FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL CÁPSULA contiene:
Celecoxib 200 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicado en adultos para alivio de los síntomas y signos de osteoartritis, espondilitis anquilosante y artritis reumatoide, para manejo del dolor agudo, dolor de la espalda baja y dismenorrea primaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La farmacocinética de celecoxib ha sido evaluada en aproximadamente 1,500 individuos. Cuando se administra en ayuno, celecoxib es bien absorbido en el tracto gastrointestinal alcanzando concentraciones plasmáticas máximas después de aproximadamente 2 a 3 horas. La biodisponibilidad oral de las cápsulas es de aproximadamente 99% comparado con la suspensión (forma farmacéutica oral con disponibilidad óptima). Bajo condiciones de ayuno, ambos niveles plasmáticos máximos (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) son más o menos proporcionales a las dosis de hasta 200 mg dos veces al día; a dosis más altas, el aumento es menos proporcional en la Cmáx. y el ABC.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es independiente a la concentración y es de alrededor de 97% a concentraciones plasmáticas terapéuticas, y en sangre el celecoxib no tiene preferencia a unirse con los eritrocitos.

Efectos de los alimentos: La administración de celecoxib con alimentos (ricos en grasas) retarda la absorción de celecoxib, lo que resulta en un Tmáx. de aproximadamente 4 horas e incrementa la biodisponibilidad aproximadamente en 20% (véase Dosis y vía de administración).

En voluntarios sanos, la exposición sistémica global (ABC) de celecoxib fue equivalente cuando celecoxib se administró como una cápsula intacta o mezclando el contenido de la cápsula en puré de manzana. No se observaron alteraciones significativas en la Cmáx., Tmáx., o T1/2 después de la administración del contenido de la cápsula en papilla de manzana.

Metabolismo: El metabolismo de celecoxib está mediado primariamente por el citocromo P-450 2C9. Se han identificado tres metabolitos, sin actividad inhibidora de COX-1 ni COX-2, en el plasma humano (un alcohol primario, el ácido carboxílico correspondiente y su conjugado glucurónico).

La actividad del citocromo P-450 2C9 es baja en personas con polimorfismos genéticos que reducen la actividad enzimática, como los homocigotos para el polimorfismo CYP2C9*3.

En un estudio farmacocinético de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos con genotipo CY2P2C9*1/*1, CY2P2C9*1/*3, CY2P2C9*3/*3, la mediana de la Cmáx. y del ABC 0-24 de celecoxib en el día 7 fue aproximadamente 4 y 7 veces más alta en sujetos con genotipo CY2P2C9*3/*3 en comparación con otros genotipos. En tres estudios de dosis única que incluyeron un total de 5 sujetos con genotipo CY2P2C9*3/*3, el ABC 0-24 de la dosis única aumentó casi 3 veces en comparación con los sujetos con metabolismo normal. Se estima que la frecuencia del genotipo homocigótico *3/*3 es 0.3-1.0% entre diferentes grupos étnicos.

El celecoxib debe usarse con precaución en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente dependiente de la enzima CYP2C9 con base en los antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis más baja recomendada (véase Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Excreción: Celecoxib se elimina principalmente por medio del metabolismo hepático, menos del 1% de la dosis se excreta sin cambios por la orina. Después de la administración de dosis múltiples, la vida media de eliminación es de 8-12 horas y la velocidad de depuración es de aproximadamente 500 ml/min. Con la administración de dosis múltiples, se alcanzan las concentraciones plasmáticas en equilibrio antes del 5º día de administración. La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos principales (ABC, Cmáx., vida media de eliminación) entre los pacientes estudiados es de aproximadamente de 30%. El promedio del volumen medio de distribución en la fase de equilibrio es de aproximadamente 500 L/70 kg en adultos jóvenes sanos, lo que indica una amplia distribución de celecoxib en los tejidos. Los estudios preclínicos indican que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica.

Poblaciones especiales:

Ancianos: En la población > de 65 años hay un aumento de una y media a dos veces de la Cmáx. promedio y del ABC para celecoxib. Éste es un cambio predominantemente relacionado con el peso en lugar de la edad, siendo los niveles de celecoxib más altos en individuos con peso bajo y por consiguiente, más altos en la población de más edad que generalmente tienen un peso menor que la población más joven. Por lo tanto, las mujeres ancianas tienden a tener concentraciones plasmáticas más altas del fármaco que los hombres ancianos. Generalmente no es necesario un ajuste de dosis. Sin embargo, para los pacientes ancianas con un peso corporal más bajo que el promedio (< 50 kg), inicie la terapia a la dosis más baja recomendada.

Raza: Un metaanálisis de los estudios farmacocinéticos sugirió un ABC aproximadamente 40% más alto de celecoxib en la población negra comparado con la caucásica. La causa e importancia clínica de este hallazgo es desconocida y, por lo tanto, el tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja recomendada.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh clase A) no son significativamente diferentes a las de los controles equiparados en edad y sexo. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B), las concentraciones plasmáticas de celecoxib son aproximadamente dos veces mayores que las de los controles equiparados. Para dosis en pacientes con insuficiencia hepática (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: En voluntarios ancianos con reducciones en el índice de filtración glomerular relacionadas con la edad (TFG medio > 65 ml/min/1.73 m2) y en pacientes con insuficiencia renal crónica estable (TFG 35-60 ml/min/1.73 m2), la farmacocinética de celecoxib fue comparable a la observada en pacientes con función renal normal. No se observó una relación significativa entre la creatinina sérica (o depuración de creatinina) y la depuración de celecoxib. No se espera que la insuficiencia renal grave altere la depuración de celecoxib debido a que su metabolismo se lleva a cabo principalmente por la vía hepática con formación de metabolitos inactivos.

Efectos renales: El papel que desempeñan la COX-1 y la COX-2 en la fisiología renal no se conoce completamente por ahora. El celecoxib disminuye la excreción urinaria de la PGE2 y la 6-ceto-PGF18 (un metabolito de la prostaciclina), pero no afecta al tromboxano sérico B2 (TXB2) ni la excreción urinaria del 11-dehidro-TXB2, un metabolito del tromboxano (ambos productos de la COX-1). Estudios específicos han mostrado que celecoxib no produce disminución en el índice de filtración glomerular en pacientes ancianos o en aquellos con insuficiencia renal crónica, en comparación con las disminuciones que se observan con AINEs. Estos estudios también han mostrado disminuciones transitorias en la fracción excretada del sodio. En estudios en pacientes con artritis, se observó una incidencia de edema periférico comparable a la observada con los inhibidores no específicos de la COX (los cuales también poseen una actividad inhibitoria de la COX-2). Esto fue más evidente en pacientes que recibieron una terapia diurética concomitante. Sin embargo, no se ha observado aumento en la incidencia de hipertensión ni insuficiencia cardiaca, y el edema periférico ha sido leve y autolimitado.

Propiedades farmacodinámicas: El mecanismo de acción de celecoxib es por inhibición de la síntesis de prostaglandinas por disminución de la actividad de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), lo que resulta en disminución de la formación de precursores de prostaglandinas. Tiene efectos antipirético, analgésico, y propiedades antiinflamatorias. A concentraciones terapéuticas no inhibe a la enzima ciclooxigenasa-1 (COX-1), y por consiguiente no interfiere con los procesos fisiológicos normales relacionados con COX-1 en los tejidos, especialmente en el estómago, intestino y plaquetas.

Estudios in vivo y ex vivo muestran que celecoxib tiene una afinidad muy baja por la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) que se expresa en forma constitutiva. Por consiguiente, en dosis terapéuticas, celecoxib no tiene efecto sobre los prostanoides sintetizados por la activación de COX-1, por lo que no interfiere con los procesos fisiológicos normales relacionados con la COX-1 en los tejidos, especialmente en el estómago, intestino y plaquetas.

CONTRAINDICACIONES:

Celecoxib está contraindicado en: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al celecoxib o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las sulfonamidas.

Pacientes que hayan padecido asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo a otros inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).

Tratamiento del dolor perioperatorio de cirugía de colocación de puenteo coronario (CABG, por sus siglas en inglés).

No utilizar en pacientes con riesgo cardiovascular demostrado.

Menores de 18 años

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Celecoxib es un AINE que inhibe principalmente la COX-2, mientras que otros AINEs actualmente disponibles no son selectivos para COX-1 y COX-2. Los efectos de esta inhibición selectiva para el feto no han sido bien estudiados y hay poca información específica de Celecoxib.

La exposición a AINEs durante el primer trimestre del embarazo no está fuertemente asociada con malformaciones congénitas; sin embargo, en algunos estudios se han observado anomalías cardiovasculares y paladar hendido después de la exposición de AINEs. El uso de un AINE cerca de concepción puede estar asociado con un mayor riesgo de aborto involuntario.

A partir de la semana 30 del embarazo hay evidencia positiva de riesgo para el feto, pero los beneficios de su uso pueden ser aceptables a pesar del riesgo (por ejemplo, si se necesita el medicamento en una situación peligrosa para la vida o para una enfermedad grave en la que los medicamentos más seguros no pueden ser utilizados o no son eficaces). Se han observado efectos no teratogénicos después de la administración de AINE durante el tercer trimestre, incluyendo cambios degenerativos del miocardio, cierre prematuro del conducto arterioso, reflujo tricúspideo fetal, insuficiencia para el cierre del conducto arterioso después del nacimiento, disfunción o insuficiencia, oligohidramnios, sangrado o perforación gastrointestinal, aumento del riesgo de enterocolitis necrotizante, hemorragia intracraneal (incluyendo hemorragia intraventricular), disfunción plaquetaria con el consiguiente sangrado, hipertensión pulmonar.

Celecoxib, al igual que otros medicamentos, inhibe la síntesis de prostaglandinas, puede ocasionar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso, por lo que debe evitarse su administración durante el tercer trimestre del embarazo. Celecoxib sólo deberá utilizarse durante el embarazo si a criterio del médico, el beneficio potencial para la madre es mayor que el riesgo para el feto.

Uso durante la lactancia: Se pueden encontrar pequeñas cantidades de Celecoxib en la leche materna. Por la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes se debe tomar una decisión acerca de abandonar la lactancia o abandonar el fármaco, tomando en cuenta el beneficio esperado del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las frecuencias se definen como: muy común (≥ 10%), común (≥ 1% y < 10%), poco común (≥ 0.1% y < 1%), raro (≥ 0.01% y < 0.1%) y muy raro (< 0.001%).

Experiencia postmercadeo: Las reacciones adversas identificadas por la experiencia posterior a la comercialización se proporcionan a continuación. Aunque se identificaron como reacciones a partir de informes posteriores a la comercialización, se consultaron los datos del estudio para estimar la frecuencia. Al igual que anteriormente, las frecuencias se basan en un agrupamiento de estudios que representa exposición en más de 38,000 pacientes. Las frecuencias se definen como: muy común (≥ 10%), común (≥ 1% y < 10%), poco común (≥ 0.1% y < 1%), raro (≥ 0.01% y < 0.1%), muy raro (< 0.01%).

Trastornos del sistema inmunológico:

Muy raro: anafilaxia (reacción anafiláctica).

Trastornos psiquiátricos:

Raro: alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy raro: hemorragia cerebral, meningitis aséptica, ageusia, anosmia.

Trastornos oculares:

Poco común: conjuntivitis.

Trastornos vasculares:

Muy raro: vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raro: embolismo pulmonar.

Trastornos gastrointestinales:

Raro: hemorragia gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Raro: hepatitis.

Muy raro: insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, necrosis hepática (véase Precauciones generales, Efectos hepáticos), colestasis, hepatitis colestática, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raro: reacción de fotosensibilidad.

Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, erupción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, o el síndrome de hipersensibilidad), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), dermatitis exfoliativa.

Trastornos renales y urinarios:

Raro: insuficiencia renal aguda (véase Precauciones generales-efectos renales), hiponatremia.

Muy raro: nefritis intersticial, síndrome nefrótico, enfermedad de cambios mínimos.

Trastornos mamarios y del sistema reproductor:

Raro: trastorno menstrual; desconocido† disminución de la fertilidad femenina (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Mujeres que pretenden quedar embarazadas se excluyen de todos los estudios; por lo tanto, la consulta de la base de datos del estudio para la frecuencia de este evento no era razonable.

Trastornos generales y del sitio de administración:

Poco común: dolor en el pecho.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los estudios de seguridad preclínica de toxicidad, mutagenicidad o carcinogenicidad con dosis repetidas, no han mostrado efectos nocivos particulares para los humanos. Estudios convencionales de toxicidad embrionaria y fetal revelaron malformaciones relacionadas con la dosis, hernias diafragmáticas en fetos de rata y malformaciones cardiovasculares en fetos de conejo. En ambas especies estos efectos se observaron con exposición sistémica de 5-6 veces mayores a las dosis más altas recomendadas clínicamente (400 mg diarios).

En ratas, los efectos que se observaron durante el desarrollo embrionario fueron principalmente pérdidas preimplantación y posimplantación, y una supervivencia embrio/fetal reducida. Estos efectos, que se observaron a dosis orales de aproximadamente 6 veces la exposición sistémica en humanos, son de esperarse por inhibición en la síntesis de prostaglandinas.

El uso crónico de AINEs en mujeres en edad reproductiva puede estar asociado con infertilidad, que es reversible una vez suspendido el medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Derivados del ácido 5-aminosalicílico (5-AAS): Los AINEs pueden aumentar el efecto nefrotóxico de los derivados 5-AAS.

Ácido acetilsalicílico (AAS): Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de AINEs (inhibidores COX-2). No se recomienda el uso concomitante de AAS a dosis más allá de los niveles cardioprotectores: el uso concomitante de dosis bajas de AAS con un inhibidor de la COX-2 es permisible, pero los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos/síntomas de ulceración gastrointestinal/sangrado.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de AINEs (inhibidores COX-2).

AINEs inhibidores COX-2: Los AINEs pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de AINEs (inhibidores COX-2).

Alcohol (etílico): Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs. Específicamente, el riesgo de hemorragia gastrointestinal puede aumentarse con esta combinación.

Aliskiren: Los AINEs puede disminuir el efecto antihipertensivo y aumentar el efecto nefrotóxico de aliskiren. Se debe vigilar periódicamente la función renal en pacientes que reciben aliskiren y cualquier AINE. Aminoglucósidos: Los AINEs pueden disminuir la excreción de aminoglucósidos (datos sólo en bebés prematuros).

Amodiaquina: Los inhibidores cyp2c8 puede aumentar la concentración sérica de amodiaquina y debe evitarse la combinación.

Anticoagulantes: Los AINEs pueden potenciar el efecto anticoagulante de los anticoagulantes.

Antidepresivos (tricíclicos, aminas terciarias): Puede aumentar el efecto antiplaquetario de los AINEs (inhibidores COX-2).

Aripiprazol: Los inhibidores CYP2D6 puede aumentar la concentración sérica de aripiprazol.

Antagonistas de la vitamina k (por ejemplo, warfarina): Los AINEs (inhibidores COX-2) pueden aumentar la concentración sérica y el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitaminakk.

Beta-bloqueadores: Los AINEs pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes, con excepciones de levobunolol y metipranolol.

Bloqueadores del receptor de la angiotensina II: puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs. Específicamente, la combinación puede resultar en una disminución significativa en la función renal. Los AINEs pueden disminuir el efecto terapéutico de los bloqueadores del receptor de la angiotensina ii. La combinación de estos dos agentes también puede disminuir significativamente la filtración glomerular y la función renal.

Derivados de bisfosfonato: Los AINEs pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de los derivados de bisfosfonato. Un aumento del riesgo de ulceración gastrointestinal y de nefrotoxicidad es motivo de preocupación.

Brexpiprazole: los inhibidores CYP2D6 inhibidores pueden aumentar la concentración sérica de brexpiprazole. Si se utiliza brexpiprazole junto con un inhibidor de CYP2D6 y un inhibidor de CYP3A4 la dosis de brexpiprazole debe reducirse a 25% de la dosis habitual.

Ceritinib: Puede aumentar la concentración sérica de sustratos de CYP2C9. El uso concomitante de ceritinib con un sustrato de CYP2C9 que tiene un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, warfarina, fenitoína) debe evitarse cuando sea posible.

Ciclosporina sistémica: Los AINEs pueden aumentar la concentración sérica y el efecto nefrotóxico de ciclosporina sistémica. La ciclosporina sistémica puede aumentar la concentración sérica de AINEs. Se deben considerar alternativas a los AINEs y monitorear datos de nefrotoxicidad, así como aumento de las concentraciones de ciclosporina en suero y los efectos sistémicos (por ejemplo, hipertensión) durante el tratamiento concomitante con AINE.

Corticosteroides sistémicos: puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs (inhibidores COX-2.

Dabrafenib: puede disminuir la concentración sérica de los sustratos de CYP2C9. Se deben buscar alternativas al sustrato CYP2C9 cuando sea posible. Si la terapia concomitante no se puede evitar, se deben monitorear estrechamente los efectos clínicos del sustrato (en particular los efectos terapéuticos).

Dapsona (tópica): puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los agentes asociados con metahemoglobinemia.

Deferasirox: Los AINEs pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de deferasirox, específicamente el riesgo de irritación, ulceración o sangrado gastrointestinal.

Derivados de estrógeno: Los AINEs (inhibidores COX-2) pueden aumentar la concentración sérica de derivados de estrógenos y su efecto trombogénico.

Desmopresina: Los AINEs pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de desmopresina.

Dexketoprofeno: Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs y debe evitarse la combinación.

Digoxina: Los AINEs pueden aumentar la concentración sérica de digoxina.

Diuréticos ahorradores de potasio: Los AINEs pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los diuréticos ahorradores de potasio y potenciar el efecto hipercaliémico.

Diuréticos de asa: Los AINEs pueden disminuir el efecto diurético de los diuréticos de asa. Los diuréticos de asa pueden aumentar el efecto nefrotóxico de AINEs. Se deben vigilar signos de lesión renal o disminución de los efectos terapéuticos de los diuréticos de asa. Debe considerarse la posibilidad de evitar el uso simultáneo en insuficiencia hepática crónica o cirrosis. No se recomienda el uso concomitante de bumetanida con indometacina.

Diuréticos tiazídicos: Puede aumentar el efecto nefrotóxico de los AINEs. Los AINEs pueden disminuir el efecto terapéutico de los diuréticos tiazídicos.

Drospirenona: los AINEs pueden potenciar el efecto hipercaliémico de drospirenona.

Eliglustat: Los inhibidores CYP2D6 pueden aumentar la concentración sérica de eliglustat. Se debe reducir la dosis eliglustat a 84 mg diarios y evitar su uso en combinación con un inhibidor de CYP2D6 o CYP3A4.

Enzalutamida: Puede disminuir la concentración sérica de sustratos de CYP2C9. Se debe evitar el uso concomitante de enzalutamida con sustratos del CYP2C9 que tienen un índice terapéutico estrecho. El uso de enzalutamida y cualquier otro sustrato CYP2C9 debe hacerse con precaución y vigilancia estrecha.

Eplerenona: Los AINEs pueden disminuir el efecto antihipertensivo y potenciar el efecto hipercaliémico de eplerenona.

Floctafenina: Puede aumentar el efecto adverso / tóxico de los AINEs y se sugiere evitar la combinación.

Fluconazol y ketoconazol: La administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 mg una vez al día resultó en un aumento de dos veces la concentración plasmática de celecoxib. Este aumento es debido a la inhibición del metabolismo de celecoxib vía CYPP450 2C9 por fluconazol. Celecoxib debe administrarse a la dosis más baja recomendada en pacientes que reciben fluconazol, que inhibe la CYP2C9. Ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, no mostró una inhibición clínicamente importante en el metabolismo de celecoxib.

Fosfatos de sodio: Pueden aumentar el efecto nefrotóxico de los AINEs. Debe considerarse evitar esta combinación suspendiendo temporalmente el tratamiento con AINE, o la búsqueda de alternativas a la preparación intestinal de fosfato sódico oral. Si la combinación no se puede evitar, se debe mantener una hidratación adecuada y vigilar estrechamente la función renal.

Haloperidol: Los AINEs pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de haloperidol, específicamente somnolencia y confusión.

Hidralazina: los AINEs pueden disminuir el efecto antihipertensivo de hidralazina.

Hierbas con propiedades anticoagulantes/antiagregantes plaquetarias (por ejemplo, la alfalfa, anís, arándano): Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs. Se puede producir sangrado. El tratamiento concomitante con estos agentes por lo general debe ser evitado. Si se utiliza de forma concomitante, se debe hacer un seguimiento y vigilancia de los posible efectos adversos (por ejemplo, sangrado, moretones, estado mental alterado debido a la sangrado del SNC).

Inductores CYP2C9: Puede aumentar el metabolismo de los sustratos del CYP2C9. Se debe considerar una alternativa para uno de los fármacos que interactúan. Algunas combinaciones pueden estar contraindicadas específicamente.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs. Específicamente, la combinación puede resultar en una disminución significativa en la función renal. Los AINEs pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS): Pueden aumentar el efecto antiplaquetario de los AINEs (inhibidores COX-2). Los AINEs inhibidores COX-2 puede disminuir el efecto terapéutico de los ISRS.

Ketorolaco (nAASl y sistémico): Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs.

Litio: Los AINEs pueden aumentar la concentración sérica de litio. Debe considerarse modificar la terapia.

Lumacaftor: Puede disminuir la concentración sérica de sustratos de CYP2C9.

Metoprolol: Los inhibidores de CYP2D6 puede aumentar la concentración sérica de metoprolol. Debe considerarse una alternativa para uno de los fármacos con el fin de evitar la toxicidad de metoprolol. Si la combinación debe ser utilizada, se debe monitorear de cerca la acción del metoprolol y puede ser necesario disminuir la dosis.

Metotrexate: Los AINEs pueden aumentar la concentración sérica de metotrexate. Siempre que sea posible se debe considerar una terapia alternativa, especialmente si el paciente está recibiendo altas dosis de metotrexate.

Mifepristona: Puede aumentar la concentración sérica de sustratos de CYP2C9. Se debe utilizar la menor dosis recomendada de sustratos del CYP2C9, y seguir de cerca los posibles efectos adversos durante y después de 2 semanas del tratamiento con mifepristona.

Morniflumato: Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs y debe evitarse la combinación.

Nebivolol: Los inhibidores CYP2D6 puede aumentar la concentración sérica de nebivolol.

Nitrito de sodio: Los agentes asociados a metahemoglobinemia pueden aumentar el efecto adverso/tóxico del nitrito de sodio. Las combinaciones de estos agentes pueden aumentar la probabilidad de metahemoglobinemia significativa.

Óxido nítrico: Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de agentes asociados a metahemoglobinemia. Las combinaciones de estos agentes pueden aumentar la probabilidad de metahemoglobinemia significativa. Se deben supervisar a los pacientes para detectar signos de metahemoglobinemia (por ejemplo, hipoxia, cianosis) cuando se usa óxido nítrico en combinación con otros agentes asociados con el desarrollo de metahemoglobinemia.

Omacetaxina: Los AINEs pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de omacetaxina. Específicamente puede aumentar el riesgo de eventos relacionados con sangrado. Debe evitarse el uso concomitante de AINEs con omacetaxina en pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 50,000/ul.

Pralatrexato: Los AINEs no esteroides pueden puede disminuir la excreción renal de pralatrexate y aumentar la concentración sérica. Se deben vigilar estrechamente un posible aumento de los niveles séricos y/o toxicidad del pralatrexato si se utiliza de forma concomitante con un AINE.

Prilocaína: Los agentes asociados a metahemoglobinemia pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de la prilocaína. Las combinaciones de estos agentes pueden aumentar la probabilidad de metahemoglobinemia significativa. En pacientes que utilizan prilocaína en combinación con otros agentes relacionados con el desarrollo de metahemoglobinemia se deben vigilar signos de metahemoglobinemia (por ejemplo, la hipoxia, cianosis). Evite el uso de lidocaína/prilocaína en los bebés que reciben este tipo de agentes.

Probenecid: Puede aumentar la concentración sérica de AINEs.

Propafenona: Puede aumentar la concentración sérica de inhibidores CYP2D6.

Prostaglandinas (oftálmicas): Los AINEs pueden disminuir o aumentar el efecto terapéutico de las prostaglandinas oftálmicas.

Quinolonas: Los AINEs pueden aumentar la concentración sérica de las quinolonas y potenciar el efecto neuroexcitatorio.

Secuestrantes de ácidos biliares: Puede disminuir la absorción de AINEs.

Sustratos de CYP2C8: Los inhibidores CYP2C8 pueden disminuir el metabolismo de los sustratos de CYP2C8.

Sustratos de CYP2D6: Los inhibidores CYP2D6 pueden disminuir el metabolismo de los sustratos de CYP2D6, con excepción del tamoxifeno.

Tacrolimús (sistémico): Los AINEs pueden aumentar el efecto nefrotóxico de tacrolimus (sistémico).

Talniflumato: Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de AINEs.

Tamoxifeno: Los inhibidores CYP2D6 pueden disminuir las concentraciones séricas del metabolito activo de tamoxifeno. Específicamente, los inhibidores de CYP2D6 pueden disminuir la formación metabólica de metabolitos activos altamente potentes. Cuando sea posible debe considerarse una alternativa con menos de un efecto inhibidor sobre la actividad de CYP2D6.

Tenofovir. Los AINEs pueden aumentar el efecto nefrotóxico de tenofovir. Se deben buscar alternativas a estas combinaciones siempre que sea posible. Debe evitarse el uso de tenofovir con cualquier aine administrado a una dosis alta o con varios AINEs.

Tioridazina: Los inhibidores de CYP2D6 puede aumentar la concentración sérica de tioridazina.

Tramadol: Los inhibidores de CYP2D6 pueden disminuir el efecto terapéutico de tramadol. Estos inhibidores de CYP2D6 pueden impedir la conversión metabólica de tramadol a su metabolito activo, responsable de la mayor parte de sus efectos similares a los opioides.

Treprostinil: Puede aumentar el efecto adverso/tóxico de los AINEs y se puede producir sangrado.

Vancomicina: Los AINEs puede aumentar la concentración sérica de vancomicina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Debido a que pueden aparecer úlceras o sangrado en el tracto gastrointestinal sin ninguna sintomatología previa, el médico debe monitorear de manera dirigida signos y síntomas de sangrado gastrointestinal.

Los pacientes manejados a largo plazo con un AINE deben realizarse periódicamente una biometría hemática y una química sanguínea. Si se demostrará que las pruebas de función hepática o renal son anormales o bien empeoran, celecoxib debe interrumpirse.

En estudios clínicos controlados una elevación del BUN ocurrió más frecuentemente en pacientes que recibieran celecoxib al compararlos con placebo. Esta anormalidad en el laboratorio también fue vista en pacientes quienes recibieron AINE como comparador en estos estudios. La significancia clínica de esta anormalidad no ha sido definida.

PRECAUCIONES GENERALES:

Relacionadas con los efectos adversos:

Reacciones anafilactoides: Incluso en pacientes sin exposición previa, pueden producirse reacciones anafilácticas y angioedema; los pacientes con "tríada de aspirina" (asma bronquial, intolerancia a la aspirina, rinitis) pueden estar en mayor riesgo. No utilizar en pacientes que han experimentado una reacción anafiláctica con AINEs o aspirina.

Alergia a sulfonamidas ("sulfas"): Existe un potencial de reactividad cruzada entre miembros de una clase específica (por ejemplo, dos sulfonamidas antibióticas). Sin embargo, la preocupación por la reactividad cruzada se ha extendido con anterioridad a todos los compuestos que contienen la estructura sulfonamida (SO2NH2). Una comprensión más amplia de los mecanismos alérgicos indica que no puede ocurrir reactividad cruzada entre sulfonamidas antibióticas y sulfonamidas no antibióticas, o por lo menos este potencial es extremadamente bajo. En particular, es poco probable que ocurran los mecanismos de reacción cruzada debido a la producción de anticuerpos (anafilaxia) con sulfonamidas no antibióticas. Las reacciones mediadas por células T (tipo IV, por ejemplo, erupción maculopapular), están menos bien entendida y no es posible excluir por completo este potencial basado en conocimientos actuales. En los casos en que las reacciones anteriores fueron graves, algunos médicos optan por evitar la exposición a estas clases.

Eventos cardiovasculares: Los AINEs se asocian con un mayor riesgo de eventos adversos graves (y potencialmente mortales) cardiovasculares y trombóticos, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. El riesgo puede aumentar con la duración del uso o por la preexistencia de factores de riesgo o enfermedad cardiovascular. Antes de prescribirse se debe evaluar cuidadosamente el perfil individual de riesgo cardiovascular. Puede presentarse hipertensión de nueva aparición o exacerbación de la hipertensión (los AINEs pueden disminuir la respuesta a tiazida o a diuréticos del asa); puede contribuir a eventos cardiovasculares. Se debe utilizar con precaución en pacientes con hipertensión; se debe monitorear estrechamente la presión arterial al inicio del tratamiento con celecoxib y durante todo el curso terapéutico.

Celecoxib aumenta la retención de líquidos y puede provocar edema por lo que debe tenerse precaución del uso en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. No se ha evaluado el riesgo cardiovascular a largo plazo en niños. Se debe usar la dosis más baja efectiva y durante el menor tiempo posible, de acuerdo con los objetivos individuales de cada paciente, para reducir el riesgo cardiovascular y en pacientes con alto riesgo se deben considerar terapias alternativas.

Eventos gastrointestinales: Los AINE pueden aumentar el riesgo de úlcera gastrointestinal, hemorragia y perforación (puede ser mortal). Estos eventos pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia y sin previo aviso. El uso está contraindicado con sangrado gastrointestinal activo. Se debe usar con cuidado con antecedentes de úlceras gastrointestinales, terapia conjunta con aspirina, anticoagulantes y/o corticosteroides, tabaquismo, consumo de alcohol, pacientes de edad avanzada o debilitados. Se debe usar la dosis más baja efectiva y durante el menor tiempo posible, de acuerdo con los objetivos individuales de cada paciente, para reducir el riesgo de eventos adversos gastrointestinales; se deben considerar terapias alternativas en pacientes con alto riesgo. Cuando se utiliza conjuntamente con aspirina, hay un aumento sustancial en el riesgo de complicaciones gastrointestinales (por ejemplo, úlcera); se recomienda el tratamiento conjunto con terapia gastroprotectora (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones).

Efectos hematológicos: Puede ocurrir anemia; se debe vigilar la hemoglobina o el hematócrito en pacientes en tratamiento a largo plazo. Celecoxib usualmente no afecta al TP, TPT o cuenta de plaquetas; en las dosis aprobadas no inhibe la agregación plaquetaria.

Celecoxib no es un sustituto del ácido acetilsalicílico por lo que las terapias antiagregantes no deben ser suspendidas.

Reacciones de la piel: Los AINEs pueden causar graves efectos adversos en la piel, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de stevens-johnson y necrólisis epidérmica tóxica; puede ocurrir sin previo aviso y en pacientes sin alergia previa conocida a sulfa conocido; se debe suspender su uso ante el primer signo de erupción cutánea (o cualquier otra hipersensibilidad).

Relacionadas con enfermedades:

Asma: No se debe administrar a los pacientes con asma sensibles al ácido acetilsalicílico, ya se ha informado la presentación de broncoespasmo grave y potencialmente mortal en estos pacientes tras haber recibido ácido acetilsalicílico. Se debe usar con precaución en pacientes con otras formas de asma. Sin embargo, en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico conocida, se ha utilizado celecoxib sin incidentes a dosis baja y con titulación progresiva.

En cirugía para colocación de bypass coronario: Celecoxib está contraindicado para el tratamiento del dolor perioperatorio en el contexto de la cirugía para colocación de bypass coronario. El riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular puede aumentar con el uso después de esta cirugía.

Deficiencia de la isoenzima 2C9 del citocromo P450:

Se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedente conocido o sospecha de deficiencia de la isoenzima 2C9 del citocromo P450; los metabolizadores deficientes pueden tener niveles plasmáticos más altos debido a la disminución del metabolismo; se deben considera dosis iniciales reducidas.

Insuficiencia hepática: Se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada; es recomendable ajustar la dosis. No se recomienda para los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se han reportado elevaciones de transaminasas con su uso; se deben monitorear en forma estrecha a los pacientes con cualquier anormalidad en pruebas de función hepática. Rara vez han ocurrido reacciones graves hepáticas (por ejemplo, hepatitis fulminante, necrosis hepática, ictericia, insuficiencia hepática) con el uso de AINEs; debe suspenderse si aparecen signos o síntomas de enfermedad hepática, si ocurren manifestaciones sistémicas, o con la persistencia o empeoramiento de la pruebas de función hepática anormales.

Insuficiencia renal: El papel que desempeñan la COX-1 y la COX-2 en la fisiología renal no se conoce completamente. Estudios específicos han mostrado que celecoxib no produce disminución en el índice de filtración glomerular en pacientes ancianos o en aquellos con insuficiencia renal crónica, en comparación con las disminuciones que se observan con AINEs.

El uso de AINEs puede comprometer la función renal. Puede haber disminuciones dosis dependientes en la síntesis de prostaglandinas con el uso de AINEs, causando una reducción del flujo sanguíneo renal que puede causar una descompensación renal (normalmente reversible).

Los pacientes con deterioro de la función renal, deshidratación, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, y los ancianos están en mayor riesgo de toxicidad renal y deben tener una estrecha vigilancia. Se debe rehidratar al paciente antes de iniciar el tratamiento; se debe vigilar estrechamente la función renal. No se recomienda su uso en pacientes con enfermedad renal avanzada o insuficiencia renal grave; debe descontinuarse su uso con pruebas de función renal anormales persistentes o que empeoran. El uso de AINEs a largo plazo puede resultar en necrosis papilar renal.

Con tratamientos concomitantes:

Interacciones fármaco-fármaco: Pueden existir interacciones potencialmente significativas, requiriendo ajustes de dosis o de la frecuencia, vigilancia adicional, y/o selección de una terapia alternativa. Ver más adelante interacciones medicamentosas.

En poblaciones especiales: No se recomienda en menores de 18 años.

Ancianos: En la población mayor de 65 años hay un aumento de una y media a dos veces de la Cmax promedio y AUC para celecoxib. Éste es un cambio predominantemente relacionado con el peso y no con la edad, siendo los niveles de celecoxib más altos en individuos con peso bajo. Por lo tanto, las mujeres mayores tienden a tener concentraciones plasmáticas más altas del fármaco que los hombres mayores.

Población de raza negra: Un metaanálisis de los estudios farmacocinéticos sugirió un AUC aproximadamente 40% más alto de celecoxib en la población de raza negra comparado con la caucásica. La causa e importancia clínica de este hallazgo es desconocida y por lo tanto el tratamiento en pacientes de raza negra debe iniciarse con la dosis más baja recomendada.

Efectos de los alimentos: Celecoxib puede tomarse independientemente de los alimentos. La administración de celecoxib con alimentos ricos en grasas retrasa las concentraciones máximas, lo que resulta en un tmax. De aproximadamente 4 horas, y el AUC se incrementa en un 10% a un 20%.

La exposición sistémica global (abc) de celecoxib es equivalente cuando se administra como una cápsula intacta o mezclando el contenido de la cápsula en puré de manzana, sin que se alteren de forma significativa la Cmax., tmax. o t½.

Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinaria: No se han estudiado los efectos de celecoxib sobre la capacidad para manejar y usar maquinaria, pero de acuerdo con sus propiedades farmacodinámicas y su perfil general de seguridad, es improbable que tenga algún efecto.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Se puede administrar independientemente de las comidas.

Adultos: Se debe usar la dosis efectiva más baja y por el menor tiempo posible, de acuerdo a los objetivos individuales para cada paciente.

Osteoartritis: 200 mg/día, administrado como dosis única al día. La seguridad ha sido demostrada para dosis de hasta 400 mg dos veces al día.

Espondilitis anquilosante: 200 mg/día, administrado como dosis única al día si no se observa respuesta efectiva en seis semanas se puede incrementar la dosis a 400 mg/día.

Artritis reumatoide: 100 a 200 mg dos veces al día. La seguridad ha sido demostrada para dosis de hasta 400 mg dos veces al día.

Dolor agudo: Dosis inicial 400 mg, seguida por una dosis adicional de 200 mg si es necesario el primer día. Dosis de mantenimiento 200 mg dos veces al día según sea necesario.

Dolor de espalda baja: 200 a 400 mg diariamente, administrando 200 mg en dosis única, o 100 a 200 mg dos veces al día.

Dismenorrea primaria: Dosis inicial 400 mg, seguida por una dosis adicional de 200 mg si es necesario el primer día. Dosis de mantenimiento 200 mg dos veces al día según sea necesario.

Ajuste de la dosis en metabolizadores deficientes de CYP2C9: Debe considerarse reducir la dosis en un 50%. En pacientes con artritis idiopática juvenil que son metabolizadores deficientes de CYP2C9 debe considerarse un tratamiento alternativo.

Ancianos: No es necesario hacer un ajuste específico de la dosis basado en la edad y se recomiendan las mismas dosis del adulto. Sin embargo, el AUC en pacientes ancianos se puede incrementar 50% en comparación con sujetos más jóvenes. En pacientes de menos de 50 kg de peso se debe iniciar con la dosis más baja recomendada.

Insuficiencia renal: En la insuficiencia leve a moderada no es necesario ajustar, la dosis renal crónica (tasa de filtración glomerular 35 a 60 ml/min) comparados con sujetos con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal avanzada no se recomienda su uso; sin embargo, si no es posible evitar el tratamiento con celecoxib, se debe vigilar estrechamente la función renal.

Con pruebas de función renal anormales (persistentes o con empeoramiento) se debe suspender el tratamiento.

Insuficiencia hepática: En la insuficiencia hepática leve (child-pugh clase a) no es necesario ajustar la dosis, pero se recomienda iniciar con la dosis más baja recomendada. El AUC es 40% más baja en pacientes con insuficiencia hepática leve comparada con sujetos sanos. En la insuficiencia hepática moderada (child-pugh clase b) se debe reducir la dosis un 50%. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática severa (child-pugh clase c).

Con pruebas de función hepática anormales (persistentes o con empeoramiento) se debe suspender el tratamiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia clínica con sobredosis es limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 1,200 mg y dosis múltiples de hasta 1,200 mg dos veces al día, en sujetos sanos sin que se presentaran acontecimientos adversos clínicamente significativos. Cuando haya sospecha de sobredosis, se deberá proporcionar atención médica de soporte adecuada. Es poco probable que la diálisis sea un método eficaz para eliminar el fármaco debido al alto porcentaje de unión a proteínas del fármaco.

PRESENTACIONES:

Caja con 10, 20 o 30 cápsulas de 200 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco, conserve la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años, durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@ifa.com.mx

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