FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada presentación en sobre I, II, III y IV con polvo contiene:
SOBRE I
L-triptófano 0.023 g
L-tirosina 0.030 g
L-histidina 0.038 g
L-treonina 0.053 g
DL-2-hidroxi-4-metiltiobutirato cálcico
(alfa-hidroxianálogo de metionina) 0.059 g
DL-3-metil-2-oxi-valerato cálcico
(alfa-cetoanálogo de DL-isoleucina) 0.067 g
2-oxi-3-fenil-propionato cálcico
(alfa-cetoanálogo de fenilalanina) 0.068 g
3-metil-2-oxi-butirato cálcico
(alfa-cetoanálogo de valina) 0.086 g
4-metil-2 oxi-valerato cálcico
(alfa-cetoanálogo de leucina) 0.101 g
Monoacetato de L-lisina 0.105 g
TOTAL ALFA CETO E HIDROXI ANÁLOGOS DE AMINOÁCIDOS 0.630 g
Excipiente cbp 1 sobre

SOBRE II
L-triptófano 0.069 g
L-tirosina 0.090 g
L-histidina 0.114 g
L-treonina 0.159 g
DL-2-hidroxi-4-metiltiobutirato cálcico
(alfa-hidroxianálogo de metionina) 0.177 g
DL-3-metil-2-oxi-valerato cálcico
(alfa-cetoanálogo de DL-isoleucina) 0.201 g
2-oxi-3-fenil-propionato cálcico
(alfa-cetoanálogo de fenilalanina) 0.204 g
3-metil-2-oxi-butirato cálcico
(alfa-cetoanálogo de valina) 0.258 g
4-metil-2 oxi-valerato cálcico
(alfa-cetoanálogo de leucina) 0.303 g
Monoacetato de L-lisina 0.315 g
TOTAL ALFA CETO E HIDROXI ANÁLOGOS DE AMINOÁCIDOS 1.890 g
Excipiente cbp 1 sobre

SOBRE III
L-triptófano 0.115 g
L-tirosina 0.150 g
L-histidina 0.190 g
L-treonina 0.265 g
DL-2-hidroxi-4-metiltiobutirato cálcico
(alfa-hidroxianálogo de metionina) 0.295 g
DL-3-metil-2-oxi-valerato cálcico
(alfa-cetoanálogo de DL-isoleucina) 0.335 g
2-oxi-3-fenil-propionato cálcico
(alfa-cetoanálogo de fenilalanina) 0.340 g
3-metil-2-oxi-butirato cálcico
(alfa-cetoanálogo de valina) 0.430 g
4-metil-2 oxi-valerato cálcico
(alfa-cetoanálogo de leucina) 0.505 g
Monoacetato de L-lisina 0.525 g
TOTAL ALFA CETO E HIDROXI ANÁLOGOS DE AMINOÁCIDOS 3,150 g
Excipiente cbp 1 sobre

SOBRE IV
L-triptófano 0.092 g
L-tirosina 0.120 g
L-histidina 0.152 g
L-treonina 0.212 g
DL-2-hidroxi-4-metiltiobutirato cálcico
(alfa-hidroxianálogo de metionina) 0.236 g
DL-3-metil-2-oxi-valerato cálcico
(alfa-cetoanálogo de DL-isoleucina) 0.268 g
2-oxi-3-fenil-propionato cálcico
(alfa-cetoanálogo de fenilalanina) 0.272 g
3-metil-2-oxi-butirato cálcico
(alfa-cetoanálogo de valina) 0.344 g
4-metil-2 oxi-valerato cálcico
(alfa-cetoanálogo de leucina) 0.404 g
Monoacetato de L-lisina 0.420 g
TOTAL ALFA CETO E HIDROXI ANÁLOGOS DE AMINOÁCIDOS 2.520 g
Excipiente cbp 1 sobre

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CETOLÁN® polvo (sobres presentación I, II, III y IV) es una mezcla de aminoácidos esenciales y sus alfa ceto e hidroxi análogos indicados para el tratamiento de los siguientes casos:

• Insuficiencia Renal Crónica (IRC) y Desnutrición Proteica.

• Se indica para prevenir y tratar daños causados por alteraciones del metabolismo proteico debido a la Enfermedad Renal Crónica en individuos donde el consumo de proteínas esté limitado a 0.8 g por kg de peso o menos y con una filtración glomerular entre 15 y 60 ml/minuto; y los debidos a la Insuficiencia Renal Crónica en individuos donde el consumo de proteínas esté limitado a 0.5 g por kg de peso o menos y con una filtración glomerular entre 5 y 15 ml/minuto.

• En pacientes con Insuficiencia Renal Crónica pre-terminal y terminal en conjunto con una dieta hipoproteica e hipercalórica.

Tratamiento complementario en las siguientes enfermedades:

• Encefalopatía porto-sistémica.

• Hiperamonemia congénita.

• Enfermedad de McArdle.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Características de la mezcla de aminoácidos esenciales y sus alfa ceto e hidroxi análogos.

Químicamente los aminoácidos son moléculas orgánicas con un grupo amino (-NH2) y un grupo carboxilo (-COOH). La característica bioquímica que vuelve esenciales a ciertos aminoácidos es su estructura de carbono. En el laboratorio se tiene la posibilidad de modificar los aminoácidos, sustituyendo el grupo amino por un radical ceto o hidroxi que a su vez debe ser estabilizada en compuestos que contienen grasa y calcio. Así modificados se denominan análogos de los aminoácidos esenciales, llamados alfa ceto o hidroxi.

La mezcla que contiene CETOLÁN® polvo combina 4 ceto análogos y 1 hidroxi-ácido con 5 L- aminoácidos que demostró ser la mejor tolerada y preferida por personas con Insuficiencia Renal Crónica.

Farmacocinética: En individuos sanos, después de 10 minutos de su ingesta, la concentración de alfa ceto e hidroxi análogos de aminoácidos esenciales en plasma aumenta a 5 niveles sobre el nivel basal. Los niveles de concentración máxima en plasma alcanzan su pico después de 20 a 60 minutos y disminuyen al nivel basal a los 90 minutos.

Los alfa ceto e hidroxi análogos de aminoácidos esenciales tienen una rápida absorción gastrointestinal y muscular. Asimismo, fisiológicamente se absorben, utilizan y distribuyen igualmente que los aminoácidos esenciales en todas y cada una de las células del cuerpo, los tejidos y órganos más ávidos por esta mezcla son el músculo esquelético (40% de la composición corporal), el hígado (20%) y el resto dispone del 40%.

Farmacodinamia: Los alfa-ceto y los hidroxi-ácidos de aminoácidos esenciales son llamados aminoácidos sin grupo amino (aminoácidos desaminados o análogos de aminoácidos). El organismo produce constantemente los alfa-cetoácidos (aminoácidos desaminados) por medio de desaminasas tisulares, así también se producen los hidroxi-ácidos. En todo proceso de transaminación a partir de los correspondientes aminoácidos, los alfa-cetoácidos e hidroxi-ácidos administrados en forma exógena (alfa ceto e hidroxi análogos) participan de estos mismos procesos metabólicos de transaminación, suplementando al organismo los elementos estructurales de las proteínas, pero sin generar una carga de nitrógeno adicional y permitiendo así la síntesis “ex novo” de aminoácidos esenciales.

En los pacientes urémicos los requerimientos de aminoácidos esenciales resultan incrementados. Además L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-treonina, L-triptófano, L-valina, son considerados esenciales. Los pacientes urémicos, también necesitan L-histidina y L-tirosina.

CETOLÁN® polvo contiene todos estos aminoácidos análogos, en su forma alfa-ceto e hidroxi-ácido en la proporción recomendada para satisfacer la demanda metabólica característica en personas que viven la insuficiencia renal.

El nitrógeno, que en los pacientes urémicos se viene acumulando debido a la función renal deteriorada, puede ser re-utilizado uniéndose a los alfa-cetoácidos e hidroxi-ácidos para sintetizar los L-aminoácidos correspondientes.

La reutilización del nitrógeno-amino puede seguir dos caminos:

1. El primero consiste en la incorporación directa del nitrógeno amino antes de formar la molécula de urea. En este caso, los grupos amino producidos en los procesos de desaminación son inmediatamente reincorporados en la síntesis de los aminoácidos esenciales y no esenciales.

2. El segundo consiste en la reutilización del nitrógeno ureico liberado en el ciclo entero-hepático de la urea. En este otro caso, los grupos amino derivados de la urea, por efecto de la ureasa bacteriana, vuelven a la poza metabólica hepática haciéndose disponibles para su uso.

Los alfa-cetoácidos e hidro-ácidos activan las enzimas de síntesis de las proteínas y reducen la actividad de las enzimas catabólicas. En especial ha sido comprobado que el alfa ceto análogo de L-leucina es capaz de bloquear, en humanos, el estímulo catabólico ejercitado por el ayuno y el “estrés” e induce una activación marcada de la síntesis proteica a nivel de tejidos periféricos.

CETOLÁN® polvo contiene además L-lisina y L-treonina en forma de aminoácidos ya que no se ha podido comprobar que la L-lisina así como la L-treonina puedan ser sintetizados por transaminación de los correspondientes cetoácidos.

Debido a la dificultad técnica para la fabricación de los alfa-ceto-análogos de L-histidina, L-triptófano y L-tirosina

CETOLÁN® polvo contiene estos aminoácidos en forma completa.

Finalmente, CETOLÁN® polvo contiene metionina en la forma de hidroxi-ácido que es igual de efectivo que la ceto-metionina pero mucho más fácil de fabricar.

El dilema del paciente urémico se caracteriza, por un lado por la retención de metabolitos nitrogenados tóxicos y por otro lado, por el déficit de aminoácidos esenciales debido a las dietas bajas en proteínas.

CETOLÁN® polvo contiene los aminoácidos esenciales: L-lisina, L-treonina, L-triptófano, L-histidina y L-tirosina en la relación similar a la de la dieta patrón para la insuficiencia renal basada en papas y huevo, además los alfa-ceto y alfa-hidroxiácidos con el esqueleto de carbonos de los aminoácidos esenciales: ceto-leucina, ceto-isoleucina, ceto-fenilalanina, ceto-valina así como hidroxi-metionina, todos como sales de calcio.

Los ceto o hidroxi-ácidos son transaminados enzimáticamente a los correspondientes L-aminoácidos mientras que la formación de urea se reduce.

Conjuntamente con una dieta hipoproteica e hipercalórica, CETOLÁN® polvo permite:

a. Suplementar “aminoácidos esenciales” libres de nitrógeno.

b. Reutilizar los catabolitos nitrogenados.

c. Inducir anabolismo proteico con simultáneo descenso de la urea sérica.

d. Mejorar el balance de nitrógeno y de los aminoácidos séricos.

Con esto, se mejoran los síntomas y signos urémicos permitiendo incluso, diferir la diálisis en algunos pacientes.

CONTRAINDICACIONES: Su uso se encuentra contraindicado en pacientes con hipercalcemia, alteraciones importantes en la vía enzimática que activa la síntesis de proteínas, fenilcetonuria hereditaria (contiene fenilalanina) e hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

Hasta la fecha no se cuenta con experiencia sobre su administración durante el embarazo, lactancia y en población pediátrica.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use en el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: CETOLÁN® en polvo es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas han sido usualmente leves y transitorias.

Trastornos gastrointestinales: Puede presentarse pirosis y náuseas de intensidad leve a moderada, generalmente asociadas con dosis altas (en menos del 4.0% de los pacientes).

En caso de pirosis es recomendable asegurar la ingestión en conjunto con los alimentos.

Comunes (1/100, < 1/10): distensión abdominal y dolor abdominal.

Poco comunes (1/1,000, < 1/100): prurito, erupción cutánea y urticaria.

Trastornos metabólicos: Puede desarrollarse hipercalcemia. Se recomienda monitorear regularmente el nivel sérico de calcio, asegurando el suministro suficiente de calorías.

Otras reacciones:

Raras (1/10,000 < 1/1,000): reacciones de hipersensibilidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No han sido reportados hasta la fecha efectos carcinogénicos, mutagénicos ni teratogénicos; tampoco ha sido reportado algún efecto sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración simultánea de medicamentos que contienen calcio (por ejemplo, acetólito) puede conducir a incrementos patológicos o intensificación del nivel sérico de calcio.

A medida que los síntomas urémicos mejoran, debe reducirse una posible administración de hidróxido de aluminio. Vigilar la reducción del fosfato sérico.

Con el fin de no interferir en la absorción, no se deben indicar al mismo tiempo fármacos que formen compuestos poco solubles con calcio (por ejemplo, tetraciclinas).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios publicados no se ha informado de ningún efecto químico o físico de los alfa-cetoácidos e hidroxi-ácidos que altere los valores de las determinaciones de pruebas de laboratorio.

Las mediciones más comunes, como son las de electrólitos, hematocrito, cuenta de glóbulos rojos y cuenta de glóbulos blancos con diferencial, proteínas séricas, albúmina, magnesio, calcio, fósforo, ácido úrico, transaminasas, deshidrogenasa láctica, creatinfosfoquinasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, tiempo de protrombina, no parecen ser afectadas por el uso de los alfa-acetoácidos e hidroxiácidos.

Las únicas variaciones informadas son las relacionadas con los efectos bioquímicos favorables inducidos sobre el recambio de nitrógeno y el metabolismo del calcio.

PRECAUCIONES GENERALES: Puede causar hipercalcemia. La hipercalcemia puede aparecer especialmente cuando sean ingeridos más de 6 sobres por día o cuando son ingeridos simultáneamente otros fármacos que contienen calcio (por ejemplo, los intercambiadores de iones en la terapia de la hipercalemia o los antiácidos).

Existe riesgo de arritmias si existe elevación del calcio sérico. Por lo tanto, es recomendable medir las concentraciones séricas de calcio a intervalos regulares.

Es necesario disminuir el consumo de vitamina D y cualquier otra fuente de calcio.

Hasta la fecha no se cuenta con experiencia sobre la administración en pediatría.

Con el fin de no interferir en la absorción, no se deben administrar al mismo tiempo fármacos que formen compuestos poco solubles con calcio (por ejemplo, tetraciclinas).

El tratamiento con este producto debe ser cuidadosamente establecido en pacientes con co-morbilidades como: cardiopatías, enfermedades neurológicas, enfermedades óseas, insuficiencia hepática y en pacientes en tratamiento con calcio-antagonistas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis:

CETOLÁN® en polvo, se debe dispersar cada sobre en agua o jugo a temperatura ambiente (recomendable en 120 ml). Una vez reconstituido debe ingerirse de inmediato y de manera completa su contenido; siguiendo las indicaciones de su médico tratante.

Esta dosis aplica para adultos (70 kg/peso corporal).

La dosis de alfa ceto e hidroxi análogos de aminoácidos esenciales (CETOLAN® en polvo), así como la restricción proteica y el incremento de calorías deben individualizarse de acuerdo con el peso y composición corporal de cada paciente.

La dosis máxima es de 12 sobres/día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha reportado reacciones adversas de severidad, como resultado de sobredosificación. El tratamiento será sintomático.

PRESENTACIONES: Caja con 30 sobres en presentación I, II, III y IV cada una.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese o manténgase a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Atención fenilcetonúricos: este producto contiene fenilalanina. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. No utilice los sobres después de la fecha de caducidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

LABORATORIOS COLUMBIA, S.A. de C.V.

Oriente 10 Núm. 1

Col. Parque Industrial. C.P. 76809

San Juan del Río, Querétaro, México

Reg. Núm. 122M2016 SSA IV