido a la metástasis hepática: De acuerdo al estudio de farmacocinética en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve a moderada debido a metástasis hepática, la biodisponibilidad de Capecitabina y la exposición a 5-FU podrían incrementarse en comparación con los pacientes sin insuficiencia hepática. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: Con base en un estudio de farmacocinética en pacientes con cáncer, con insuficiencia renal de leve a moderada, no existe evidencia de un efecto de la depuración de creatinina sobre la farmacocinética del fármaco intacto y del 5-FU. Se descubrió que la depuración de creatinina tiene influencia sobre la exposición sistémica a 5’-DFUR (35% de incremento en el ABC cuando la depuración de creatinina disminuye un 50%) y a FBAL (114% de incremento en el ABC cuando la depuración de creatinina disminuye un 50%). FBAL es un metabolito sin actividad anti proliferativa.

Edad avanzada: Con base en el análisis de la farmacocinética de la población, que incluyó pacientes con un amplio rango de edad (27 a 86 años) e incluyó 234 pacientes (46%) mayores de 65 años, se determinó que la edad no tiene influencia sobre la farmacocinética de 5’-DFUR y 5-FU. El ABC de FBAL incrementó con la edad (20% incremento en la edad, provoca un incremento del 15% en el ABC de FBAL). Este incremento probablemente se deba a un cambio en la función renal.

Factores étnicos: Después de una administración oral de 825 mg/m2 de Capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n=18) presentaron aproximadamente 36% de Cmáx y 24% de ABC más bajas para Capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también presentaron un 25% de Cmáx y 34% de ABC más bajas para FBAL que los pacientes caucásicos. La relevancia clínica de estas diferencias se desconoce. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5’-DFCR, 5’-DFUR, y 5-FU).

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: citostático (antimetabolito), código ATC: L01BC06.

Capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico que, administrado por vía oral, funciona como precursor de la fracción citotóxica del 5-flouroracilo (5-FU). Capecitabina se activa mediante diversas etapas enzimáticas (véase Farmacocinética). La enzima involucrada en la conversión final a 5-FU, la fosforilasa de timidina (ThyPase), se encuentra en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque en concentración más baja. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, Capecitabina demostró un efecto sinérgico combinada con docetaxel, lo que podría estar relacionado con la regulación positiva de la fosforilasa de timidina mediada por el docetaxel.

Existe evidencia de que el metabolismo del 5-FU en la secuencia anabólica bloquea la reacción de metilación de ácido deoxiuridílico a ácido timidílico, lo que interfiere con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también da lugar a la inhibición del ácido ribonucleico (ARN) y a la síntesis de proteínas. Debido a que el ADN y el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto del 5-FU podría ser crear una deficiencia de timidina que provoque el crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la carencia de ADN y ARN están más marcados en aquellas células que proliferan de manera más rápida y que metabolizan el 5-FU a una mayor velocidad.

Cáncer de Colon y Colorrectal:

Monoterapia de Capecitabina para el tratamiento Adyuvante en Cáncer de Colon:

Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado de Fase III en pacientes con cáncer de colon de etapa III (C de Dukes), respaldan el uso de Capecitabina para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (Estudio XACT; M66001). En este estudio, se distribuyeron en forma aleatoria a 1,987 pacientes para el tratamiento con Capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana y administrada en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas), o con 5-FU y leucovorina (Esquema de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorina IV seguida de 425 mg/m2 de 5-FU en bolo IV, en los días 1 al 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecitabina fue al menos, equivalente al 5-FU/LV IV en la supervivencia libre de enfermedad por protocolo de población (radio de riesgo 0.92, IC95%: 0.80-1.06). En las poblaciones completamente aleatorizadas, las pruebas para la diferencia de Capecitabina contra 5-FU/LV en la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general mostraron radios de riesgo de 0.88 (IC95% 0.77-1.01, p=0.068) y 0.86 (IC95% 0.74-1.01; p=0.060), respectivamente. La mediana de seguimiento al momento del análisis fue de 6.9 años. En un análisis Cox multivariado previamente planeado, se demostró la superioridad de Capecitabina comparada con 5-FU/LV en bolo. Los siguientes factores se especificaron de manera previa en el plan de análisis estadístico para la inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, género, concentración basal de ACE (antígeno carcinoembriogénico), ganglios linfáticos en el valor basal y país. En la población completamente aleatorizada, se mostró que Capecitabina fue superior a 5FU/LV para la supervivencia libre de enfermedad (índice de riesgo de 0.849, IC95% 0.739-0.976, p=0.0212), así como la supervivencia general (índice de riesgo de 0.828, IC95% 0.705-0.971, p=0.0203).

Terapia Adyuvante en combinación en Cáncer de Colon:

Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado de Fase III en pacientes con cáncer de colon de etapa III (C de Dukes), respaldan el uso de Capecitabina combinada con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (Estudio NO16968). En este estudio se distribuyeron aleatoriamente a 944 pacientes para recibir ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con Capecitabina (1,000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana) combinada con oxaliplatino (infusión intravenosa de 130 mg/m2 durante 2 horas el día 1, cada 3 semanas); se distribuyeron aleatoriamente a 942 pacientes para recibir 5-FU en bolo y leucovorina. En el análisis primario para la sobrevida libre de enfermedad (SLP), en la población ITT, se mostró que XELOX fue significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0.80, IC95%= [0.69, 0.93], p=0.0045). La tasa del SLP de 3 años fue del 71% para XELOX en comparación con 67% para el 5-FU/LV. El análisis de los criterios secundarios de efectividad de la sobrevida libre de progresión de la enfermedad (SLP), respalda estos resultados con un índice de riesgo de 0.78 (IC95%= [0.67, 0.92], p=0.0024) para XELOX en comparación con 5-FU/LV. XELOX mostró un tendencia hacia una sobrevida general (SG) superior con un índice de riesgo de 0.87 (IC95%= [0.72], 1.05, p= 0.1486), lo que se traduce a una reducción de 13% en el riesgo de muerte. El índice de SG a 5 años fue de 78% para XELOX en comparación con 74% para 5-FU/LV. Los datos de eficacia se basan en la mediana del tiempo de observación de 59 meses para la SG y de 57 meses para el SLP. La tasa de retiro del tratamiento debido a eventos adversos fue más alto en el brazo de la terapia de combinación con XELOX (21%) comparado con el brazo de la monoterapia con 5-FU/LV (9%) en la población ITT.

Monoterapia con Capecitabina en Cáncer Colorrectal Metastásico:

Los datos de dos estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados de Fase III, diseñados de manera idéntica (SO14695; SO14796), respaldan el uso de Capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos estudios, se distribuyó aleatoriamente a 603 pacientes para recibir tratamiento con Capecitabina (1,250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana y administrada en ciclos de 3 semanas). Por otro lado, distribuyó aleatoriamente a 603 pacientes para recibir tratamiento con 5-FE y leucovorina (Esquema de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucorovina IV seguido de 425 mg/m2 de 5FU en bolo IV, los días 1 al 5, cada 28 días). Las tasas de respuestas objetivas generales en la población completamente aleatorizada (valoración del investigador) fueron de 25.7% (Capecitabina) contra 16.7% (esquema Mayo), p < 0.0002. La mediana de tiempo hacia la progresión fue de 140 días (Capecitabina) contra 144 días (esquema Mayo). La mediana de supervivencia fue de 392 días (Capecitabina) contra 391 días (esquema Mayo). Actualmente, no existen datos comparativos disponibles sobre la monoterapia de Capecitabina en el cáncer colorrectal comparada con los esquemas combinados de primera línea de elección.

Terapia de combinación en el Tratamiento de Primera Línea del Cáncer Colorrectal Metastásico:

Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado de Fase III (NO16966), respaldan el uso de Capecitabina en combinación con oxaliplatino o combinada con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El estudio constó de dos partes: una parte inicial de 2 brazos en la que se distribuyeron aleatoriamente a 634 pacientes en dos grupos de tratamiento diferentes, incluyendo XELOX o FOLFOX-4, y subsecuentemente, en una parte factorial subsecuente de 2 x 2 en la que se distribuyeron aleatoriamente a 1,401 pacientes en cuatro grupos de tratamiento diferentes, incluyendo XELOX más placebo, FOLFOX-4 más placebo, XELOX más bevacizumab y FOLFOX-4 más bevacizumab. En la Tabla 1 se incluyen los distintos regímenes de tratamiento.

Tabla 1. Regímenes de tratamiento en el Estudio NO16966 (mCRC)

Tratamiento

Dosis inicial

Programa

FOLFOX-4

o

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatino

Leucovorina

5-fluorouracilo

85 mg/m2 IV 2 hr

200 mg/m2 IV 2 hr

400 mg/m2 bolo IV, seguida de 600 mg/m2 IV 22 hr

Oxaliplatino el día 1, cada 2 semanas

Leucovorina el día 1 y 2, cada 2 semanas

5-fluorouracilo IV bolo/infusión, los días 1 y 2, cada 2 semanas

Placebo o bevacizumab

5 mg/kg IV 30-90 min

Día 1, antes de FOLFOX-4, cada 2 semanas

XELOX

o

XELOX+

bevacizumab

Oxaliplatino

Capecitabina

130 mg/m2 IV 2 h

1000 mg/m2 oral, dos veces al día

Oxaliplatino el día 1, cada 3 semanas

Capecitabina oral dos veces al día durante 2 semanas (seguida de 1 semana sin tratamiento)

Placebo o bevacizumab

7.5 mg/kg IV 30-90 min

Día 1, antes de XELOX, cada 3 semanas

5-fluorouracilo: inyección en bolo IV inmediatamente después de leucovorina

Se demostró la no inferioridad de los brazos con contenido de XELOX comparados con los brazos con contenido de FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión en la población elegible de pacientes y en la población con intención de tratar (ITT) (véase Tabla 2).

Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de SG (véase Tabla 2). La comparación de XELOX más bevacizumab contra FOLFOX-4 más bevacizumab fue un análisis exploratorio previamente especificado. En esta comparación del subgrupo de tratamiento, XELOX más bevacizumab fue similar comparado con FOLFOX-4 más bevacizumab en términos de SLP (radio de riesgo 1.01, IC97.5%: 0.84-1.22). La mediana de seguimiento al momento de los análisis primarios en la población ITT fue de 1.5 años; los datos de los análisis que siguieron un año de seguimiento adicional, también se incluyen en la Tabla 2. Sin embargo, el análisis de la SLP durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de la SLP y de la SG: el índice de riesgo de XELOX contra FOLFOX-4 fue de 1.24 con un IC97.5% 1.07-1.44. A pesar de que los análisis de sensibilidad mostraron que las diferencias entre los esquemas de tratamiento y los tiempos para la evaluación del tumor tuvieron un impacto sobre el análisis de la SLP de los tratamientos; no se encontró una explicación completa para este resultado.

Tabla 2. Resultados de Eficacia para el análisis de No Inferioridad del Estudio NO16966

Análisis primario

XELOX/XELOX+P/XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Población

Mediana de tiempo para el Evento (Días)

HR (IC97.5%)

Parámetro: Sobrevida libre de progresión

EPP

ITT

241

244

259

259

1.05 (0.94; 1.18)

1.04 (0.93; 1.16)

Parámetro: Sobrevida general

EPP

ITT

577

581

549

553

0.97 (0.84; 1.14)

0.96 (0.83; 1.12)

Año adicional de seguimiento

Población

Mediana de tiempo para el Evento (Días)

HR (IC97.5%)

Parámetro: sobrevida libre de progresión

EPP

ITT

242

244

259

259

1.02 (0.92; 1.14)

1.01 (0.91; 1.12)

Parámetro: Sobrevida general

EPP

ITT

600

602

594

596

1.00 (0.88; 1.13)

0.99 (0.88; 1.12)

*EPP=población de pacientes elegible; ** ITT= población con intención de tratar.

En un estudio aleatorizado, controlado de fase III (CAIRO), se estudió el efecto de usar Capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas combinada con irinotecán para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se distribuyeron aleatoriamente a 820 pacientes para recibir tratamiento secuencial (n=410) o tratamiento de combinación (n=410). El tratamiento secuencial consistió de Capecitabina como primera línea (1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), irinotecán de segunda línea (350 mg/m2 el día 1) y una combinación de tercera línea de Capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). El tratamiento de combinación consistió de Capecitabina de primera línea (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) combinada con irinotecán (250 mg/m2 el día 1) (XELIRI) y Capecitabina de segunda línea (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron en intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea, la mediana de SLP en la población ITT fue de 5.8 meses (IC95% 5.1-6.2 meses) para la terapia de Capecitabina y de 7.8 meses (IC95% 7.0-8.3 meses, p=0.0002) para XELIRI. Sin embargo, esto se asoció con una mayor incidencia de toxicidad gastrointestinal y de neutropia durante el tratamiento de primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y Capecitabina de primera línea, respectivamente).

XELIRI se ha comparado con 5-FU + irinotecán (FOLFIRI) en tres estudios aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los esquemas XELIRI incluyeron Capecitabina de 1000 mg/m2 dos veces al día de los días 1 al 14 de un ciclo de tres semanas combinada con irinotecán de 250 mg/m2 el día 1. En el estudio más grande (BICC-C), se distribuyeron aleatoriamente a los pacientes para recibir FOLFIRI abierto (n=144), 5-FU en bolo (mIFL) (N=145) o XELIRI (N=41) y además se dividieron de manera aleatoria para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de PFS fue de 7.6 meses para FOLFIRI, de 5.9 meses para mIFL (p=0.004) para la comparación con FOLFIRI y de 5.8 meses para XELIRI (p=0.015). La mediana de SG fue de 23.1 meses para FOLFIRI, 17.6 meses para mIFL (p=0.09) y de 18.9 meses para XELIRI (p=0.27). Los pacientes tratados con XELIRI experimentaron una toxicidad gastrointestinal excesiva comparada con FOLFIRI (diarrea 48% y 14% para XELIRI y FOLFIRI, respectivamente).

En el estudio EORTC, se distribuyó a los pacientes aleatoriamente para recibir FOLFIRI (n=41) o XELIRI (n=44), con una aleatorización adicional para el tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de los tiempos de SLP y de la SG, fueron más cortos para XELIRI en comparación con FOLFIRI (SLP 5.9 contra 9.6 meses y SG 14.8 contra 19.9 meses), además de éstos se reportaron índices excesivos de diarrea en pacientes que recibieron el esquema XELIRI (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

En el estudio que publicó Skof y cols., se distribuyeron aleatoriamente a los pacientes para recibir FOLFIRI o XELIRI. La tasa de respuesta general fue de 49% en el brazo de XELIRI y de 48% en el de FOLFIRI (p=0.76). Al final del tratamiento, 37% de los pacientes en el brazo de XELIRI y 26% de los pacientes en el brazo de FOLFIRI no presentaron evidencia de la enfermedad (p=0.56). La toxicidad fue similar entre los tratamientos, a excepción de la neutropenia reportada de manera más común en pacientes tratados con FOLFIRI.

Montagnani y cols. utilizaron los resultados de los tres estudios arriba mencionados para proporcionar un análisis general de los estudios aleatorizados mediante la comparación de los esquemas de tratamiento FOLFIRI y XELIRI en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Se asoció una reducción significativa en el riesgo de progresión con FOLFIRI (HR, 0.76; IC95%, 0.62-0.95; P < 0.01); un resultado que se debió parcialmente a la baja tolerancia a los esquemas XELIRI utilizados.

Los datos de un estudio clínico aleatorizado (Souglakos y cols., 2012) que comparaban FOLFIRI + bevacizumab con XELIRI + bevacizumab no mostraron diferencias significativas en la SLP o en la SG entre los tratamientos. Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para recibir FOLFIRI más bevacizumab (Brazo-A, n=167) o XELIRI más bevacizumab (Brazo-B, n=166). Para el Brazo B, el esquema XELIRI utilizó Capecitabina de 1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días + irinotecán de 250 mg/m2 el día 1. La mediana de SLP fue de 10.0 y 8.9 meses; p=0.64, SG fue 25.7 y 27.5 meses; p=0.55 y con tasas de respuesta 45.5 y 39.8%; p=0.32 para FOLFIRI-Bev y XELIRI-Bev, respectivamente. Los pacientes tratados con XELIRI + bevacizumab reportaron una incidencia significativamente más alta de diarrea, neutropenia febril y reacciones cutáneas mano-pie en comparación con los pacientes tratados con FOLFIRI + bevacizumab con retrasos de tratamiento significativamente incrementados, reducciones de dosis y suspensiones del tratamiento.

Los datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase II (AIO KRK 0604) respaldan el uso de Capecitabina en una dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas combinada con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se distribuyeron aleatoriamente a 120 pacientes en un esquema XELIRI modificado con Capecitabina de 800 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 como una infusión de 30 minutos el día uno cada 3 semanas) y bevacizumab (7.5 mg/kg como una infusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); se distribuyeron aleatoriamente 127 pacientes para un tratamiento con Capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 como una infusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7.5 mg/kg como una infusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas). Después de una duración promedio del seguimiento para la población del estudio de 26.2 meses, las respuestas del tratamiento fueron como se muestran a continuación:

Tabla 3. Resultados de Eficacia para el Estudio AIO KRK

XELOX + bevacizumab

(ITT: N=127)

XELIRI modificado+ bevacizumab

(ITT: N= 120)

Índice de riesgo IC95%

Valor p

Sobrevida libre de progresión después de 6 meses

ITT

IC95%

76%

69 - 84%

84%

77 - 90%

-

Mediana de sobrevida libre de progresión

ITT

IC95%

10.4 meses

9.0 - 12.0

12.1 meses

10.8 - 13.2

0.93

0.82 - 1.07 P=0.30

Mediana de sobrevida general

ITT

IC95%

24.4 meses

19.3 - 30.7

25.5 meses

21.0 - 31.0

0.90

0.68 - 1.19 P=0.45

Terapia de combinación en el Tratamiento de Segunda Línea del Cáncer Colorrectal Metastásico

Los datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase III (NO16967) respaldan el uso de Capecitabina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea de cáncer colorrectal. En este estudio, se estudiaron a 627 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron tratamiento previo con irinotecán combinado con un esquema de fluoropirimidina como terapia de primera línea, que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Se demostró que XELOX no fue inferior a FOLFOX-4 en términos de SLP en la población por protocolo (PP) y en la población con intención de tratar (ITT) (véase Tabla 4).

Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de SG. La mediana de seguimiento durante el análisis primario en la población ITT fue de 2.1 años; los datos de los análisis después de un seguimiento adicional de 6 meses también se incluyen en la tabla 4.

Tabla 4. Resultados de Eficacia para el Análisis de No Inferioridad del Estudio NO16967

Análisis primarios

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Población

Mediana de tiempo para el Evento (Días)

HR (IC95%)

Parámetro: Sobrevida libre de progresión

PPP

ITT

154

144

168

146

1.03 (0.87; 1.24)

0.97 (0.83; 1.14)

Parámetro: sobrevida general

PPP

ITT

388

363

401

382

1.07 (0.88; 1.31)

1.03 (0.87; 1.23)

6 meses adicionales de seguimiento

Población

Mediana de tiempo para el Evento (Días)

HR (IC95%)

Parámetro: Sobrevida libre de progresión

PPP

ITT

154

143

166

146

1.04 (0.87; 1.24)

0.97 (0.83; 1.14)

Parámetro: Sobrevida general

PPP

ITT

393

363

402

382

1.05 (0.88; 1.27)

1.02 (0.86; 1.21)

*PPP=población por protocolo; ** ITT= población con intención de tratar.

Cáncer Gástrico Avanzado:

Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase III en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan el uso de Capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este estudio, se distribuyeron aleatoriamente a 160 pacientes para el tratamiento con Capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m2 como una infusión de 2 horas cada 3 semanas). En total, se distribuyeron aleatoriamente a 156 pacientes para el tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 por día, infusión continua de los días 1 al 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 como una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Capecitabina en combinación con cisplatino fue no inferior a 5-FU combinado con cisplatino en términos de SLP en el análisis por protocolo (radio de riesgo 0.81; IC95%0.63-1.04). La mediana de SLP fue de 5.6 meses (Capecitabina + cisplatino) contra 5.0 meses (5-FU + cisplatino). El radio de riesgo para la duración de la SG fue similar al radio de riesgo para la SLP (radio de riesgo de 0.85, IC95%0.64-1.13). La mediana de duración de sobrevida fue de 10.5 meses (Capecitabina + cisplatino) contra 9.3 meses (5-FU + cisplatino).

Los datos de un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase III que comparó a Capecitabina con 5-FU en contra de oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan el uso de Capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este estudio, se distribuyeron aleatoriamente a 1,002 pacientes en un diseño factorial de 2 x 2 para uno de los siguientes 4 brazos:

– ECF: epirubicina (50 mg/m2 como bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 en infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 al día, mediante infusión continua a través de línea central).

– ECX: epirubicina (50 mg/m2 como bolo en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 en infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y Capecitabina (625 mg/m2 de manera continua dos veces al día).

– EOF: epirubicina (50 mg/m2 como bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 como infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 diariamente mediante infusión continua a través de línea central).

– EOX: epirubicina (50 mg/m2 como bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 como infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y Capecitabina (625 mg/m2 de manera continua dos veces al día).

Los análisis primarios de eficacia en la población PP, demostraron la no inferioridad en la SG para Capecitabina contra esquemas a base de 5-FU (radio de riesgo 0.86, IC95%0.8-0.99) y para oxaliplatino contra esquemas a base de cisplatino (radio de riesgo 0.92, IC95% 0.80-1.1). La mediana de SG fue de 10.9 meses en los esquemas a base de Capecitabina y de 9.6 meses en los esquemas a base de 5-FU. La mediana de SG fue de 10.0 meses en los esquemas a base de cisplatino y de 10.4 meses en los esquemas a base de oxaliplatino.

Capecitabina también se ha utilizado en terapia combinada con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con monoterapia con Capecitabina indican que ésta tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado.

Cáncer Gastrointestinal de Colon y Colorrectal:

Un metaanálisis de seis estudios clínicos (estudios SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032), respalda el uso de Capecitabina como reemplazo del 5-FU en el tratamiento como monoterapia o terapia combinada en pacientes con cáncer gastrointestinal. El análisis acumulado incluye a 3,097 pacientes tratados con esquemas con Capecitabina y a 3,074 pacientes tratados con esquemas con 5-FU. La mediana del tiempo de SG fue de 703 días (IC95%: 671; 745) en pacientes tratados con esquemas con Capecitabina y 683 días (IC95%: 646, 715) en pacientes tratados con esquemas con contenido de 5-FU. El radio de riesgo para la SG fue de 0.94 (IC95%: 0.89, 1.00, p=0.0489), lo que indica que los esquemas con Capecitabina son superiores a los esquemas con 5-FU.

Cáncer de Mama:

Terapia de combinación con Capecitabina y docetaxel en el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado:

Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase III respaldan el uso de Capecitabina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado después de la falla de la quimioterapia citotóxica, incluyendo una antraciclina. En este estudio, se distribuyeron en forma aleatoria a 255 pacientes para el tratamiento con Capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana y docetaxel de 75 mg/m2 como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). También se distribuyeron en forma aleatoria a otros 256 pacientes para recibir tratamiento con docetaxel en monoterapia (100 mg/m2 como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). Los resultados demostraron que la SG fue mayor en el brazo de la terapia de combinación con Capecitabina + docetaxel (p=0.0126). La mediana de la sobrevida fue de 442 días (Capecitabina + docetaxel) contra 352 días (docetaxel solo). Las tasas generales de respuesta objetiva en la población completamente aleatorizada (valoración del investigador) fueron de 41.6% (Capecitabina + docetaxel) contra 29.7% (docetaxel solo), p=0.0058. El tiempo para la progresión de la enfermedad fue mayor en el brazo de la terapia de combinación con Capecitabina + docetaxel (p < 0.0001). La mediana del tiempo de progresión fue de 186 días (Capecitabina + docetaxel) contra 128 días (docetaxel solo).

Monoterapia con Capecitabina después del fracaso con taxanos y de la quimioterapia con contenido de antraciclinas y para quienes no se indica terapia con antraciclina:

Los datos de dos estudios clínicos multicéntricos, de fase II respaldan el uso de la monoterapia con Capecitabina para el tratamiento de pacientes después del fracaso con taxanos y de un esquema de quimioterapia con contenido de antraciclinas o para quienes no se indica terapia con antraciclina. En estos estudios, se trató a un total de 236 pacientes con Capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana). Las tasas de respuesta objetiva generales (valoración del investigador) fueron de 20% (primer estudio) y de 25% (segundo estudio). La mediana de tiempo hacia la progresión fue de 93 y de 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y de 373 días.

Todas las indicaciones:

Un meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con monoterapia con Capecitabina o Capecitabina en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia en indicaciones múltiples (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que los pacientes con Capecitabina que desarrollaron síndrome de pie-mano (HFS) tuvieron una SG más larga comparada con los pacientes que no desarrollaron HFS: la mediana de SG fue de 1100 días (IC95%: 1007, 1200) contra 691 días (IC95%: 638, 754) con un índice de riesgo de 0.61 (IC95%: 0.56, 0.66).

Población Pediátrica:

La Agencia Europea de Medicamentos rescindió la obligación de llevar a cabo estudios con productos farmacéuticos de referencia con contenido de Capecitabina en todos los subconjuntos de población pediátrica con adenocarcinoma de colon y recto, adenocarcinoma gástrico y cáncer de mama (véase Dosis y Vía de administración para la información sobre el uso pediátrico).

CONTRAINDICACIONES:

Capecitabina está contraindicada en:

• Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas.

• Hipersensibilidad a Capecitabina o a cualquiera de los excipientes o a fluorouracilo.

• En pacientes con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

• Durante el embarazo y la lactancia.

• En pacientes con leucopenia, neutropenia y trombocitopenia grave.

• En pacientes con insuficiencia hepática grave.

• En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 mL/min).

• Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina.

• Si existen contraindicaciones a cualquiera de los agentes del régimen combinado, no se debe utilizar ese medicamento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad reproductiva/anticoncepción en hombre y en mujeres:

A las mujeres en edad reproductiva se les debe aconsejar evitar embarazarse mientras reciben tratamiento con Capecitabina. Si la paciente se embaraza mientras recibe Capecitabina, se debe explicar el riesgo potencial para el feto. Se debe utilizar un método efectivo de anticoncepción durante el tratamiento.

Embarazo:

No existen estudios en mujeres embarazadas que utilicen Capecitabina; a pesar de eso, se debe asumir que Capecitabina podría causar daño en el feto si se administrara en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración de Capecitabina causó embrioletalidad y teratogenicidad. Estos hallazgos son efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. Capecitabina se contraindica durante el embarazo.

Lactancia:

No se sabe si Capecitabina se excreta en la leche humana. En ratones lactantes, se encontraron cantidades considerables de Capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe descontinuar la lactancia mientras se recibe tratamiento con Capecitabina.

Fertilidad:

No existen datos acerca de Capecitabina y del impacto sobre la fertilidad. Los estudios cruciales de Capecitabina incluyeron mujeres en edad reproductiva y hombres sólo si aceptaban utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante la duración del estudio y por un periodo razonable a partir de ese momento.

Se observaron efectos sobre la fertilidad en los estudios en animales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutágenesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reporte de las posibles reacciones adversas:

Es importante reportar las posibles reacciones adversas después de la autorización del producto. Esto permite continuar monitoreando el riesgo/beneficio del producto. A los profesionales del cuidado de la salud se les pide reportar cualquier posible reacción adversa.

Resumen del perfil de seguridad:

El perfil de seguridad general de Capecitabina se basa en los datos de 3,000 pacientes tratados con Capecitabina como monoterapia o con Capecitabina en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia en indicaciones múltiples. Los perfiles de seguridad de la monoterapia adyuvante de Capecitabina para las poblaciones de cáncer de mama metastásico, cáncer de colon metastásico y cáncer de colon son comparables. Véase farmacocinética y farmacodinamia para más detalles de los estudios, incluyendo el diseño de los estudios y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas al fármaco (ADR, por sus siglas en inglés) relacionadas con el tratamiento que se reportan de manera más común y/o clínicamente relevantes fueron los trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómito, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, disfunción renal incrementada en los que tienen función renal comprometida preexistente y trombosis/embolia.

Resumen tabulado de las reacciones adversas:

Las ADR que el investigador consideró que pudieran ser posibles, probables o estar remotamente relacionadas con la administración de Capecitabina se listan en la tabla 5 (para Capecitabina administrada como una monoterapia) y, en la tabla 6, para Capecitabina administrada en combinación con esquemas diferentes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las ADR por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10) y poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy rara (< 1/10,000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las ADR se presentan en orden de gravedad decreciente.

Monoterapia con Capecitabina:

En la tabla 5 se listan las ADR asociadas con el uso de la monoterapia con Capecitabina basada en el análisis acumulado de los datos de seguridad de los tres principales estudios que incluyen a casi 1,900 pacientes (estudios M66001, SO14695 y SO14796). Las ADR se añaden al grupo de frecuencia apropiado de acuerdo con la incidencia general del análisis acumulado.

Tabla 5. Resumen de las ADR relacionadas que se reportaron en pacientes tratados con monoterapia de Capecitabina

Sistema corporal

Muy común

Todos los grados

Común

Todos los grados

Poco común

Grave o amenaza contra la vida (grado 3-4) o considerada médicamente relevante

Infecciones e infestaciones

-

Infección viral por herpes, Nasofaringitis, infección en el tracto respiratorio bajo

Sepsis, Infección urinaria, Celulitis, Amigdalitis, Faringitis, Candidiasis oral, Influenza, Gastroenteritis, Micosis, Infección, Absceso dentario

Neoplasia benigna, maligna y no específica

-

-

Lipoma

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

-

Neutropenia, Anemia

Neutropenia febril, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia hemolítica, aumento del Índice Internacional Normalizado (INR), Tiempo de protrombina prolongado

Trastornos del sistema inmune

-

-

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Deshidratación, Disminución de Peso

Diabetes, Hipocalemia, Trastorno del apetito, Malnutrición, Hipertrigliceridemia

Trastornos psiquiátricos

-

Insomnio, Depresión

Estado de confusión, Ataque de pánico, Depresión, Libido disminuida

Trastornos del sistema nervioso

-

Cefalea, Letargo Mareos, Parestesia Disgeusia

Afasia, trastornos de la memoria, Ataxia, Síncope, Trastornos del equilibrio, Trastorno sensorial, Neuropatía periférica; Leucoencefalopatía tóxica 1,3

Trastornos oculares

-

Lagrimeo incrementado, Conjuntivitis, Irritación ocular

Agudeza visual reducida, Diplopía

Trastornos del oído y del laberinto

-

-

Vértigo, otalgia.

Trastornos cardiacos

-

-

Angina inestable, Angina de pecho, Isquemia miocárdica, Fibrilación auricular, Arritmia, Taquicardia, Taquicardia sinusal, Palpitaciones

Trastornos vasculares

-

Tromboflebitis

Trombosis venosa profunda, Hipertensión, Petequias, Hipotensión, Bochornos, Enfriamiento periférico

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

-

Disnea, Epistaxis, Tos, Rinorrea

Embolia Pulmonar, Neumotórax, Hemoptisis, Asma, Disnea de esfuerzo

Trastornos gastrointestinales

Diarrea, Vómito, Náuseas, Estomatitis, Dolor abdominal

Hemorragia gastrointestinal, Estreñimiento, Dolor abdominal superior, Dispepsia, Flatulencia, Boca seca

Obstrucción intestinal, Ascitis, Enteritis, Gastritis, Disfagia, Dolor abdominal bajo, Esofagitis, Malestar abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Colitis, Sangre en las heces

Trastornos hepatobiliares

-

Hiperbilirrubinemia, Anomalías en la prueba de función hepática

Ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome de eritrodisestesia palmo plantar**

Erupción cutánea, Alopecia, Eritema, Piel seca, Prurito, Hiperpigmentación cutánea, Erupción cutánea macular, Descamación cutánea, Dermatitis, Trastorno de pigmentación, Trastorno de uñas

Ampollas, Úlcera cutánea, Erupción cutánea, Urticaria, Reacción de fotosensibilidad, Eritema palmar, Edema facial, Púrpura, Síndrome de recuerdo de radiación

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

-

Dolor en las extremidades, Dolor de espalda, Artralgia

Edema articular, Dolor óseo, Dolor facial, Rigidez musculoesquelética, Debilidad muscular

Trastornos renales y urinarios

-

-

Hidronefrosis, Incontinencia urinaria, Hematuria, Nicturia, aumento de la creatinina sérica

Trastornos de mama y del sistema reproductivo

-

-

Hemorragia vaginal

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Fatiga, Astenia

Pirexia, Edema periférico, Malestar, Dolor precordial

Edema, Escalofríos, Enfermedad similar a la influenza, Rigores, temperatura corporal incrementada

**Con base en la experiencia post-comercialización el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar persistente o grave puede conducir, con el tiempo, a la pérdida de las huellas dactilares (véase Precauciones generales).

Capecitabina en terapia de combinación:

La tabla 6 lista las ADR asociadas con el uso de Capecitabina en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de 3,000 pacientes. Las ADR se añaden al grupo de frecuencia adecuado (Muy Comunes o Comunes) de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los estudios clínicos principales y sólo se añaden cuando se observaron en adición de aquellos observados con la monoterapia con Capecitabina u observados con una mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con Capecitabina (véase Tabla 5). Las ADR no comunes que se reportaron para Capecitabina en terapia de combinación son consistentes con las ADR que se reportaron para la monoterapia con Capecitabina o los que se reportaron para la monoterapia de combinación con producto farmacéutico (en la literatura y/o el resumen respectivo de las características del producto).

Algunas de las ADR son reacciones que se observan de manera común con la combinación del producto farmacéutico (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión observada con bevacizumab); a pesar de eso, no se puede excluir una exacerbación mediante la terapia con Capecitabina.

Tabla 6: Resumen de las ADR relacionadas que se reportaron en pacientes que se trataron con Capecitabina en una terapia de combinación además de las que se observaron con la monoterapia con Capecitabina u observadas en un grupo de frecuencia más alta, comparadas con la monoterapia con Capecitabina

Sistema Corporal

Muy Común

Todos los grados

Común

Todos los grados

Infecciones e infestaciones

-

Herpes zóster, Infecciones urinarias, Candidiasis oral, Infección del tracto respiratorio superior, Rinitis, Influenza, +Infección, Herpes oral

Trastornos sanguíneos y del Sistema linfático

+Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Fiebre neutropénica, Trombocitopenia

Depresión de la médula ósea, +Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmune

-

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Apetito disminuido

Hipopocalemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hipocalcemia, Hiperglucemia

Trastornos psiquiátricos

-

Trastorno del sueño, Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia, Disestesia, Neuropatía periférica, Neuropatía sensorial periférica, Disgeusia, Cefalea

Neurotoxicidad, Temblores, Neuralgia, Reacción de hipersensibilidad, Hipoestesia

Trastornos oculares

Lagrimeo incrementado

Trastornos visuales, Ojos secos, Dolor ocular, Trastornos visuales, Visión borrosa

Trastornos del oído y laberinto

-

Acúfenos, Hipoacusia

Trastornos cardiacos

-

Fibrilación auricular, Isquemia/infarto cardiaco

Trastornos vasculares

Edema de extremidades inferiores, Hipertensión, +Embolia y trombosis

Eritema, Hipotensión, Crisis hipertensiva, bochornos, Flebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Irritación de la garganta, Disestesia faríngea

Hipo, Dolor faringolaríngeo, Disfonía

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento, Dispepsia

Hemorragia gastrointestinal superior, Ulceración bucal, Gastritis, Distensión abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Dolor oral, Disfagia, Hemorragia rectal, Dolor abdominal bajo, Disestesia oral, Parestesia oral, Hipoestesia oral, Malestar Abdominal

Trastornos hepatobiliares

-

Función hepática anormal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia, Trastorno de las uñas

Hiperhidrosis, Erupción cutánea eritematosa, Urticaria, Sudoración nocturna

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia, Artralgia, Dolor en las extremidades

Dolor de mandíbula, Espasmos musculares, Trismo, Debilidad muscular

Trastornos renales y urinarios

-

Hematuria, Proteinuria, Depuración renal de creatinina disminuida, Disuria

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Pirexia, Debilidad, +Letargo, Intolerancia a la temperatura

Inflamación de la mucosa, Dolor en las extremidades, Dolor, Escalofríos, Dolor precordial, Enfermedad similar a la influenza, +Fiebre, Reacción relacionada con la infusión, Reacción del sitio de la inyección, Dolor en el sitio de infusión,

Lesión, intoxicación y complicaciones del procedimiento

-

Contusión

+ Para cada término, el recuento de la frecuencia se basó en las ADR de todos los grados. Para los términos marcados con “+”, el recuento de la frecuencia se basó en las ADR de grado 3 y 4. Las ADR se añaden de acuerdo a la incidencia más alta que se observó en cualquiera de los estudios de combinación principales.

Experiencia posterior a la comercialización:

Las siguientes reacciones adversas serias adicionales se identificaron durante la exposición posterior a la comercialización:

Tabla 7. Resumen de los eventos reportados con Capecitabina en el marco posterior a la comercialización

Sistema Corporal

Raro

Muy raro

Trastornos Oculares

Estenosis del conducto lagrimal, Trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada

Trastornos Cardiacos

Fibrilación ventricular, Prolongación de QT, Taquicardia ventricular helicoidal, Bradicardia, Vasoespasmo

Trastornos Hepatobiliares

Insuficiencia hepática, Hepatitis colestásica

Trastornos de la piel y del tejido Subcutáneo

Lupus eritematoso cutáneo

Reacciones cutáneas graves como el síndrome Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica

(Véase Precauciones generales)

Trastornos Renales y Urinarios

Insuficiencia renal aguda derivada de la deshidratación

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Síndrome Mano-Pie (HFS) (véase Precauciones generales):

Para la dosis de Capecitabina de 1,250 mg/m2 dos veces al día los días 1 al 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia del 53% al 60% de HFS de todos los grados en los estudios de monoterapia con Capecitabina (que comprenden a los estudios en terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento de cáncer colorrectal metastásico y tratamiento de cáncer de mama), y se observó una frecuencia de 63% con la combinación Capecitabina/docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Para la dosis de Capecitabina de 1000 mg/m2 dos veces al día los días 1 al 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia de 22% a 30% de HFS de todos los grados en la terapia de combinación con este fármaco. Un meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con monoterapia con Capecitabina o Capecitabina en combinación con esquemas de quimioterapia diferentes en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que el HFS (todos los grados) ocurrió en 2,066 pacientes (43%), después de una mediana de tiempo de 239 días [IC95% 201, 288] después de iniciar el tratamiento con Capecitabina. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar HFS: aumento de la dosis inicial de Capecitabina (gramo), disminución de la dosis acumulativa de Capecitabina (0.1*kg), aumento de la intensidad de la dosis relativa durante las primeras seis semanas, aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), mayor edad (por incrementos de 10 años), género femenino y buen estado de desempeño ECOG en el valor basal (0 contra ≥ 1).

Diarrea (véase Precauciones generales):

Capecitabina puede inducir la ocurrencia de diarrea, la cual se observó en hasta 50% de los pacientes.

Los resultados del meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con Capecitabina mostró que en todos los estudios combinados las siguientes covariables estuvieron asociadas de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar diarrea: aumento de la dosis inicial de Capecitabina (gramo), aumento de la duración del tratamiento en estudio (semanas), mayor edad (por incrementos de 10 años) y género femenino. Las siguientes covariables estuvieron asociadas de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar diarrea: disminución de la dosis acumulativa de Capecitabina (0.1*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa durante las primeras seis semanas.

Cardiotoxicidad (véase Precauciones generales):

Además de las ADR descritas en las tablas 4 y 5, las siguientes ADR con una incidencia de menos de 10% se asoció con el uso de la monoterapia con Capecitabina basada en un análisis acumulado de los datos clínicos de seguridad de 7 estudios clínicos que incluían a 939 pacientes (2 estudios clínicos de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y en cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita y extrasístoles ventriculares.

Encefalopatía:

Además de las ADR descritas en las tablas 5 y 6, y con base en los análisis acumulados arriba mencionados de los datos clínicos de seguridad de 7 estudios clínicos, la encefalopatía también se asoció con el uso de la monoterapia con Capecitabina con una incidencia de menos de 0.1%.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (véase Dosis y Vía de administración):

Un análisis de los datos de seguridad en pacientes ≥ 60 años de edad tratados con monoterapia con Capecitabina y un análisis de los pacientes tratados con una terapia de combinación de Capecitabina más docetaxel mostraron un incremento en la incidencia de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 y 4 y de las reacciones adversas serias relacionadas con el tratamiento comparados con los pacientes <60 años de edad. Los pacientes ≥ 60 años de edad tratados con Capecitabina más docetaxel también se retiraron mucho antes del tratamiento debido a las reacciones adversas comparados con los pacientes <60 años de edad.

Los resultados de un meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con Capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados la edad creciente (por incrementos de 10 años) estuvo asociada de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar HFS y diarrea y con un riesgo disminuido de desarrollar neutropenia.

Género:

Los resultados de un meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con Capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados el género femenino estuvo asociado de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar HFS y diarrea y con un riesgo disminuido de desarrollar neutropenia.

Pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y Vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética):

Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con monoterapia con Capecitabina (cáncer colorrectal) con insuficiencia renal desde el valor basal mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 y 4 comparado con los pacientes con una función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268 contra 41% con insuficiencia renal leve n=257 y 54% y moderada n=59) (véase Farmacocinética). Los pacientes con función renal moderadamente dañada muestran una mayor tasa de reducción de dosis (44%) contra 33% y 32% observada en pacientes sin o con insuficiencia renal leve y un incremento en los retiros tempranos del tratamiento (21% de retiros durante los primeros dos ciclos) contra 5% y 8% en pacientes sin o con insuficiencia renal leve, respectivamente.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios de toxicidad de dosis repetida, la administración oral diaria de Capecitabina en monos cynomolgus y ratones produjo efectos tóxicos en el sistema gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, típico para las fluoropirimidinas. Estas toxicidades fueron reversibles. Se observó toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos, con Capecitabina. Capecitabina estuvo desprovista de toxicidades hepáticas y del SNC. La toxicidad cardiovascular (por ejemplo, prolongación del intervalo PR y QT) fue detectable en monos cynomolgus después de la administración intravenosa (100 mg/kg), pero no después de la administración oral definida (1379 mg/m2/día).

Un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones no produjo evidencia de carcinogenicidad mediante Capecitabina.

Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó deficiencia de fertilidad en los ratones hembra que reciben Capecitabina; a pesar de eso, este efecto fue reversible después de un periodo libre de fármaco. Además, durante un estudio de 13 semanas, se observaron cambios atróficos y degenerativos en los órganos reproductivos de ratones macho; a pesar de esto, los efectos fueron reversibles después del periodo libre de fármacos (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

En los estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad en ratones, se observaron incrementos en la resorción fetal y en la teratogenicidad. En monos, se observaron abortos y embrioletalidad asociados a dosis elevadas, pero no hubo evidencia de teratogenicidad.

Capecitabina no fue mutagénica in vitro para las bacterias (prueba de Ames) o las células mamarias (ensayo de mutación génica V79/HPRT en hámster chino). Sin embargo, al igual que con otros análogos de nucleósidos (es decir, 5-FU), Capecitabina fue clastogénica en linfocitos humanos (in vitro) y ocurrió una tendencia positiva en las pruebas de micronúcleos de médula ósea en ratones (in vivo).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

Interacción con otros productos farmacéuticos:

Sustratos del Citocromo P450 2C9: Además de la warfarina, no se ha llevado a cabo ningún otro estudio formal de interacción medicamentosa entre Capecitabina y otros sustratos del CYPSC9. Se debe tener cuidado cuando se coadministra Capecitabina con sustratos de 2C9 (por ejemplo, fenitoína). También véase la interacción con anticoagulantes derivados de la cumarina y Precauciones generales.

Anticoagulantes derivados de la Cumarina: Se han reportado parámetros alterados de coagulación y/o sangrado en pacientes que toman de manera concomitante Capecitabina con anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina y el fenprocumón. Estas reacciones ocurrieron varios días y hasta varios meses después de iniciar la terapia con Capecitabina y, en algunos casos, un mes después de suspender Capecitabina. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, después de una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con Capecitabina incrementó el ABC de la S-warfarina un 57% con un 91% de incremento en el valor INR. Ya que el metabolismo de la R-warfarina no se vio afectado, estos resultados indican que Capecitabina regula la isoenzima 2C9, pero no tiene ningún efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Los pacientes que toman anticoagulantes derivados de la cumarina de manera concomitante con Capecitabina deben ser vigilados en forma regular para identificar alteraciones en sus parámetros de coagulación (PT o INR) y ajustar adecuadamente la dosis de anticoagulante.

Fenitoína: Se ha reportado aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína que dan como resultado síntomas de intoxicación de fenitoína en casos únicos durante el uso concomitante de Capecitabina con fenitoína. Los pacientes que toman fenitoína de manera concomitante con Capecitabina deben vigilarse de manera regular para identificar aumentos en las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Ácido Folínico/Ácido fólico: Un estudio de combinación con Capecitabina y ácido folínico indicó que este último no tiene ningún efecto mayor sobre la farmacocinética de Capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de Capecitabina ya que su toxicidad puede ser aumentada por el ácido folínico, por lo que la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés), de Capecitabina sola mediante la utilización de un esquema intermitente es de 3000 mg/m2 por día, mientras que sólo es de 2000 mg/m2 por día cuando Capecitabina se combina con ácido folínico (30 mg vía oral dos veces al día). El aumento de su toxicidad podría ser relevante cuando se cambie de un esquema de tratamiento combinado 5-FU/LV hacia un esquema de monoterapia con Capecitabina. Esto también podría ser relevante con el suplemento de ácido fólico para la deficiencia de folato debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Sorivudina y Análogos: Se ha descrito una interacción medicamentosa clínicamente significativa entre sorivudina y 5-FU, resultado de la inhibición de dihidropirimidina deshidrogenasa mediada por la sorivudina. Esta interacción, que da lugar a una mayor toxicidad de fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, no se debe administrar Capecitabina de manera concomitante con sorivudina o con sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina (véase Contraindicaciones) Debe haber al menos un peri-odo de espera de 4 semanas entre el final del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados como brivudina y el inicio de la terapia con Capecitabina.

Antiácido: Se investigó el efecto de los antiácidos con hidróxidos de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de Capecitabina. Hubo un pequeño incremento en las concentraciones plasmáticas de Capecitabina y de un metabolito (5’-DFCR) y por el contrario, no hubo ningún efecto sobre otros 3 metabolitos mayores (5’-DFUR, E-FU y FBAL).

Alopurinol: Se han observado interacciones con alopurinol para 5-FU, con una posible eficacia disminuida de 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con Capecitabina.

Interferón alfa: La MTD de Capecitabina fue 2000 mg/m2 por día cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2 por día), comparado con 3000 mg/m2 por día cuando Capecitabina fue utilizada en monoterapia.

Radioterapia: La MTD de Capecitabina sola mediante la utilización del esquema intermitente es de 3000 mg/m2 por día, mientras que combinada con radioterapia para el cáncer rectal, la MTD de Capecitabina es de 2000 mg/m2 por día mediante la utilización de un programa continuo o la administración diaria de lunes a viernes de radioterapia durante un curso de 6 semanas.

Oxaliplatino: No hubo diferencias clínicamente significativas en la exposición a Capecitabina o a sus metabolitos, platino libre o platino total cuando se administró Capecitabina combinada con oxaliplatino o combinada con oxaliplatino y bevacizumab.

Bevacizumab: No hubo un efecto clínicamente significativo de bevacizumab en los parámetros farmacocinéticos de Capecitabina o sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.

Interacción con los Alimentos: En todos los estudios clínicos, se instruyó a los pacientes en la administración de Capecitabina 30 minutos después de los alimentos. Ya que los datos actuales de seguridad y eficacia se basan en la administración con alimentos, se recomienda que Capecitabina se administre con alimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de Capecitabina (véase Farmacocinética).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado alteraciones en las pruebas de la función hepática (ver Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Las toxicidades limitantes de la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren que se suspenda por completo la terapia, aunque podría ser necesario que las dosis sean detenidas o bien reducidas.

Diarrea: A los pacientes con diarrea grave se les debe vigilar cuidadosamente y dar líquidos y reemplazo de electrolitos si se deshidratan. Se puede utilizar el tratamiento antidiarreico estándar (por ejemplo, loperamida). NCIC CTC define la diarrea de grado 2 como un incremento de 4 a 6 evacuaciones/día o evacuaciones nocturnas, la diarrea de grado 3 como un incremento de 7 a 9 evacuaciones/día o incontinencia y mala absorción. La diarrea de grado 4 es un incremento de ≥ 10 evacuaciones/día o diarrea sumamente hemorrágica o la necesidad de apoyo parenteral. Se debe reducir la dosis cuando sea necesario (véase Dosis y Vía de administración).

Deshidratación: La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el principio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómito o diarrea pueden deshidratarse rápidamente. La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con una función renal preexistente comprometida o cuando se suministra Capecitabina de manera concomitante con fármacos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda derivada de la deshidratación podría ser potencialmente fatal. Si ocurre deshidratación de grado 2 (o mayor), se debe interrumpir de inmediato el tratamiento con Capecitabina y corregir la deshidratación. No se debe volver a iniciar el tratamiento hasta que el paciente se rehidrate y que se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones aplicadas de la dosis, se deben realizar de acuerdo con el evento adverso desencadenante, cuando sea necesario (véase Dosis y Vía de administración).

Síndrome Mano-Pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie o eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimioterapia): El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, hinchazón sin dolor o eritema en las manos y/o pies y/o malestar que no interrumpe las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de grado 2 es un eritema doloroso e hinchazón de las manos y/o pies y/o malestar que afectan las actividades en la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de grado 3 es descamación húmeda, ulceración, formación de ampollas y dolor severo de las manos y/o pies y/o malestar severo que causa que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades en su vida diaria. Si ocurre el síndrome mano-pie de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de Capecitabina hasta que el evento se resuelva o disminuya su intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, se deben disminuir las dosis subsecuentes de Capecitabina. Cuando se utiliza Capecitabina y cisplatino combinados, no se aconseja el uso de vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento sintomático o profiláctico secundario del síndrome mano-pie debido a los reportes publicados de que podría reducir la eficacia de cisplatino. Existe alguna evidencia de que dexpantenol es efectivo para la profilaxis del síndrome mano-pie en pacientes tratados con Capecitabina.

Cardiotoxicidad: La cardiotoxicidad se ha asociado con la terapia con fluoropirimida, incluyendo el infarto del miocardio, angina, disritmias, choque cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos (incluyendo casos muy raros de prolongación del QT). Estas reacciones adversas pueden ser más comunes en pacientes con un historial previo de enfermedad arterial coronaria. Se han reportado arritmias cardiacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular helicoidal y bradicardia), angina de pecho, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca y cardiomiopatía en pacientes que reciben Capecitabina. Se debe tener cuidado en pacientes con un historial de enfermedad cardiaca significativa, arritmias y angina de pecho (véase Reacciones secundarias y adversas).

Hipo o Hipercalcemia: Se ha reportado hipo o hipercalcemia durante el tratamiento con Capecitabina. Se debe tener cuidado en pacientes con hipo o hipercalcemia preexistente (véase Reacciones secundarias y adversas).

Enfermedad del sistema nervioso periférico o central: Se debe tener cuidado en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis o neuropatía cerebral (véase Reacciones secundarias y adversas).

Diabetes mellitus o trastornos electrolíticos: Se debe tener cuidado en pacientes con diabetes mellitus o trastornos electrolíticos ya que pueden empeorar durante el tratamiento con Capecitabina.

Anticoagulación por Cumarina: En un estudio de interacción farmacológica con administración de dosis única de warfarina, existió un incremento significativo en el ABC media (+57%) de S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, que probablemente se deba a la inhibición del sistema isoenzimático del citocromo P450 2C9 mediada por Capecitabina. Los pacientes que reciben de manera concomitante Capecitabina y terapia anticoagulante oral cumarínica, deben vigilar cuidadosamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis de anticoagulante en forma consecuente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Insuficiencia hepática: A falta de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe vigilar cuidadosamente el uso de Capecitabina en pacientes con disfunción hepática leve a moderada, sin importar la presencia o ausencia de metástasis del hígado. Se debe interrumpir la administración de Capecitabina si aumenta la concentración sérica de bilirrubina en relación con el tratamiento de > 3.0 veces el límite superior normal (ULN) o aumentos relacionados al tratamiento de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) > 2.5 veces el ULN. El tratamiento con monoterapia de Capecitabina se puede continuar cuando la bilirrubina disminuye a ≤ 3.0 veces el ULN o las aminotransferasas disminuyen a ≤ 2.5 veces el ULN.

Insuficiencia renal: La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-50 mL/min) aumenta en comparación con lo observado en la población general (véase Dosis y Vía de administración y Contraindicaciones).

Deficiencia de DPD: En forma rara, la toxicidad grave e inesperada (por ejemplo, estomatitis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad), asociada con el tratamiento con 5-FU se ha atribuido a la deficiencia de actividad de DPD. Los pacientes con baja o sin actividad DPD (enzima implicada en la degradación del fluorouracilo), tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales provocadas por el fluorouracilo. A pesar de que la deficiencia de DPD no puede ser definida con precisión, se sabe que los pacientes con determinadas mutaciones homocigotas o determinadas mutaciones heterocigotas compuestas en el locus del gen DPYD que pueden provocar una ausencia total o casi total de la actividad enzimática de DPD (determinada en ensayos de laboratorio), tienen el mayor riesgo de toxicidad potencialmente mortal y no deben tratarse con capecitabina (véase Contraindicaciones). Ninguna dosis ha demostrado ser segura en pacientes con ausencia total de actividad DPD.

Por lo tanto no se puede excluir una correlación entre la concentración disminuida de DPD y los efectos tóxicos potencialmente fatales incrementados de 5-FU.

Los pacientes con deficiencia parcial de DPD (como aquellos con mutaciones heterocigotas en el gen DPYD) y en donde se considere que los beneficios de capecitabina superan los riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen de quimioterapia alternativo sin fluoropirimidinas), deben tratarse con extrema precaución y monitorearse frecuentemente, con ajuste de dosis acorde a la toxicidad. No hay datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad parcial de DPD medida por una prueba específica.

Los pacientes con deficiencia conocida de DPD no se deben ser tratados con Capecitabina (véase Contraindicaciones).

En pacientes con deficiencia no reconocida de DPD tratados con Capecitabina, pueden ocurrir reacciones de toxicidad que ponen en riesgo la vida y que se manifiestan como una sobredosis aguda (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Si se presenta una toxicidad aguda de grado 2-4, se debe descontinuar el tratamiento de manera inmediata hasta que se resuelva la toxicidad observada. Se debe considerar la interrupción permanente con base en la valoración clínica de inicio, duración y gravedad de las toxicidades observadas.

Complicaciones oftalmológicas: Se debe vigilar en forma cuidadosa, a los pacientes para identificar complicaciones oftalmológicas como la queratitis o trastornos de la córnea, especialmente si se tiene un historial previo de trastornos oculares. El tratamiento de los trastornos oculares se debe iniciar de manera clínicamente apropiada.

Reacciones cutáneas graves: Capecitabina puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica. Capecitabina se debe descontinuar permanentemente en pacientes que experimenten una reacción cutánea grave durante el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Capecitabina tiene una influencia menor o moderada sobre la capacidad de operar y utilizar máquinas. Capecitabina puede causar mareos, fatiga y náuseas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Capecitabina sólo debe ser prescrito por un médico calificado con experiencia en la utilización de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso durante el primer ciclo del tratamiento para todos los pacientes. El tratamiento se debe descontinuar si se observa una enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable. En las tablas 8 y 9 se proporcionan los cálculos de la dosis reducida y estándar de acuerdo con el área de la superficie corporal para las dosis iniciales de Capecitabina de 1250 mg/m2 y 1000 mg/m2, respectivamente.

Dosis:

Dosis recomendada (véase Farmacodinamia):

Monoterapia:

Cáncer de mama, colorrectal y de colon:

Administrada en monoterapia, la dosis inicial recomendada para Capecitabina para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado, es de 1,250 mg/m2 administrado dos veces al día (mañana y tarde; equivalente a 2500 mg/m2 de la dosis diaria total), durante 14 días seguido de un periodo de descanso de 7 días. El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon de etapa III se recomienda por un tiempo total de 6 meses.

Terapia de Combinación:

Cáncer gástrico, colorrectal y de colon:

En un tratamiento de combinación, la dosis inicial recomendada de Capecitabina se debe reducir a 800-1000 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguida de un periodo de descanso de 7 días, o a 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra de manera continua (véase Farmacodinamia). Combinada con irinotecan, la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguida de un periodo de descanso de 7 días combinada con irinotecán de 200 mg/m2 durante el día 1. La inclusión de bevacizumab en un esquema de combinación no tiene ningún efecto sobre la dosis inicial de Capecitabina. La medicación previa para mantener una hidratación y antiemesis adecuada de acuerdo al resumen de las características del producto de cisplatino, se debe iniciar antes de la administración de cisplatino para pacientes que reciben la combinación de Capecitabina con cisplatino.

La medicación previa con antieméticos de acuerdo al resumen de las características del producto de oxaliplatino se recomienda en pacientes que reciben la combinación de Capecitabina más oxaliplatino.

El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon de etapa III se recomienda por un periodo de tiempo de 6 meses.

Cáncer de Mama:

En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Capecitabina en el tratamiento de cáncer de mama metastásico es de 1,250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días seguida de un periodo de descanso de 7 días, combinada con docetaxel a 75 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. La medicación previa con un corticosteroide oral como la dexametasona de acuerdo con el resumen de las características del producto de docetaxel se debe iniciar antes de la administración de docetaxel para pacientes que reciben la combinación de Capecitabina y docetaxel.

Capecitabina: Cálculos de la Dosis:

Tabla 8. Cálculos de dosis estándar y reducida de acuerdo al área de la superficie corporal para una dosis inicial de Capecitabina de 1250 mg/m2

Nivel de la dosis 1250 mg/m2 (dos veces al día)

Dosis completa

1,250 mg/m2

Número de tabletas de 150 mg y/o 500 mg por administración (cada una de ellas, será en la mañana y en la tarde)

Dosis reducida (75%)

950 mg/m2

Dosis reducida (50%)

625 mg/m2

Área de la Superficie Corporal (m2)

Dosis por Administración (mg)

150 mg

500 mg

Dosis por Administración (mg)

Dosis por Administración (mg)

≤1.26

1500

-

3

1150

800

1.27 - 1.38

1650

1

3

1300

800

1.39 - 1.52

1800

2

3

1450

950

1.53 - 1.66

2000

-

4

1500

1000

1.67 - 1.78

2150

1

4

1650

1000

1.79 - 1.92

2300

2

4

1800

1150

1.93 - 2.06

2500

-

5

1950

1300

2.07 - 2.18

2650

1

5

2000

1300

≥2.19

2800

2

5

2150

1450

Tabla 9. Cálculos de la dosis estándar y reducida de acuerdo al área de la superficie corporal para una dosis inicial de Capecitabina de 1000 mg/m2

Nivel de la dosis 1000 mg/m2 (dos veces al día)

Dosis completa

1000 mg/m2

Número de tabletas de 150 mg y/o 500 mg por administración (cada una de ellas, será en la mañana y en la tarde)

Dosis reducida (75%)

750 mg/m2

Dosis reducida (50%)

500 mg/m2

Área de la Superficie Corporal (m2)

Dosis por Administración (mg)

150 mg

500 mg

Dosis por Administración (mg)

Dosis por Administración (mg)

≤1.26

1150

1

2

800

600

1.27 - 1.38

1300

2

2

1000

600

1.39 - 1.52

1450

3

2

1100

750

1.53 - 1.66

1600

4

2

1200

800

1.67 - 1.78

1750

5

2

1300

800

1.79 - 1.92

1800

2

3

1400

900

1.93 - 2.06

2000

-

4

1500

1000

2.07 - 2.18

2150

1

4

1600

1050

≥2.19

2300

2

4

1750

1100

Ajustes de la dosis durante el tratamiento:

General. La toxicidad debida a la administración de Capecitabina se puede controlar mediante tratamiento sintomático y/o la modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se haya reducido la dosis, no se debe incrementar después. Para aquellas toxicidades consideradas por el médico tratante como poco probable de volverse serias o de riesgo para la vida, por ejemplo, alopecia, gusto alterado, cambios en las uñas, se puede continuar el tratamiento con la misma dosis sin reducción o interrupción. Los pacientes que toman Capecitabina se deben informar acerca de la necesidad de interrumpir el tratamiento de manera inmediata si ocurre una toxicidad moderada o grave. No se reemplazan las dosis de Capecitabina omitidas para la toxicidad. Las siguientes son las modificaciones recomendadas de la dosis para la toxicidad:

Tabla 10. Programa de reducción de la dosis de Capecitabina (Ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)

Grados de Toxicidad*

Cambios de la dosis dentro del ciclo de tratamiento

Ajuste de la dosis para el siguiente ciclo/dosis

(% de la dosis inicial)

Grado 1

Mantener el nivel de la dosis

Mantener el nivel de la dosis

Grado 2

1° aparición

Interrumpir hasta que esté resuelta a grado 0-1

100%

2° aparición

75%

3° aparición

50%

4° aparición

Descontinuar el tratamiento de manera permanente

No aplica

Grado 3

1° aparición

Interrumpir hasta que esté resuelta a grado 0-1

75%

2° aparición

50%

3° aparición

Descontinuar el tratamiento de manera permanente

No aplica

Grado 4

1° aparición

Descontinuar de manera permanente o

Si el médico considera que está dentro del mejor interés del paciente continuar, interrumpa hasta que se resuelva a grado 0-1

50%

2° aparición

Descontinuar de manera permanente

No aplica

* De acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad (Versión 1) del Grupo de Estudios Clínicos del Instituto Nacional de Cáncer del Canadá o a los Criterios de Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de la Terapia para el Cáncer, del Instituto Nacional de Cáncer de EE.UU., versión 4.0. Véase Precauciones generales para el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia.

Hematología: Los pacientes con recuento basal de neutrófilos de <1.5 x 109/L y/o recuentos de trombocitos de <100 x 109/L no se deben tratar con Capecitabina. Si las evaluaciones no programadas de los resultados de laboratorio realizadas durante un ciclo de tratamiento muestran que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1.0 x 109/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/L, se debe interrumpir el tratamiento con Capecitabina.

Modificaciones de la dosis para la toxicidad cuando se usa Capecitabina durante un ciclo de 3 semanas combinada con otros productos farmacéuticos:

Las modificaciones de la dosis por toxicidad, cuando se usa Capecitabina durante un ciclo de 3 semanas combinada con otros productos farmacéuticos se deben hacer de acuerdo a la tabla 10, arriba mencionada, para Capecitabina y de acuerdo a la información para prescribir para los otros medicamentos.

Al inicio de un ciclo de tratamiento, cuando se indica un retraso del tratamiento para Capecitabina u otros medicamentos, entonces se debe retrasar la administración de toda la terapia hasta que se cumplan todos los requerimientos para volver a empezar todos los medicamentos.

Durante el ciclo de tratamiento para esas toxicidades consideradas por un médico tratante que no están relacionadas con Capecitabina, se debe continuar con ésta y se debe ajustar la dosis del otro producto farmacéutico de acuerdo a la Información para prescripción adecuada.

Si se tienen que descontinuar los otros medicamentos de manera permanente, se puede continuar el tratamiento con Capecitabina cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar con Capecitabina.

Este consejo aplica para todas las indicaciones y para todas las poblaciones especiales.

Modificaciones de la dosis para la toxicidad cuando se utiliza Capecitabina de manera continua combinada con otros productos farmacéuticos:

Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Capecitabina de manera continua combinada con otros productos farmacéuticos se deben realizar de acuerdo a la tabla 10, arriba mencionada, para Capecitabina y de acuerdo a la información para prescribir del medicamento.

Ajuste de la dosis para poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática:

Se disponen de datos insuficientes de seguridad y de eficacia en pacientes con insuficiencia hepática como para proporcionar una recomendación para el ajuste de la dosis. No se cuenta con información disponible acerca de la insuficiencia hepática provocada por la cirrosis o la hepatitis.

Insuficiencia Renal:

Capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina por debajo de 30 mL/min [Cockcroft y Gault] en el valor basal). La incidencia de las reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-50 mL/min en el valor basal), se incrementa en comparación con lo observado en la población general.

En pacientes con insuficiencia renal moderada en el valor basal, se recomienda una reducción de dosis de 75% de la dosis inicial de 1,250 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal moderada en el valor basal, no se requiere una reducción de dosis para la dosis inicial de 1,000 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 51-80 mL/min en el valor basal), no se recomienda ajuste de la dosis inicial.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa e interrumpir en forma temprana el tratamiento si el paciente desarrolla un evento adverso de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento y ajustar la dosis subsecuente de acuerdo a lo descrito en la tabla 10. Si la depuración de creatinina calculada disminuye durante el tratamiento a un valor por debajo de 30 mL/min, se debe suspender la Capecitabina. Esas recomendaciones de ajuste de dosis para la insuficiencia renal aplican tanto a la monoterapia como al uso combinado (véase apartado siguiente: “Edad avanzada”).

Edad avanzada:

Durante la monoterapia con Capecitabina, no es necesario un ajuste en la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes ≥60 años de edad comparadas con pacientes jóvenes.

Cuando se utilizó Capecitabina combinada con otros productos farmacéuticos, los pacientes de edad avanzada (≥65 años) experimentaron más reacciones adversas del fármaco de grado 3 y 4, incluyendo las que conducen al retiro del fármaco en comparación con los pacientes jóvenes. Se recomienda vigilancia cuidadosa de los pacientes ≥60 años de edad.

En combinación con docetaxel: Se observó una incidencia aumentada de eventos adversos de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento y de reacciones adversas serias relacionadas con el tratamiento en pacientes de 60 años de edad o más (véase Farmacodinamia). Para pacientes de 60 años de edad o más, se recomienda una reducción de Capecitabina de 75% (950 mg/m2 dos veces al día). Si no se observa toxicidad en pacientes de ≥60 años de edad tratados con una dosis inicial de Capecitabina combinada con docetaxel, la dosis de Capecitabina se puede incrementar de manera prudente a 1,250 mg/m2 dos veces al día.

Población pediátrica:

No existe un uso relevante de Capecitabina en la población pediátrica en las indicaciones del cáncer de mama, gástrico, colorrectal y de colón.

Método de administración:

Las tabletas de Capecitabina se deben tomar con agua dentro de los 30 minutos después de los alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones de una sobredosis aguda incluyen náuseas, vómito, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado y depresión de la médula ósea. La gestión médica de la sobredosis debe incluir intervenciones terapéuticas y de apoyo usuales orientadas a corregir las manifestaciones clínicas presentes y a prevenir sus posibles complicaciones.

PRESENTACIÓN: Caja con 120 tabletas de 500 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Consérvese la caja bien cerrada. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre a niños de 2 a 11 años ni a adolescentes de 12 a 18 años de edad. No se use en el embarazo ni lactancia. Este medicamento deberá ser prescrito únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

mexico.farmacovigilancia@sandoz.com

MEDICAMENTO DE ALTO RIESGO

Distribuido por:

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186,

Col. Atlántida, C.P. 04370,

Deleg. Coyoacán, D.F. México.

Reg. Núm. 089M2016, SSA IV

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