FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Everolimus 0.25/0.5/0.75/1.0 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CERTICAN® está indicado para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes adultos con riesgo inmunológico de bajo a moderado que reciben un trasplante alogénico renal o cardiaco. CERTICAN® se debe utilizar en combinación con ciclosporina en microemulsión y corticoesteroides.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Las concentraciones pico de everolimus se alcanzan 1 a 2 horas después de la administración de una dosis oral, Las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes trasplantados son proporcionales a la dosis en un rango de dosis de 0.25 a 15 mg. La biodisponibilidad relativa de la tableta dispersable en comparación con la tableta convencional es de 0.90 (90% IC 0.76-1.07), basada en la relación del ABC.

Efecto de alimentos: La Cmáx y el ABC del everolimus se reducen en 60% y 16% respectivamente, cuando la formulación de la tableta se administra con un alimento alto en grasas. Para minimizar la variabilidad, CERTICAN® debe tomarse consistentemente, ya sea con alimento o sin él.

Distribución: La relación sangre/plasma de everolimus, que es dependiente de la concentración en el rango de 5 a 5,000 ng/mL es de 17% a 73%. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 74% en sujetos sanos y pacientes con daño hepático moderado. El volumen de distribución, asociado con la fase terminal (Vz/F) en pacientes con trasplante renal en mantenimiento es de 342 ± 107 L.

Metabolismo: El everolimus es un sustrato del CYP3A4 y de la glicoproteína P. Las principales vías metabólicas identificadas en el hombre fueron mono-hidroxilaciones y O-dealquilaciones. Dos de los principales metabolitos se formaron por hidrólisis de la lactona cíclica. El principal componente circulante en la sangre fue el everolimus. Probablemente ninguno de los metabolitos principales contribuye significativamente con la actividad inmunosupresora del everolimus.

Excreción: Después de una dosis única de everolimus radiomarcado a pacientes trasplantados que recibieron ciclosporina, se recuperó la mayoría (80%) de la radiactividad de las heces y sólo una mínima cantidad (5%) se excretó en orina. No se detectó el fármaco inalterado en orina o en heces.

Farmacocinética en el estado estable: La farmacocinética fue comparable en pacientes con trasplante de riñón y corazón que recibieron everolimus dos veces al día simultáneamente con ciclosporina en microemulsión. El estado estable se alcanza al día 4 con una acumulación en los niveles sanguíneos de 2 a 3 veces en comparación con la exposición después de la primera dosis. La Tmáx ocurre de 1 a 2 h posteriores a la dosis. A dosis de 0.75 y 1.5 mg dos veces al día, los promedios de las Cmáx son de 11.1 ± 4.6 y de 20.3 ± 8.0 ng/mL, respectivamente y los promedios del ABC son de 75 ± 31 y de 131 ± 59 ng•h/mL, respectivamente. La exposición al everolimus permanece estable con el tiempo en el primer año posterior al trasplante. La Cmín está significativamente correlacionada con el ABC, dando un coeficiente de correlación entre 0.86 y 0.94. Basados en el análisis de la población, la farmacocinética de la depuración oral es de 8.8 L/h (27% de variación interpaciente) y el volumen de distribución central (Vc/F) es de 110 L (36% de variación interpaciente). La variabilidad residual en la concentración sanguínea es de 31%. La vida media de eliminación es de 28 ± 7 h.

Insuficiencia hepática: El AUC del everolimus en ocho pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) fue en promedio el doble del observado en ocho individuos sanos. El AUC guardaba una correlación positiva con la concentración de bilirrubina plasmática y con la prolongación del tiempo de protrombina, y una correlación negativa con la concentración de la albúmina plasmática. El AUC de everolimus tendía a ser superior al de los individuos sanos si la concentración de la bilirrubina era > 34 µmol/L, la RNI > 1.3 (tiempo de protrombina > 4 segundos de prolongación) y la concentración de albúmina < 35 g/L. No se ha evaluado la repercusión de la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), pero el efecto que ejerce sobre el AUC del everolimus probablemente sea tan grande o incluso mayor que el de la insuficiencia moderada (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal posterior al trasplante (Clcrea, 11-107 mL/min) no afectó la farmacocinética de everolimus.

Pacientes Pediátricos: La depuración aparente del everolimus (CL/F) aumenta de forma lineal con la edad del paciente (1 a 16 años), la superficie corporal (0.49-1.92 m2) y el peso (11-77 kg). La CL/F en el estado estacionario es de 10.2 ± 3.0 L/h/m2 y la semivida de eliminación, de 30 ± 11 h. Diecinueve pacientes pediátricos con trasplante renal de novo (de 1 a 16 años) recibieron los comprimidos dispersables de CERTICAN® en dosis de 0.8 mg/m2 (máximo 1.5 mg) dos veces diarias con la ciclosporina para microemulsión. Se logró un AUC de everolimus de 87 ± 27 ng•h/mL, semejante al de los adultos tratados con 0.75 mg dos veces al día. Las concentraciones mínimas (C0) en el estado estacionario fueron de 4.4 ± 1.7 ng/mL.

Pacientes de edad avanzada: Se estimó que la depuración de everolimus por vía oral puede verse reducida un 0.33% por año en los adultos (la franja de edad estudiada fue de 16 a 70 años). El ajuste de la dosis no se considera necesario.

Grupo étnico: El análisis farmacocinético de la población indicó que la depuración por vía oral (CL/F) es, en promedio, un 20% mayor en los pacientes trasplantados de raza negra (ver Dosis y vía de administración).

Relaciones entre la exposición y la respuesta: En los pacientes con trasplante de riñón y de corazón, el promedio de concentraciones mínimas (C0) de everolimus durante los primeros seis meses después del trasplante guardaba relación con la incidencia de rechazo agudo confirmado mediante biopsia y de trombocitopenia (ver la tabla 1).

Tabla 1

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupresores selectivos.

Código ATC: L04AA18.

El everolimus es un inhibidor de la señal de proliferación, evita el rechazo de los injertos alogénicos en roedores y en modelos de alotrasplante de primates no humanos. Ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferación de las células T activadas por antígeno, y por consiguiente la expansión clonal de las células T activadas por antígenos, lo cual está dirigido por las interleucinas específicas de las células T, por ejemplo, interleucina-2 y la interleucina-15. El everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que normalmente conduce a la proliferación celular cuando ha sido producida por la unión de estos factores del crecimiento de las células T a sus receptores respectivos. El bloqueo de esta señal por everolimus causa la detención de las células en la etapa G1 del ciclo celular.

A nivel molecular, el everolimus forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP-12. En presencia del everolimus, se inhibió la fosforilación de la p70 S6 quinasa, estimulada por el factor de crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 quinasa está bajo el control del FRAP (también llamado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus – FKBP-12 se une y, por ello, interfiere con la función del FRAP. El FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo celular, el crecimiento y la proliferación; la inhabilitación de la función del FRAP explica entonces la detención del ciclo celular causado por el everolimus.

El everolimus tiene un modo de acción diferente al de ciclosporina. En modelos preclínicos de trasplante alogénico, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más efectiva que la de cualquiera de los componentes por separado.

El efecto del everolimus no está restringido a las células T. El everolimus generalmente inhibe la proliferación de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas como las células del músculo liso vascular, estimuladas por el factor de crecimiento. La proliferación de las células del músculo liso vascular estimuladas por el factor de crecimiento, activada por el daño a las células endoteliales y que lleva a la formación de la neoíntima, juega un papel clave en la patogénesis del rechazo crónico. Estudios preclínicos con everolimus han demostrado la inhibición de la formación de la neoíntima en el modelo de trasplante alogénico de aorta de la rata.

Estudios clínicos:

Trasplante renal: Se investigaron los efectos de CERTICAN®, en dosis fijas de 1.5 mg/día y 3 mg/día, asociado con dosis habituales de ciclosporina en microemulsión y corticoesteroides en dos ensayos clínicos de fase III de trasplante renal de novo (B201 y B251). Como medicamento de referencia se utilizó el micofenolato mofetilo (MMF) en dosis de 1 g dos veces por día. Los objetivos co-variables compuestos fueron: fallo de la eficacia (rechazo agudo confirmado mediante biopsia, pérdida del injerto, fallecimiento o falta de disponibilidad del paciente para el seguimiento) a los seis meses y la pérdida del injerto, el fallecimiento o la falta de disponibilidad del paciente para el seguimiento a los 12 meses. En términos generales, CERTICAN® no resultó inferior al MMF en estos ensayos. La incidencia del rechazo agudo confirmado mediante biopsia a los seis meses en el estudio B201 fue del 21.6%, del 18.2% y del 23.5%, respectivamente, en los grupos de CERTICAN® a las dosis de 1.5 mg/día, de 3 mg/día y de MMF. En el estudio B251, los porcentajes fueron del 17.1%, del 20.1% y del 23.5%, respectivamente, para los grupos de CERTICAN® a las dosis de 1.5 mg/día, de 3 mg/día y de MMF.

La disminución de la función del aloinjerto acompañada de una creatininemia elevada fue más frecuente en los sujetos que recibieron CERTICAN® asociado con una dosis completa de ciclosporina en microemulsión que en los pacientes tratados con MMF. Esto sugiere que CERTICAN® incrementa la nefrotoxicidad de la ciclosporina. El análisis farmacodinámico de las concentraciones del medicamento mostró que podía mejorarse la función renal sin menoscabo de la eficacia si se reducía la exposición a la ciclosporina, a condición de mantener concentraciones sanguíneas mínimas de everolimus superiores a 3 ng/mL. Esta observación se confirmó posteriormente en otros dos ensayos de fase III (A2306 y A2307 que incluyeron 237 y 256 pacientes, respectivamente), que evaluaron la eficacia y la seguridad de dosis diarias de CERTICAN® de 1.5 y 3 mg (dosis inicial; posteriormente la dosis se basó en la concentración mínima [C0] deseada ³ 3 ng/mL) asociadas con una exposición reducida a la ciclosporina. En los dos ensayos se consiguió mejorar la función renal sin comprometer la eficacia. Sin embargo, en estos ensayos faltó un grupo de comparación no tratado con CERTICAN®.

Se ha concluido un ensayo comparativo, multicéntrico, aleatorizado, sin enmascaramiento de fase III (A2309), en el que 833 pacientes con un primer trasplante de riñón fueron distribuidos al azar entre dos grupos de tratamiento con dosis distintas de CERTICAN® asociadas con una dosis reducida de ciclosporina o un tratamiento estándar de micofenolato sódico (MPA) + ciclosporina, durante un periodo de 12 meses. Todos los pacientes recibieron un tratamiento de inducción con basiliximab antes del trasplante y el Día 4 después de él. Después del trasplante se podía administrar corticoesteroides según las necesidades.

En los dos grupos tratados con CERTICAN®, las dosis iniciales fueron de 1.5 mg al día y 3 mg dos veces al día. A partir del Día 5 se modificaron las dosis para mantener las concentraciones mínimas deseadas de everolimus de 3-8 ng/mL y 6-12 ng/mL, respectivamente. Se utilizó una dosis de micofenolato sódico de 1.44 g al día. Las dosis de ciclosporina se adaptaron de tal forma que las concentraciones sanguíneas mínimas se mantuvieran dentro de los intervalos deseados indicados en la tabla 2. La tabla 3 presenta las concentraciones sanguíneas de everolimus y ciclosporina (C0 y C2) medidas realmente.

Aunque la dosis más elevada de CERTICAN® fue tan eficaz como la dosis más baja, globalmente, los resultados relativos a la seguridad fueron menos favorables; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con la dosis elevada.

En consecuencia, la dosis recomendada de CERTICAN® es la más baja (ver Dosis y vía de administración).

Tabla 2. Estudio A2309: límites recomendados de las concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina

Tabla 3.- Estudio A2309: concentraciones sanguíneas mínimas medidas de ciclosporina y everolimus

Los números son valores promedio±desviación estándar de los valores medidos con C0 = concentración plasmática, C2 = valor después de 2 horas de la dosis.

Fuente: Anexo 1: Tablas 4-3-1.5; 14.3 1.7c, 14.3 1.7c.

El criterio primario de eficacia consistió en una variable compuesta representativa del fracaso terapéutico (rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida del injerto, deceso o paciente perdido de vista durante el seguimiento). La tabla 4 presenta los resultados.

Tabla 4. Estudio A2309: variables compuestas e individuales de eficacia después de 6 y 12 meses (incidencia en la población por intención de tratar)

CONTRAINDICACIONES: CERTICAN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de CERTICAN® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado efectos de toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). El riesgo potencial para humanos es desconocido. CERTICAN® no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el beneficio potencial sobrepase el riesgo potencial para el feto. Debe advertirse a las mujeres con potencial para concebir usar métodos efectivos de contracepción mientras reciben CERTICAN® y hasta por 8 semanas después de terminar el tratamiento.

Lactancia: No se conoce si el everolimus se excreta en la leche humana, pero en estudios en animales, everolimus y/o sus metabolitos pasaron fácilmente a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que están tomando CERTICAN® no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las incidencias de las reacciones adversas que se indican a continuación son las que se observaron en pacientes tratados con CERTICAN® asociado con ciclosporina y corticoesteroides en los estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados, a saber, cinco estudios de un primer trasplante de riñón en un total de 2,497 pacientes, y tres estudios de un primer trasplante de corazón en 1,531 pacientes (población ITT, ver Propiedades farmacodinámicas).

La tabla 10 presenta las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con CERTICAN®, que se observaron en los ensayos clínicos fase III (trasplante de riñón o de corazón). A menos que se indique lo contrario, estos trastornos notificados en los ensayos de fase III fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron un tratamiento con CERTICAN® con ciclosporina que en aquellos que sólo recibieron la ciclosporina (ver Propiedades farmacodinámicas). Las reacciones adversas se presentan según la clasificación del MedDRA:

Las reacciones adversas se clasificaron en orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); infrecuentes (³ 1/1,000, < 1/100); raras (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000).

Tabla 10. Reacciones adversas posible y probablemente relacionadas con CERTICAN®

1 Se demostró una relación entre la dosis y el efecto o se observó una incidencia significativamente mayor en los pacientes que recibieron la dosis de 3 mg al día.

2 En el trasplante de corazón.

3 En el trasplante de riñón.

4 Elevación de las concentraciones de GGT, AST, ALT.

5 Sobre todo en los pacientes que recibían inhibidores de la ECA en forma concomitante.

6 Notificada durante la farmacovigilancia.

De los 2,781 pacientes que recibieron CERTICAN® (1.5 mg o 3.0 mg al día) asociado con otros inmunodepresores en los ensayos clínicos controlados con un periodo de observación de al menos 1 año, el 2.9% desarrollaron neoplasias malignas, el 1.2% tumores cutáneos y el 0.43% una enfermedad linfoproliferativa o un linfoma.

La aparición de eventos adversos puede depender del grado y de la duración del régimen inmunodepresor. En el programa de estudios para el registro se observaron elevaciones de la creatinina plasmática con mayor frecuencia en los pacientes que recibían CERTICAN® asociado a dosis totales de ciclosporina en microemulsión que en los pacientes del grupo testigo. La incidencia general de eventos adversos disminuyó con la reducción de la dosis de ciclosporina en microemulsión (ver Propiedades farmacodinámicas – Estudios clínicos).

En los estudios que utilizaron una dosis menor de ciclosporina, el perfil de seguridad de CERTICAN® fue similar al descrito en los 3 estudios fundamentales en los que se administró la dosis completa de ciclosporina, salvo que los aumentos de creatinina fueron menos frecuentes y las medias y medianas de la creatininemia fueron más bajas que en los otros estudios fase III. Se ha observado un menor porcentaje de infecciones víricas, debidas principalmente a CMV en pacientes receptores de trasplante de riñón o de corazón y virus BK en pacientes receptores de trasplante de riñón que reciben el tratamiento inmunodepresor a base de CERTICAN® recomendado actualmente (ver Propiedades farmacodinámicas – Estudios clínicos).

En pacientes que recibieron rapamicinas o derivados de las mismas, como CERTICAN®, se han registrado casos de neumopatía intersticial, es decir, inflamación intraparenquimatosa pulmonar (neumonitis) o fibrosis de origen no infeccioso o ambas, algunos mortales. La mayoría de las veces la enfermedad desaparece tras interrumpir la administración de CERTICAN® o añadir glucocorticoides.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se evaluó el perfil de seguridad preclínica en ratones, ratas, cerdos Minipigs®, monos y conejos. Los principales órganos blanco fueron los sistemas reproductivos masculinos y femeninos (degeneración tubular testicular, conteo espermático reducido en epidídimo y atrofia uterina) en diversas especies, y solo en ratas, pulmones (macrófagos alveolares incrementados) y ojos (opacidades de la línea de sutura lenticular anterior). Se observaron mínimos cambios renales en la rata (exacerbación de lipofuscina relacionada con la edad en el epitelio tubular) y en el ratón (exacerbación de lesiones de fondo). No hubo indicación de toxicidad renal en monos o cerdos Minipigs®.

Al parecer, everolimus exacerba espontáneamente las enfermedades subyacentes (miocarditis crónica en ratas, infección por virus Coxsackie en plasma y corazón en monos, infestación por coccidios del tracto GI en cerdos Minipigs®, lesiones de la piel en ratones y monos). Estos hallazgos se observaron generalmente con niveles de exposición sistémica dentro de un rango terapéutico o mayor, con la excepción de los hallazgos en ratas, los cuales ocurrieron con una exposición terapéutica menor debido a una alta distribución tisular.

La ciclosporina en combinación con everolimus causó una mayor exposición sistémica a everolimus y un incremento en la toxicidad. No hubo nuevos órganos objetivo en la rata. Los monos mostraron hemorragia y arteritis en diversos órganos.

En un estudio de fertilidad en ratas macho, se afectó la morfología testicular con 0.5 mg/kg o más y la movilidad del esperma, la cuenta espermática y los niveles de testosterona plasmática disminuyeron con 5 mg/kg que se encuentra dentro del rango de exposición terapéutica y que causó una disminución de la fertilidad masculina. Existió evidencia de reversibilidad. La fertilidad femenina no fue afectada, pero el everolimus atravesó la placenta y fue tóxico para el producto. En las ratas, everolimus causó una embrio/fetotoxicidad, con una exposición sistémica por debajo de la terapéutica, que se manifestó como mortalidad y peso fetal reducido. La incidencia de alteraciones esqueléticas y de malformaciones con 0.3 y 0.9 mg/kg (por ejemplo, hendidura esternal) se incrementó. En conejos, la embriotoxicidad fue evidente por un aumento en las resorciones tardías.

Los estudios de genotoxicidad que cubrieron todos los objetivos relevantes de genotoxicidad no mostraron evidencia de actividad clastogénica o mutagénica. La administración de everolimus hasta por 2 años no indicó ningún potencial oncogénico en ratones y ratas hasta la dosis más alta de 8.6 y 0.3 veces la exposición clínica estimada en ratones y ratas, respectivamente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El everolimus se metaboliza principalmente en el hígado y en alguna medida en la pared intestinal por el CYP3A4. Es también un sustrato para la bomba de efusión de multifármacos, la glicoproteína P (PgP). Por lo tanto, la absorción y la eliminación subsecuente de everolimus sistemáticamente absorbido pueden estar influenciadas por medicamentos que afecten el CYP3A4 y/o a la glicoproteína P.

No se recomienda el tratamiento concomitante con inhibidores y/o inductores fuertes del CYP3A4. Los inhibidores de la glicoproteína P pueden disminuir el eflujo de everolimus de las células intestinales e incrementar la concentración de everolimus en sangre. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo del CPY3A4 y del CYP2D6, potencialmente incrementando las concentraciones de los fármacos eliminados por estas enzimas. De esta manera, debe tenerse precaución cuando se administre everolimus conjuntamente con substratos de CYP3A4 y CYP2D6 que tengan un índice terapéutico estrecho. Todos los estudios de interacción in vivo se condujeron sin el uso concomitante de ciclosporina.

Ciclosporina (inhibidor del CYP3A4 PgP): La biodisponibilidad de everolimus se incrementó significativamente por la administración conjunta de ciclosporina. En un estudio de dosis única en sujetos sanos, ciclosporina en microemulsión (Sandimmun Neoral®) incrementó el ABC de everolimus en 168% (rango, 46% a 365%) y la Cmáx en 82% (rango, 25% a 158%) en comparación con la administración de everolimus solo. Se puede requerir ajustar la dosis de everolimus si la dosis de ciclosporina se altera (ver Dosis y vía de administración). CERTICAN® tuvo solo una mínima influencia clínica sobre la farmacocinética de ciclosporina en pacientes con trasplante renal y de corazón que reciben ciclosporina en microemulsión.

Rifampicina (inductor del CYP3A4): El tratamiento previo de sujetos sanos con múltiples dosis de rifampicina seguido por una dosis única de CERTICAN® aumentó la depuración de everolimus cerca de 3 veces, disminuyendo la Cmáx en 58% y el ABC en 63%. No se recomienda la combinación con rifampicina (ver Precauciones generales).

Atorvastatina (sustrato CYP3A4) y pravastatina (sustrato PgP): La administración de una dosis única de CERTICAN® con atorvastatina o pravastatina a sujetos sanos no influenció la farmacocinética de la atorvastatina, pravastatina y everolimus, así como la biorreactividad total de la HMG-CoA reductasa en el plasma hasta un grado clínicamente relevante. Sin embargo, estos resultados no pueden ser extrapolados a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Debe monitorearse a los pacientes en busca del desarrollo de rabdomiólisis y otros eventos adversos descritos en la información para prescribir de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Otras posibles interacciones: Los inhibidores moderados de la CYP3A4 y de la PgP pueden incrementar las concentraciones sanguíneas del everolimus (por ejemplo, los antimicóticos, como el fluconazol; los antibióticos macrólidos, como la eritromicina; los antagonistas del calcio, como el verapamilo, el nicardipinio y el diltiazem; los inhibidores de la proteasa, como el nelfinavir, el indinavir y el amprenavir. Los inductores de la CYP3A4 pueden acelerar el metabolismo del everolimus y reducir las concentraciones sanguíneas de este fármaco (por ejemplo, la hierba de san Juan –Hypericum perforatum–, los anticonvulsionantes, como la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína, y los fármacos contra el VIH, como el efavirenz y la nevirapina).

La toronja y el jugo de toronja afectan la actividad del citocromo P450 y de la PgP y, por eso, deben evitarse.

Vacunación: Los inmunodepresores pueden alterar la respuesta a las vacunas y éstas pueden perder eficacia durante el tratamiento con CERTICAN®. Debe evitarse el uso de vacunas elaboradas con microbios vivos (vacunas atenuadas).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ver precauciones generales.

PRECAUCIONES GENERALES:

Manejo de la inmunosupresión: CERTICAN® ha sido administrado en estudios clínicos concomitantemente con ciclosporina en microemulsión, basiliximab y corticoesteroides. No se ha investigado adecuadamente CERTICAN® en combinación con agentes inmunosupresores diferentes a éstos.

CERTICAN® no ha sido estudiado adecuadamente en pacientes con riesgo inmunológico elevado.

Combinación con el tratamiento de inducción con timoglobulina: Se recomienda tener precaución con el uso concomitante de timoglobulina (globulina antitimocítica de conejo) y el régimen posológico de CERTICAN®/ciclosporina/esteroides. En un estudio clínico en receptores de trasplante de corazón (Estudio A2310, ver Propiedades farmacodinámicas), se observó un aumento en la incidencia de infecciones graves en los tres primeros meses posteriores al trasplante en el subgrupo de pacientes que habían recibido la terapia de inducción con globulina de conejo antitimocítica combinada con CERTICAN®, esteroides y ciclosporina en la concentración sanguínea recomendada para el trasplante de corazón (más alta que la usada en el trasplante de riñón). Esto se asoció con una mayor mortalidad entre los pacientes que fueron hospitalizados y requirieron asistencia ventricular automatizada previa al trasplante, lo que sugiere que pueden haber sido especialmente vulnerables a un incremento en la inmunosupresión.

Infecciones serias u oportunistas: Los pacientes tratados con inmunodepresores, incluyendo CERTICAN®, están más expuestos a las infecciones, en especial las causadas por patógenos oportunistas (bacterias, hongos, virus, protozoarios). En los pacientes tratados con CERTICAN® se han notificado casos de septicemia e infecciones mortales (ver Reacciones secundarias y adversas). Las afecciones oportunistas a las que pueden ser vulnerables los pacientes inmunodeprimidos son las infecciones por poliomavirus, lo cual incluye la nefropatía asociada con el virus BK que puede provocar la pérdida del injerto renal y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) por el virus JC que puede ser mortal. Al establecer el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función del injerto renal o con síntomas neurológicos, deben tomarse en cuenta estas infecciones que se relacionan frecuentemente con la carga inmunodepresora total.

En los ensayos clínicos con CERTICAN® se administró un tratamiento profiláctico antimicrobiano contra la neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii) durante los 12 meses siguientes al trasplante, y se recomendó un tratamiento profiláctico contra el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al trasplante, en particular en los pacientes con un riesgo elevado de contraer esta infección.

Pacientes con insuficiencia hepática grave: No se ha estudiado el everolimus en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por ello, se recomienda vigilar de cerca las concentraciones sanguíneas mínimas (C0) de everolimus en los pacientes con insuficiencia hepática.

Interacciones con inhibidores o inductores fuertes del CYP3A4: La administración conjunta con fuertes inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina) no se recomienda a menos que el beneficio sobrepase el riesgo.

Se recomienda el monitoreo de los niveles mínimos de everolimus en sangre total (C0) siempre que se administren concurrentemente o se discontinúe el tratamiento con inductores o inhibidores del CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Linfomas y otros tipos de cáncer: Los pacientes bajo un régimen de medicamentos inmunosupresores, incluyendo CERTICAN®, están en un riesgo elevado de desarrollar linfomas u otras enfermedades malignas, particularmente de la piel (ver Reacciones secundarias y adversas). El riesgo absoluto parece estar relacionado con la duración e intensidad de la inmunosupresión más que al uso de un producto específico. Los pacientes deben ser monitoreados regularmente en busca de neoplasias de la piel y aconsejados para que minimicen la exposición a la luz UV, a la luz solar y para que usen un filtro solar apropiado.

Hiperlipidemia: En pacientes trasplantados, el uso concomitante de CERTICAN® y ciclosporina en microemulsión se ha asociado con un aumento en el colesterol y triglicéridos séricos que pueden requerir tratamiento. Debe monitorearse a los pacientes que reciben CERTICAN® en busca de hiperlipidemia y, si es necesario, tratarlos con fármacos reductores de lípidos y efectuar ajustes dietéticos apropiados (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Se debe considerar el riesgo-beneficio en pacientes con hiperlipidemia antes de iniciar el régimen inmunosupresor que incluya CERTICAN®. De manera semejante, se debe reevaluar el riesgo-beneficio del tratamiento continuo con CERTICAN® en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave.

Los pacientes a quienes se les administre un inhibidor de HMG-CoA reducatasa y/o fibrato deben ser monitoreados por el posible desarrollo de rabdomiólisis u otros eventos adversos como se ha descrito en la Información para Prescribir respectiva de estos productos medicinales (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Angioedema: CERTICAN® se ha asociado con el desarrollo de angioedema. En la mayoría de los casos los pacientes reportados estaban recibiendo concomitantemente medicamentos inhibidores de la ACE.

Nefrotoxicidad: Al administrar CERTICAN® con una dosis completa de ciclosporina aumenta el riesgo de disfunción renal. Se requiere una reducción de la dosis de ciclosporina para su uso en combinación con CERTICAN® a fin de evitar disfunción renal. En todos los pacientes se recomienda el monitoreo regular de la función renal. Debe considerarse el ajuste apropiado del régimen inmunosupresor, en particular debe considerarse la reducción de la dosis de ciclosporina, en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica. Se debe tener precaución al administrar conjuntamente otros productos medicinales que se sabe tienen efectos perjudiciales sobre la función renal.

Proteinuria: El uso de CERTICAN® con ciclosporina en pacientes con trasplante renal reciente se ha asociado con un aumento de proteinuria. El riesgo aumenta cuando el everolimus se encuentra en niveles altos en sangre.

Se han reportado casos de agravamiento de la proteinuria en pacientes sometidos a trasplante renal con proteinuria leve, los cuales se encuentran en fase de mantenimiento con inmunosupresores, en especial con un inhibidor de calcineurina (CNI), que ese sustituye por CERTICAN®. El efecto es reversible si se interrumpe el tratamiento con CERTICAN® y se regresa la CNI. La seguridad y eficacia del cambio de CNI por CERTICAN® en estos pacientes no han sido establecidas.

Los pacientes que reciben CERTICAN® deben vigilarse por la posible aparición de proteinuria.

Trombosis del injerto renal: Se ha reportado un riesgo mayor de trombosis renal arterial y venosa, que desemboca en la pérdida del injerto, generalmente en los 30 días posteriores al trasplante.

Complicaciones en la cicatrización de las heridas: Como otros inhibidores de mTOR, CERTICAN® puede alterar la cicatrización, elevando la incidencia de complicaciones después del trasplante tales como dehiscencia, acumulación de líquido e infección de la herida, que pueden requerir otra intervención quirúrgica. Entre los acontecimientos de este tipo notificados con más frecuencia en los pacientes con trasplante renal figura el linfocele, que tiende a ser más frecuente en aquellos con un índice de masa corporal elevado. La frecuencia de derrame pericárdico y pleural es mayor en los pacientes con un trasplante de corazón.

Microangiopatía trombótica/púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico: La coadministración de CERTICAN® y de un inhibidor de la calcineurina (CNI) puede elevar el riesgo de síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica inducidos por el CNI.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa: Se debe considerar el diagnostico de la enfermedad pulmonar intersticial en los pacientes que presentan la sintomatología característica de la neumonía infecciosa pero que no responden al tratamiento con antibióticos, o en quienes se han excluido infecciones, neoplasias u otras causas después de estudios cuidadosos. Se han reportado casos en pacientes que reciben CERTICAN®, que se resuelven con el retiro del fármaco en combinación o no con terapia con glucocorticoides (ver Reacciones secundarias y adversas).

Diabetes mellitus de nueva aparición: Se ha demostrado que CERTICAN® puede incrementar el riesgo de diabetes mellitus posterior al trasplante. Como precaución, las concentraciones de glucosa sanguínea se deben evaluar en los pacientes tratados con CERTICAN®.

Infertilidad masculina: Existen reportes de casos de pacientes tratados con inhibidores de la mTOR los cuales presentaron azoospermia y oligospermia reversible. Los estudios de toxicología preclínica han demostrado que el everolimus puede reducir la espermatogénesis. La infertilidad masculina debe ser considerada como un riesgo potencial en el tratamiento prolongado con CERTICAN®.

Riesgo de Intolerancia a los componentes de la formulación: Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: No se han efectuado estudios acerca de los efectos sobre la habilidad para manejar y el uso de maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con CERTICAN® sólo debe ser iniciado y mantenido por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora después del trasplante de órganos y que tengan acceso para monitorear los niveles de everolimus en sangre total.

Adultos: Se recomienda un régimen de dosis inicial de 0.75 mg dos veces al día para la población general con trasplante de riñón y corazón, que debe ser administrado tan pronto como sea posible después del trasplante. La dosis diaria de CERTICAN® debe darse siempre oralmente en dos dosis al día. CERTICAN® debe ser administrado de manera consistente ya sea con o sin alimentos (ver Propiedades farmacocinéticas) y al mismo tiempo que con ciclosporina en microemulsión (ver Monitoreo terapéutico del fármaco).

CERTICAN® es solamente para uso oral.

Las tabletas de CERTICAN® deben ingerirse enteras con un vaso de agua y no se deben fragmentar antes de tomar.

Los pacientes que reciben CERTICAN® pueden requerir ajustes de dosis con base en los niveles sanguíneos alcanzados, la tolerabilidad, la respuesta individual, el cambio en los medicamentos coadministrados y la situación clínica. Los ajustes de dosis pueden hacerse en intervalos de 4-5 días (ver Monitoreo terapéutico del fármaco).

Pacientes de raza negra: La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados por biopsia, fue significativamente mayor en pacientes de raza negra que en pacientes de otra raza. Información limitada indica que los pacientes negros pueden requerir una dosis mayor de CERTICAN® para alcanzar una eficacia similar a la alcanzada en pacientes de otras razas a dosis recomendadas para adultos (ver Propiedades farmacocinéticas). Actualmente los datos de eficacia y seguridad son muy limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de everolimus en pacientes de raza negra.

Uso en niños y adolescentes: No existen datos adecuados del uso de CERTICAN® en niños y adolescentes para sustentar su uso en pacientes de este grupo de edad. Sin embargo, se dispone de información limitada en trasplante renal en pacientes pediátricos (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes geriátricos (³ 65 años): La experiencia clínica es limitada en pacientes ³ 65 años. No obstante, no existen diferencias aparentes en la farmacocinética de everolimus en pacientes > 65-70 años de edad al compararse con adultos jóvenes (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática se deben vigilar atentamente las concentraciones sanguíneas mínimas (C0) de everolimus. En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de la escala Child-Pugh) la dosis se debe reducir a la mitad de la dosis normal en cualquiera de las siguientes situaciones: bilirrubina > 34 µmol/L (> 2 mg/dL), albúmina < 35 g/L (< 3.5 g/dL), tiempo de protrombina > 1.3 RNI (razón normalizada internacional) (< 4 segundos de prolongación). Los reajustes adicionales de la dosis se deberán basar en los resultados del análisis farmacológico de sangre (ver Propiedades farmacocinéticas). El everolimus no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de la escala Child-Pugh, ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

Monitoreo terapéutico del fármaco: Se recomienda el monitoreo rutinario del nivel terapéutico de everolimus en sangre total. Basados en el análisis de exposición-eficacia y de exposición-seguridad, se ha encontrado que los pacientes que alcanzan niveles mínimos (C0) ³ 3.0 ng/mL en sangre total de everolimus tienen una menor incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia en trasplante renal y de corazón que en aquellos pacientes cuyos niveles mínimos (C0) están por debajo de 3.0 ng/mL. El límite superior recomendado del rango terapéutico es 8 ng/mL. Una exposición superior a 12 ng/mL no ha sido estudiada. Estos rangos recomendados de everolimus se basan en métodos cromatográficos.

Es especialmente importante monitorear las concentraciones de everolimus en sangre en pacientes con daño hepático, durante la administración concomitante de inductores e inhibidores potentes del CYP3A4 al cambiar la formulación y/o si la dosis de ciclosporina se reduce marcadamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

De manera ideal, los ajustes de dosis de CERTICAN® se deben basar en niveles mínimos (C0) obtenidos > 4-5 días después del cambio de dosis previo. Debido a que la ciclosporina interactúa con everolimus, los niveles de everolimus pueden disminuir si la exposición a la ciclosporina se reduce marcadamente (por ejemplo, concentración mínima [C0] < 50 ng/mL).

Recomendaciones de dosis de ciclosporina en trasplante renal: CERTICAN® no debe utilizarse a largo plazo junto con dosis completas de ciclosporina. La exposición reducida de ciclosporina en los pacientes con trasplante renal tratados con CERTICAN® mejora la función renal. Basados en la experiencia obtenida del estudio A2309 (vea Propiedades farmacocinéticas), la reducción de la exposición de ciclosporina deberá comenzar inmediatamente después del trasplante teniendo en cuenta los siguientes parámetros de monitoreo en sangre total:

Trasplante renal: Parámetros de monitoreo en sangre total para alcanzar la concentración de ciclosporina

(Los niveles cuantificados se muestran en la sección de Propiedades farmacocinéticas).

Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe determinarse que las concentraciones mínimas en sangre total (C0) del everolimus en estado estable sean iguales o superiores a 3 ng/mL.

Existen datos limitados acerca de la dosificación de CERTICAN® con concentraciones mínimas de ciclosporina (C0) por debajo de 50 ng/mL, o niveles C2 debajo de 350 ng/mL, en la fase de mantenimiento. Si el paciente no tolera la reducción de la exposición a la ciclosporina, se debe reconsiderar continuar con el uso de CERTICAN®.

Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante cardiaco: Los pacientes trasplantados de corazón en fase de mantenimiento deben tener dosis reducidas de ciclosporina, comenzando un mes después del trasplante y conforme se toleren para mejorar la función renal. Si el deterioro de la función renal es progresivo o si la depuración de creatinina calculada es de < 60 mL/min, el régimen terapéutico debe ser ajustado. Para pacientes trasplantados de corazón, la dosis de ciclosporina debería ser dirigida por la experiencia en el estudio 2411 en el cual CERTICAN® fue administrado con ciclosporina con concentraciones reducidas (C0) como se muestra a continuación:

Trasplante cardiaco: Parámetros de monitoreo en sangre total para alcanzar la concentración de ciclosporina

(Los niveles cuantificados se muestran en la sección de Propiedades farmacocinéticas).

Antes de reducir la dosis de ciclosporina, debe confirmarse que las concentraciones mínimas del estado estable de everolimus en sangre total sean iguales o superiores a 3 ng/mL.

En el paciente con trasplante cardiaco, existen datos limitados con respecto a la dosificación de CERTICAN® con concentraciones reducidas de ciclosporina (C0) debajo de 150-100 ng/mL después de 12 meses. Si el paciente no puede tolerar la reducción de exposición de ciclosporina, el empleo continuado de CERTICAN® debería ser reconsiderado.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios en animales, el everolimus mostró un bajo potencial tóxico agudo. No se observó letalidad o toxicidad grave ni en ratones ni en ratas después de dosis orales únicas de 2,000 mg/kg (prueba límite).

Son muy escasos los antecedentes de sobredosis en los seres humanos. Se ha notificado un solo caso de ingestión fortuita de 1.5 mg de everolimus por parte de un niño de 2 años de edad, sin que diese lugar a acontecimientos adversos. Se han administrado dosis únicas de hasta 25 mg a pacientes trasplantados, con una aceptable tolerabilidad.

En todos los casos de sobredosis se deben tomar medidas complementarias generales.

PRESENTACIONES: Caja con 50, 60, 100 y 250 tabletas de 0.25, 0.5, 0.75 y 1.0 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante la lactancia. El tratamiento con CERTICAN® sólo debe ser iniciado y mantenido por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora después del trasplante de órganos. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

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Acondicionado y/o Distribuido en México por:

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Reg. Núm. 266M2003, SSA IV

CDS/BPI: 21.Mar.2011

NPI: 20.Abril.2011

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