FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CESAMET® está indicado como auxiliar en el manejo del dolor crónico. Se ha observado en experiencias clínicas un papel benéfico para el manejo del dolor crónico en pacientes con cáncer, esclerosis múltiple, fibromialgia y dolor neuropático. En algunos casos ha resultado de utilidad como medicamento adyuvante para aumentar la eficacia analgésica de otros medicamentos, así como en pacientes que sufren varios síntomas además del dolor, como espasticidad, insomnio, ansiedad y náuseas. En pacientes con dolor crónico no controlado con otras terapias analgésicas, se reporta 30% de buenos resultados más 25% con resultados moderados. La terapia con nabilona permite disminuir el uso de otros analgésicos y psicotrópicos. La mejor respuesta es observada en pacientes con esclerosis múltiple y neuropatías.

La terapia con nabilona se asocia además con mejoría en la calidad del sueño y calidad de vida en general, en aquellos pacientes con dolor crónico. CESAMET® también está indicado en el manejo de las náuseas y vómito inducidos por la quimioterapia del cáncer, especialmente útil en casos donde otros antieméticos no han sido efectivos. Los estudios clínicos han demostrado un efecto antiemético significativamente superior a proclorperazina, clorpromazina, domperidona, alizaprida y metoclopramida. No se han desarrollado estudios comparativos de nabilona contra antagonistas de los receptores de serotonina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Nabilona es cannabinomimético dibenzopirano; aunque se asemeja a los cannabinoides en los anillos A y B, en el anillo C posee una cetona en lugar de un grupo metilo en la posición 9, por lo que no es un tetrahidrocannabinol. Nabilona es un compuesto cristalino blanco, con un peso molecular de 372.

Farmacodinamia y mecanismo de acción: Los receptores CB1 se encuentran con relativa abundancia en partes del cerebro que controlan las sensaciones viscerales, incluyendo las náuseas y el vómito.

También existe un incremento de los receptores CB1 en la materia gris periacueductal, en ganglio trigeminal, en el núcleo del raffe dorsal y las astas dorsales de la médula espinal, regiones todas involucradas en la modulación y transmisión nociceptiva. Otra característica relacionada con el aspecto analgésico se debe a su efecto tónico en el control de las vías nociceptivas. Importantemente, existen pocos receptores CB1 en áreas cerebrales que controlan las funciones cardiorrespiratorias, lo cual explica la falta de depresión respiratoria asociada con la administración de CESAMET®.

La activación de los receptores CB1 conduce a la acción selectiva en el procesamiento de los estímulos nociceptivos, ambos en la médula espinal y en el núcleo ventroposterolateral del tálamo. Este mecanismo está dado por los receptores que se localizan en las terminales nerviosas, lo cual es indicativo de su función presináptica y en la modulación de la señal de la neurona y su subsecuente comunicación con otras neuronas.

La estimulación agonista principalmente de los receptores CB1 activa diversos caminos de transducción mediados por la proteína G. La estimulación de los receptores inhibe la movilización del calcio, lo cual lleva a cabo a través de su receptor CB1 inhibiendo negativamente a la adenilciclasa y a la liberación de neurotransmisores involucrados en la transmisión nociceptiva. Los receptores CB1 son 10 veces más abundantes que los receptores mu opioides, estos últimos responsables de los efectos de la morfina. Es probable que los agonistas del receptor CB1 puedan ser más efectivos que los opioides en supresión del dolor causado por lesión nerviosa (dolor neuropático). Esta clase de dolor es evocado en parte por descargas espontáneas anormales de fibras mielinizadas gruesas (fibras Aß y Ad). Los cannabinomiméticos han demostrado reducir la hiperalgesia y la alodinia en el modelo de la formalina asociado a un daño neuronal persistente. El mecanismo específico de la acción antiemética de nabilona no es completamente conocido. Sin embargo, estudios en animales sugieren la inhibición de los mecanismos de control del vómito en la médula espinal, vía los receptores CB1, que se ubican principalmente en el sistema nervioso central (ganglios basales, hipocampo, corteza cerebral, cerebelo) y también en el cordón espinal y nociceptores aferentes primarios.

Farmacocinética: Nabilona se absorbe rápidamente por vía oral en intestino delgado, con una biodisponibilidad de 95%. Se distribuye extensamente en tejidos. La concentración plasmática máxima ocurre en 2 horas después de su administración oral, siendo de 10 ng/mL con una dosis de 2 mg de nabilona. La respuesta inicial como antiemético ocurre en 60 a 90 minutos después de su administración oral, con una duración del efecto de 8 a 12 horas.

En estudios con 14C-nabilona se ha reportado una vida media plasmática de 2 horas para nabilona, mientras que la radiactividad total es del orden de 35 horas para los metabolitos (dos isómeros de carbinol). De las dos vías metabólicas posibles, la reducción enzimática estéreo-específica y la oxidación enzimática directa, la segunda parece ser la más importante en el humano. El fármaco y sus metabolitos son eliminados principalmente en heces (65% aproximadamente) y en menor extensión en la orina (20% aproximadamente). La vía excretora principal es el sistema biliar.

CONTRAINDICACIONES: CESAMET® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los cannabinoides y agentes cannabinomiméticos. También está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones psicóticas a estos agentes.

Debido a que la seguridad durante el embarazo y la lactancia no ha sido establecida, debe evitarse el uso en estas condiciones.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad y eficacia en mujeres embarazadas o en lactancia no han sido establecidas, por lo que debe evitarse el uso de CESAMET® durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos observados más comúnmente en los estudios con CESAMET® han sido somnolencia, vértigo, mareos, boca seca, depresión, ataxia, visión borrosa y trastornos de sensaciones. Con menor frecuencia puede presentarse anorexia, astenia, cefalea, hipotensión ortostática, euforia y alucinaciones. Como eventos adversos raros, con una frecuencia menor al 1%, se han reportado taquicardia, temblores, síncope, pesadillas nocturnas, distorsión en la percepción del tiempo, confusión, disociación, disforia, reacciones psicóticas y convulsiones. El reporte de farmacovigilancia de Health Canadá con 25 años de comercialización, incluye a un total de 49 pacientes con un total de 188 eventos adversos, de los cuales en 33% se sospechó que el producto generó el evento adverso, en 6% se consideró como interacción farmacológica, en 37% el evento adverso se encontró como concomitante a otros medicamentos y en 22% el evento adverso que presentaba el paciente fue la indicación para prescribir nabilona.

Debido a su potencial para alterar el estado mental, nabilona debe ser usada en circunstancias que permitan una estricta supervisión durante el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios en toxicología: De acuerdo a los estudios de toxicidad aguda, la DL50 de nabilona por vía oral fue mayor de 1,000 mg/kg en ratón, mayor de 2,000 mg/kg en ratas, mayor de 1 mg/kg en gatos y mayor de 5 mg/kg en monos. En perros, la DL50 de nabilona por vía oral e intravenosa fue mayor de 1 mg/kg. Los signos de toxicidad incluyeron hipoactividad, ataxia y depresión respiratoria en todas las especies animales estudiadas. Un estudio realizado en monos Rhesus, administrando nabilona por vía nasogástrica a dosis de 0.1, 0.5 y 2 mg/kg durante un año, se observó hipoactividad y sedación, lo cual ocurrió en los primeros dos días en los grupos con dosis alta e intermedia. También se observó en el grupo con dosis alta, periodos transitorios de anorexia, ataxia aislada y emesis.

Estudios de mutagénesis: En pruebas in vitro de micronúcleo, no hubo efectos relacionados a la nabilona sobre la incidencia de micronúcleos en eritrocitos policromáticos de médula ósea de ratas.

Estudios de teratogénesis: En ratas preñadas, la administración oral de nabilona entre el día 6 y 15 de gestación, a dosis de 1, 4 y 12 mg/kg, se observó hipoactividad durante los primeros tres días del tratamiento y, cuando eran manipuladas, hiperirritabilidad e hipertonía. En todos los grupos se observó anorexia y pérdida de peso; hubo disminución del tamaño de las camadas y aumento de la incidencia de resorción fetal, asimismo, se redujo discretamente el peso corporal de los fetos de los animales tratados. En otro estudio realizado en conejas grávidas, la administración oral de nabilona a dosis de 0.7, 1.6 y 3.3 mg/kg, del día 6 al 18 de gestación, se observó anorexia, disminución del peso corporal y aumento en la incidencia de resorción, con las dosis intermedia y alta; una coneja del grupo con dosis baja, una del grupo con dosis intermedia y tres del grupo con dosis alta, presentaron aborto.

Estudios sobre la reproducción y fertilidad: En un estudio efectuado en ratas, se administró nabilona en la dieta de los animales a dosis de 1, 4 y 12 mg/kg durante 60 días en los machos y 17 días en las hembras, antes del apareamiento. En las hembras, la administración de nabilona continuó durante los periodos de apareamiento, gestación y lactancia. Se observó, tanto en los machos como en las hembras, una disminución del peso corporal y del consumo de alimentos, en ambos casos relacionada a la dosis empleada. En el grupo con dosis alta de fármaco, el tamaño promedio de la camada disminuyó debido a un incremento en el número de mortinatos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a las interacciones farmacológicas potenciales (por ejemplo, los efectos depresores del sistema nervioso central ocasionados por nabilona y cloropromazina), los pacientes deben ser cuidadosamente observados cuando se asocian fármacos. Se han evaluado las interacciones potenciales de CESAMET® con diazepam, secobarbital sódico, alcohol y depresores del SNC. Los efectos depresores de las combinaciones han resultado aditivos. Particularmente, la administración conjunta de CESAMET® con diazepam, resulta en la afectación de la función psicomotora.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se ha reportado que nabilona interfiera o modifique los resultados de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Debido a que CESAMET® puede alterar las habilidades mentales o físicas requeridas para la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil u operar maquinaria, el paciente debe ser advertido y no permitírsele manejar o comprometerlo en tareas peligrosas hasta que los efectos de nabilona hayan desaparecido, mismos que pueden persistir por 48 a 72 horas después de abandonar el tratamiento con CESAMET®. Debido a que el uso de CESAMET® puede elevar la frecuencia cardiaca en posición supina y de pie, y provocar hipotensión postural, debe emplearse con precaución en adultos mayores con antecedentes de hipertensión arterial sin control o enfermedad cardiaca. CESAMET® debe ser utilizado con extrema precaución en pacientes con disfunción hepática severa y en aquellas personas con antecedentes de trastornos emocionales no psicóticos. El uso de CESAMET® en pacientes menores de 18 años, deberá ser bajo vigilancia médica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: CESAMET® contiene nabilona en cápsulas para administración oral.

Manejo del dolor crónico en pacientes con cáncer, esclerosis múltiple, fibromialgia y dolor neuropático:

Dosis inicial: 0.5 mg por la noche, una a dos horas antes de acostarse, durante una a dos semanas.

Titulación: Posteriormente, la dosis podrá incrementarse progresivamente 0.5 mg cada dos a tres días (por la mañana o noche) de acuerdo a la respuesta del paciente, hasta alcanzar una dosis promedio de 2 mg cada 12 horas o hasta lograr el control del dolor.

Mantenimiento: Al lograr la analgesia adecuada, se debe de mantener la dosis de CESAMET® de acuerdo a la respuesta del paciente. La dosis máxima diaria recomendada es de 6 mg en dosis divididas.

En caso de tratamiento concomitante con opioides, se recomienda mantener constante la dosis de éstos durante las fases inicial y de titulación, y reducirla lentamente en la fase de mantenimiento, de acuerdo a la tolerancia del paciente.

Antiemético en náuseas y vómito inducidos por la quimioterapia del cáncer: La dosis usual en adultos es de 1 a 2 mg, dos veces al día. La primera dosis debe ser administrada una noche antes de iniciar la administración de los quimioterápicos. La segunda dosis usualmente se administra 1 a 3 horas antes de la quimioterapia. Si se requiere, puede continuarse la administración de CESAMET® por más de 24 horas después de la aplicación del quimioterápico. La dosis máxima diaria recomendada es 6 mg en dosis divididas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación debe considerarse si se presentan alucinaciones, reacciones de ansiedad, depresión respiratoria y coma. El paciente debe ser manejado conservadoramente en un ambiente tranquilo y deben emplearse medidas de soporte, incluyendo medidas tranquilizadoras. En caso de reacciones de ansiedad, puede ser suficiente soporte verbal y confortante. En casos más severos, los fármacos antipsicóticos pueden ser de utilidad; sin embargo, la utilidad de estos fármacos no ha sido evaluada sistemáticamente y el soporte para su empleo se basa en experiencias limitadas utilizando antipsicóticos para el manejo de sobredosis por cannabinoides.

El manejo de la sobredosificación incluye mantener permeables las vías aéreas y/o soportar la ventilación y perfusión. El monitoreo meticuloso es importante, así como mantener, dentro de límites aceptables, los signos vitales, gases sanguíneos, electrólitos séricos, entre otros. La absorción del fármaco puede disminuirse con la administración de carbón activado y/o lavado gástrico.

No se ha reportado si forzar la diuresis, la diálisis peritoneal, la hemodiálisis, la hemoperfusión de carbón o la administración de colestiramina, puede ofrecer beneficios adicionales. En presencia de función renal normal, la mayoría de la dosis de nabilona es eliminada a través del sistema biliar.

El tratamiento de la depresión respiratoria y estado comatoso consiste en terapia sintomática y de soporte. Debe ponerse especial atención en la aparición de la hipotermia. Si el paciente desarrolla hipotensión, debe considerarse la administración de líquidos, agentes inotrópicos y/o vasopresores.

PRESENTACIONES:

CESAMET® se presenta en frasco con 20 cápsulas con 0.5 y 1 mg de nabilona.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente, a no más de 30 °C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Literatura exclusiva para médicos.
El uso prolongado, aún a dosis terapéuticas, puede causar dependencia.

LABORATORIOS GROSSMAN, S.A

Calz. de Tlalpan, 2021
Col. Parque San Andrés
C.P. 04040 Deleg. Coyoacán
D.F., México

Reg. Núm. 391M2006, SSA II

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