FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Tartrato de vareniclina equivalente a 0.500 y 1 mg
de vareniclina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La vareniclina está indicada como terapia para dejar de fumar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de vareniclina se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de su administración oral. Tras la administración de múltiples dosis orales de vareniclina en voluntarios sanos, las concentraciones en estado estacionario se alcanzaron dentro del lapso de 4 días. La absorción de la vareniclina es virtualmente completa después de la administración oral y la disponibilidad sistémica es alta. La biodisponibilidad oral de la vareniclina no se ve afectada por los alimentos, ni por la hora del día en que se dosifique.

Distribución: La vareniclina se distribuye hacia los tejidos, incluidos los del cerebro. El volumen de distribución promedio en el estado estacionario es de 415 L (% CV = 50). La unión a las proteínas plasmáticas de la vareniclina es bajo (? 20%) e independiente tanto de la edad y la función renal.

Metabolismo: La vareniclina sufre muy poco metabolismo, con 92% de excreción en la orina en forma inalterada y menos de 10% excretada como metabolitos. Los metabolitos menores en la orina, incluyen al N-carbamoilglucurónido de vareniclina y a la hidroxivareniclina. En la circulación, la vareniclina explica 91% del material relacionado con la droga. Los metabolitos circulantes menores, incluyen al N-carbamoilglucurónido de vareniclina y a la N-glucosilvareniclina.

Excreción: La vida media de eliminación de la vareniclina es aproximadamente de 24 horas. La eliminación renal de la vareniclina se produce principalmente por filtración glomerular, con secreción tubular activa por medio del transportador de cationes orgánicos, OCT2.

Linealidad/no-linealidad: La vareniclina exhibe una cinética lineal cuando se administra en dosis únicas (0.1 a 3 mg) o repetidas (1 a 3 mg/día).

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes: No existen diferencias clínicamente significantes en la farmacocinética de la vareniclina, debido a la edad, raza, género, la condición de fumador o el uso de medicaciones concomitantes, como lo mostraron los estudios farmacocinéticos específicos y en análisis farmacocinéticos poblacionales.

Pacientes con daño hepático: Debido a la ausencia de metabolismo hepático significativo, la farmacocinética de la vareniclina no debería verse afectada en pacientes con daño hepático (véase Dosis y vía de administración-Pacientes con insuficiencia hepática).

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de la vareniclina no sufrió cambios en los sujetos con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina estimada > 50 ml/min y ? 80 ml/min). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina estimada ? 30 ml/min y ? 50 ml/min), la exposición a la vareniclina aumentó 1.5 veces en comparación con los sujetos con función renal normal (depuración de creatinina estimada > 80 ml/min). En los sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina estimada < 30 ml/min), la exposición a la vareniclina aumentó 2.1 veces. En los sujetos con enfermedad renal en estado terminal (ERET), la hemodiálisis pudo extraerla en forma eficiente (véase Dosis y vía de administración-Pacientes con insuficiencia renal).

Uso en pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de la vareniclina en pacientes de edad avanzada (65-75 años de edad) con función renal normal, es similar a la de sujetos adultos más jóvenes. Se recomienda ajustarles la dosis a los pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal severa (véase Dosis y vía de administración-Pacientes con insuficiencia renal).

Uso en pacientes pediátricos: Cuando 22 pacientes pediátricos con edades de 12 a 17 años (inclusive) recibieron dosis únicas de 0.5 y 1 mg de vareniclina, la farmacocinética de la vareniclina fue aproximadamente proporcional a las dosis de 0.5 y 1 mg. La exposición sistémica, determinada por el ABC (0-inf) y la depuración renal de la vareniclina, fueron comparables a las de los adultos (véase Dosis y vía de administración-Uso en pacientes pediátricos).

Propiedades farmacodinámicas: La vareniclina se une con alta afinidad y selectividad a los receptores de la acetilcolina nicotínicos neuronales a4ß2, en donde actúa como un agonista parcial – o sea, es un compuesto que tiene ambas actividades agonistas, con una eficacia intrínseca inferior, como la nicotina, y las actividades antagónicas en presencia de nicotina.

Los estudios electrofisiológicos in vitro y los estudios neuroquímicos in vivo, demostraron que la vareniclina se une a los receptores acetilcolina nicotínicos neuronales a4ß2 y estimula la actividad mediada por los receptores, pero en un grado significativamente menor que el de la nicotina. La nicotina compite por el mismo sitio de unión a4ß2 nAChR humano, en el cual tiene una afinidad más alta la vareniclina. Por lo tanto, la vareniclina puede bloquear eficazmente la capacidad de la nicotina para activar completamente a los receptores a4ß2 y el sistema dopaminérgico mesolímbico, el mecanismo neuronal subyacente en la gratificación y el reforzamiento que se experimentan al fumar. La vareniclina es altamente selectiva y se une con mayor potencia a los receptores del subtipo a4ß2 (Ki = 0.15 nM), que a otros receptores nicotínicos comunes (a3ß4 Ki = 84 nM, a7 Ki = 620 nM, a1ß?d Ki = 3,400 nM) o a receptores o transportadores no nicotínicos (Ki > 1µM, con excepción de los receptores 5-HT3: Ki = 350 nM).

La eficacia de la vareniclina para dejar de fumar, es el resultado de la actividad agonista parcial de la vareniclina en el receptor nicotínico a4ß2, donde su unión al mismo produce el efecto suficiente para aliviar los síntomas de dependencia y carencia (actividad agonista), mientras que simultáneamente provoca un bloqueo de los efectos de recompensas y refuerzos del consumo de cigarrillos, al evitar la unión de la nicotina a los receptores a4ß2 (actividad antagonista).

Eficacia clínica: La eficacia de la vareniclina para dejar de fumar, fue demostrada en 3 estudios clínicos precomercializados que involucraron a fumadores crónicos (? 10 cigarrillos al día). En los mismos, 2,619 pacientes recibieron 1 mg BID de vareniclina (titulada durante la primera semana), 669 pacientes recibieron 150 mg BID de bupropión (también titulado) y 684 pacientes recibieron placebo.

Estudios clínicos comparativos: Dos estudios clínicos doble-ciegos con diseño idéntico, compararon prospectivamente la eficacia de la vareniclina (1 mg dos veces al día), bupropión de liberación prolongada (150 mg dos veces al día) y placebo, para dejar de fumar. En estos estudios de 52 semanas de duración, los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas, seguidas por una fase sin tratamiento de 40 semanas.

En todos los estudios, se les entregó a los participantes un folleto educativo para dejar de fumar y se les brindó una charla de asesoramiento de 10 minutos de duración en cada visita semanal de tratamiento, de acuerdo con los lineamientos de la Agencia de Investigación y Calidad del Cuidado de la Salud [Agency for Healthcare Research and Quality].

Los participantes fijaron una fecha para dejar de fumar (fecha establecida de cesación (FEC) o día D) y la administración comenzó una semana antes de esta fecha. El punto final primario de los dos estudios fue la confirmación por el monóxido de carbono (CO) del índice abandono durante la semanas 4 (IAC-4S) desde la semana 9 hasta la semana 12. El punto final primario demostró superioridad estadística de la vareniclina frente al bupropión y el placebo.

Después de la fase sin tratamiento de 40 semanas, el punto final secundario clave para ambos estudios fue el Índice de Abstinencia Continua (AC) en la semana 52.

La AC se definió como la proporción de todos los sujetos tratados que no fumaran (ni siquiera una chupada de un cigarrillo) desde la semana 9 hasta la semana 52 y que no tuvieron una medición de CO exhalado > 10 ppm. Los IAC-4S (semanas 9 hasta 12) y el índice AC (semanas 9 hasta 52) de los estudios 1 y 2 están incluidos en la siguiente tabla:

Efectos sobre la ansiedad, la abstinencia y el reforzamiento de fumar reportados por los pacientes: Durante el tratamiento activo de los estudios 1 y 2, los síntomas de ansiedad y abstinencia de fumar estuvieron significativamente más reducidos en los pacientes aleatorios de vareniclina, que en los de placebo. Además, la vareniclina disminuyó significativamente más que el placebo los efectos de reforzamiento de fumar, que pueden perpetuar el hábito de fumar en los pacientes que fumen durante el tratamiento. No se midieron los efectos de vareniclina sobre las ansias de fumar, abstinencia y reforzamiento de fumar durante la fase de seguimiento a largo plazo sin tratamiento.

Estudio del mantenimiento de la abstinencia: El tercer estudio valoró el beneficio de un periodo adicional de 12 semanas de terapia con vareniclina sobre el mantenimiento de la abstinencia. Los pacientes en este estudio (n = 1.927) recibieron 1 mg de vareniclina dos veces al día durante 12 semanas, dentro del marco de un diseño abierto. Los pacientes que dejaron de fumar en la semana 12, fueron asignados aleatoriamente para recibir también vareniclina (1 mg dos veces al día) o placebo durante un periodo adicional de 12 semanas durante un total del estudio de 52 semanas. El punto final primario del estudio fue el índice de abstinencia continua confirmada por CO, desde la semana 13 hasta la semana 24 en la fase de tratamiento doble ciego. Un punto final secundario clave, fue el índice de abstinencia continua (AC) desde la semana 13 hasta la semana 52.

Este estudio mostró el beneficio de un periodo de tratamiento adicional de 12 semanas con 1 mg de vareniclina dos veces al día, en comparación con el placebo, para dejar de fumar. Las probabilidades de mantener la abstinencia en la semana 24, luego de 12 semanas adicionales de tratamiento con vareniclina, fueron 2.47 veces superiores a las observadas con el placebo (p < 0.0001). La superioridad con respecto al placebo en la CA, se mantuvo hasta la semana 52 (cociente de probabilidad = 1.35, p = 0.0126).

Los resultados claves se resumen en la siguiente tabla:

Estudio en sujetos con enfermedad cardiovascular: Vareniclina se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego de 703 sujetos con enfermedad cardiovascular estable y documentada (aparte de hipertensión) que habían estado diagnosticados por más de 2 meses. Los sujetos de 35 a 75 años de edad, fueron aleatorizados a vareniclina 1 mg BID o placebo por un periodo de tratamiento de 12 semanas y luego fueron seguidos por 40 después del tratamiento. Los sujetos tratados con vareniclina tuvieron un índice de abstinencia confirmado por CO durante las semanas 9 a 12 superior (47.3%) al de los sujetos tratados con placebo (14.3%) (Cociente de probabilidades 6.05; IC 95% 4.13; 8.86; p < 0.0001) y desde la semana 9 a la semana 52 (19.8%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (7.4%) (Cociente de probabilidades 3.19; IC 95% 1.97; 5.18; p < 0.0001). Los eventos adversos en este estudio fueron cualitativa y cuantitativamente similares a los observados en estudios precomercialización.

Los principales resultados se resumen en la siguiente tabla:

El estudio CV demostró que vareniclina es segura para uso como auxiliar para dejar de fumar en fumadores con enfermedad CV estable. El perfil de seguridad de vareniclina en esta población es consistente con el perfil de seguridad observado en otros estudios clínicos.

Estudio en Sujetos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: Vareniclina se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 499 sujetos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica con FEV1/FVC después de un broncodilatador < 70% y FEV1 ³ 50% del valor normal esperado. Se asignaron aleatoriamente sujetos ³ 35 años de edad a vareniclina 1 mg BID o placebo por un periodo de tratamiento de 12 semanas y luego fueron seguidos por 40 después del tratamiento. Los sujetos tratados con vareniclina tuvieron un índice de abstinencia confirmado por CO durante las semanas 9 a 12 superior (42.3%) al de los sujetos tratados con placebo (8.8%) (Cociente de probabilidades 8.40; IC 95% 4.99; 14.14; p < 0.0001) y desde la semana 9 a la semana 52 (18.6%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (5.6%) (Cociente de probabilidades 4.04; IC 95% 2.13; 7.67; p < 0,0001). Los eventos adversos en este estudio fueron cualitativa y cuantitativamente similares a los observados en estudios precomercialización.

Los principales resultados se resumen en la siguiente tabla:

El estudio EPOC demostró que vareniclina es segura para uso como auxiliar para dejar de fumar en fumadores con EPOC leve a moderado. El perfil de seguridad de vareniclina en esta población es consistente con el perfil de seguridad observado en otros estudios clínicos.

En sujetos con enfermedad CV y EPOC, vareniclina es más efectiva que el placebo para dejar de fumar al final de las 12 semanas de tratamiento y al año del inicio del tratamiento.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la vareniclina o a alguno de los excipientes del producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La vareniclina debe ser usada en el embarazo, solamente si el posible beneficio justifica correr el posible riesgo para el feto (véase Precauciones y Relación con efecto de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Lactancia: No se sabe si la vareniclina es excretada en la leche materna humana. Estudios en animales sugieren que la vareniclina se excreta en la leche materna. Se debe tomar una decisión sobre si es mejor descontinuar la lactancia materna o descontinuar el tratamiento con vareniclina, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con vareniclina para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Dejar de fumar, con o sin tratamiento, se asocia con varios síntomas. Por ejemplo, se han reportado estados de ánimo eufóricos o deprimidos; insomnio, irritabilidad, frustración o ira; ansiedad; dificultad para concentrarse; inquietud; disminución en la frecuencia cardiaca; incremento del apetito o aumento del peso corporal, en los pacientes que intentan dejar de fumar. Dejar de fumar, con o sin farmacoterapia, también ha sido asociado con la exacerbación de enfermedades psiquiátricas subyacentes. En los estudios de vareniclina no se contempló, ni por su diseño ni por sus análisis, diferenciar entre los eventos adversos asociados al tratamiento con el fármaco en estudio y los que posiblemente se asocian con la abstinencia de la nicotina.

Los estudios clínicos incluyeron aproximadamente 4,000 pacientes tratados con vareniclina hasta por un año (exposición promedio 84 días). En general, cuando ocurrieron reacciones adversas, éstas se iniciaron durante la primera semana de tratamiento, tuvieron generalmente una severidad de leve a moderada y no hubo diferencias por edad, raza o sexo con respecto a la incidencia de las reacciones adversas.

En los pacientes tratados con la dosis recomendada de 1 mg BID tras un periodo de titulación inicial, el efecto adverso reportado más comúnmente fue náuseas (28.6%). En la mayoría de los casos, las náuseas ocurrieron tempranamente en el periodo inicial del tratamiento, tuvieron una severidad leve a moderada y raramente resultaron en descontinuación.

La tasa de descontinuación del tratamiento por eventos adversos fue de 11.4% para la vareniclina, comparado con 9.7% para el placebo. En este grupo, las tasas de descontinuación de los eventos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con vareniclina, fueron las siguientes: náuseas (2.7% vs. 0.6% para placebo), dolor de cabeza (0.6% vs. 1.0% para placebo), insomnio (1.3% vs. 1.2% para placebo) y sueños anormales (0.2% vs. 0.2% para placebo).

A continuación se presenta un listado, por clase de sistema corporal, de todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia mayor que la del placebo.

Infecciones e infestaciones: Bronquitis, nasofaringitis, sinusitis.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anorexia, apetito disminuido, apetito aumentado, polidipsia.

Trastornos psiquiátricos: Sueños anormales, bradifrenia, insomnio, cambios en el estado de ánimo/humor, pensamiento anormal.

Trastornos del sistema nervioso: Trastorno del ritmo circadiano del sueño, coordinación anormal, mareo, disartria, disgeusia, disforia, cefalea, hipoestesia, hipogeusia, letargo, libido disminuida, inquietud, somnolencia, temblor.

Trastornos oftálmicos: Dolor de ojo, fotofobia, escotoma.

Trastornos del oído y laberinto: Tinnitus.

Trastornos cardiacos: Fibrilación auricular, palpitaciones.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Tos, disnea, ronquera/carraspera, goteo posnasal, congestión en el tracto respiratorio, rinorrea, congestión de los senos, ronquido, irritación de la garganta.

Trastornos gastrointestinales: Distensión abdominal, dolor abdominal, estomatitis aftosa, estreñimiento, diarrea, boca seca, dispepsia, eructación, flatulencias, gastritis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, dolor gingival, hematemesis, hematoquesia, náuseas, malestar estomacal, vómito.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Acné, eritema, hiperhidrosis, picazón, erupción generalizada.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Rigidez en las articulaciones, espasmos musculares.

Trastornos renales y urinarios: Glicosuria, nocturia, poliuria.

Trastornos del sistema reproductivo y las mamas: Menorragia, disfunción sexual.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Astenia, malestar torácico, dolor torácico, fatiga, malestar, pirexia.

Investigaciones: Presión arterial aumentada, depresión en el segmento ST del electrocardiograma, disminución de la amplitud de la onda T del electrocardiograma, frecuencia cardiaca aumentada, resultado anormal en pruebas de la función hepática, recuento de plaquetas disminuido, aumento de peso.

Experiencia posterior al mercadeo: Los siguientes eventos adversos han sido informados durante el uso de vareniclina posterior a la aprobación.

Dado que estos eventos son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer la relación de causalidad con la exposición al fármaco.

Se han producido informes de ánimo depresivo, agitación, cambios en comportamiento o pensamiento, ansiedad, psicosis, variaciones del estado de ánimo, comportamiento agresivo, ideación suicida y suicidio en pacientes que intentan dejar de fumar mientras que están tomando vareniclina.

Dejar de fumar con o sin tratamiento se asocia con síntomas de abstinencia de nicotina y la exacerbación de enfermedades psiquiátricas subyacentes.

No todos los pacientes de estos informes tenían enfermedad psiquiátrica preexistente conocida y no todos habían dejado de fumar. Se desconoce el papel de la vareniclina en estos informes (véase Precauciones generales).

Se ha reportado las reacciones de hipersensibilidad como angioedemas e hinchazón facial y reacciones cutáneas infrecuentes como el síndrome de Stevens-Johnson y el Eritema Multiforme en pacientes que venían tomando vareniclina (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se realizaron estudios de carcinogenicidad durante toda la vida en ratones CD-1 y en ratas Sprague Dawley. No hubo evidencias de efectos carcinogénicos en los ratones que recibieron la vareniclina durante 2 años, a través de sonda oral, en dosis de hasta 20 mg/kg/día (47 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para humanos con base en el ABC). A las ratas se les administró la vareniclina (1, 5 y 15 mg/kg/día) a través de sonda oral, durante 2 años. En las ratas macho (n = 65 por sexo, por grupo de dosis), la incidencia de hibernoma (tumor de la grasa parda) aumentó con la dosis intermedia (1 tumor, 5 mg/kg/día, 23 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base en el ABC) y con la dosis más alta (2 tumores, 15 mg/kg/día, 67 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos con base en el ABC). No se ha establecido la relevancia clínica de esta observación para los humanos. No se observaron evidencias de carcinogenicidad en las ratas hembra.

La vareniclina no fue genotóxica, con o sin activación metabólica, en los siguientes ensayos: ensayo de mutación bacteriana de Ames, ensayo de CHO/HGPRT en mamíferos y ensayos de aberración citogenética in vivo en médula ósea de rata e in vitro en linfocitos humanos.

No hubo evidencias de alteraciones de la fertilidad en ratas Sprague-Dawley machos o hembras tratadas hasta por 15 días con succinato de vareniclina, en dosis de hasta 15 mg/kg/día (67 y 36 veces, respectivamente, superiores a la exposición diaria máxima recomendada para humanos, con base en el ABC de una dosis de 1 mg BID). Sin embargo, se observó una reducción de la fertilidad en las crías de las ratas preñadas, que recibieron el succinato de vareniclina en una dosis oral de 15 mg/kg/día (36 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para humanos, con base en el ABC de una dosis de 1 mg BID). Esta reducción de la fertilidad en las crías de las ratas hembra tratadas, no se vio con una dosis oral de 3 mg/kg/día (9 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para humanos, con base en el ABC de una dosis de 1 mg BID).

Teratogénesis: El succinato de vareniclina no fue teratogénico en las ratas y conejos tratados con dosis orales de hasta 15 y 30 mg/kg/día (36 y 50 veces, respectivamente, superiores a la exposición diaria máxima recomendada para humanos, con base en el ABC de una dosis de 1 mg BID).

Efectos no-teratogénicos: En los estudios de reproducción animal, se demostró que el succinato de vareniclina tiene un efecto adverso sobre el feto. La administración de succinato de vareniclina a conejas preñadas resultó en pesos fetales reducidos con una dosis oral de 30 mg/kg/día (50 veces superior al ABC humana de una dosis de 1 mg BID); esta reducción no fue evidente después del tratamiento con 10 mg/kg/día (23 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para humanos con base en el ABC). Además, en las crías de las ratas preñadas tratadas con el succinato de vareniclina, se redujo la fertilidad y aumentó la respuesta ante los sobresaltos auditivos, con una dosis oral de 15 mg/kg/día (36 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para humanos con base en el ABC de 1 mg BID).

La evidencia no clínica indica que la vareniclina tiene propiedades de reforzamiento, aunque con potencia más baja que la de la nicotina. Adicionalmente, la vareniclina mostró un potencial de abuso bajo en los estudios clínicos en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Basándose en las características y la experiencia clínica obtenida hasta el momento con vareniclina, es posible que no tenga interacciones significativas con otros fármacos. No se recomienda ajustes en la posología de la vareniclina o de los fármacos administrados concomitantemente enumerados más adelante.

Los estudios in vitro indicaron que es improbable que la vareniclina altere la farmacocinética de compuestos que son metabolizados principalmente por las enzimas del citocromo P-450.

Los estudios in vitro demuestran que la vareniclina no inhibe a las enzimas del citocromo P-450 (CI50 > 6.400 ng/ml). Las enzimas del citocromo P-450 analizadas para detectar inhibición fueron: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4/5. Adicionalmente, en los hepatocitos humanos in vitro, vareniclina demostró no incluir la actividad de las enzimas del citocromo P-450 1A2 y 3A4. Por lo tanto, es improbable que la vareniclina altere la farmacocinética de compuestos que son metabolizados principalmente por las enzimas del citocromo P-450.

Los estudios in vitro demostraron que la secreción renal activa de la vareniclina es mediada por el transportador de cationes orgánicos humano, OCT2. La administración concomitante con inhibidores del OCT2 no requiere un ajuste de la dosis de vareniclina, ya que no cabe esperar que el aumento de la exposición sistémica al tartrato de vareniclina sea clínicamente significativo (consultar más adelante la interacción con cimetidina).

Además, como el metabolismo de la vareniclina representa menos de 10% de su depuración, es poco probable que los fármacos que afectan al sistema del citocromo P-450 alteren la farmacocinética de la vareniclina (véase Farmacocinética y farmacodinamia-Farmacocinética: Metabolismo) y, por lo tanto, no sería necesario ajustar la dosis de la vareniclina.

Estudios realizados in vitro demostraron que la vareniclina, en concentraciones terapéuticas, no inhibe las proteínas transportadoras renales humanas. Por lo tanto, es poco probable que la vareniclina afecte a los fármacos que se eliminan por secreción renal (por ejemplo, metformina, véase más adelante).

Metformina: La vareniclina (1 mg dos veces al día) no afectó la farmacocinética de la metformina (500 mg dos veces al día), que es un substrato del OCT2. La metformina no afectó la farmacocinética de la vareniclina.

Cimetidina: La administración concomitante de un inhibidor del OCT2, cimetidina (300 mg cuatro veces al día) con vareniclina (dosis única de 2 mg), aumentó la exposición sistémica de la vareniclina en 29%, debido a una disminución en la depuración renal de la vareniclina.

Digoxina: La vareniclina (1 mg dos veces al día) no alteró la farmacocinética en estado estacionario de la digoxina, administrada en una dosis diaria de 0.25 mg.

Warfarina: La vareniclina (1 mg dos veces al día) no alteró la farmacocinética de una dosis única de 25 mg (R, S) warfarina. La vareniclina no fue afectada por el tiempo de protrombina (INR). El hecho de dejar de fumar, por sí mismo, puede resultar en cambios en la farmacocinética de la warfarina (véase Precauciones generales-Efectos por dejar de fumar).

Uso con otras terapias para dejar de fumar:

Bupropión: La vareniclina (1 mg dos veces al día) no alteró la farmacocinética en estado estacionario del bupropión (150 mg dos veces al día).

Terapia de reemplazo de la nicotina (TRN): Cuando la vareniclina (1 mg dos veces al día) se administró en forma concomitante con una TRN (21 mg/día, transdérmica) a fumadores (N = 24) por 12 días, hubo una reducción estadísticamente significativa en el promedio de la presión arterial sistólica (media 2.6 mm Hg) medida en día final del estudio. En este estudio, la incidencia de náuseas, cefalea, vómito, mareo, dispepsia y fatiga para la combinación es mayor sobre la TRN sola.

No se estudió la seguridad y la eficacia de la vareniclina en combinación con otras terapias para dejar de fumar.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos por dejar de fumar: Los cambios fisiológicos que resultan por dejar de fumar, con o sin el tratamiento con vareniclina, pueden alterar la farmacocinética o la farmacodinamia de algunos medicamentos, para los cuales se podrían requerir ajustes de dosis (los ejemplos incluyen teofilina, warfarina e insulina) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género-Warfarina).

Al finalizar el tratamiento, la descontinuación de la vareniclina se vio asociada con un aumento de la irritabilidad, impulso de fumar, depresión y/o insomnio, en hasta 3% de los pacientes.

Han existido reportes poscomercialización de síntomas neuro psiquiatricos, incluidos cambios de comportamiento o pensamiento, ansiedad, psicosis, variaciones del estado de ánimo, comportamiento agresivo, agitación, estado de ánimo depresivo e ideas y comportamiento suicida, en pacientes que intentan dejar de fumar tomando vareniclina (véase Reacciones secundarias y adversas). Los médicos deben discutir la eficacia y el perfil de seguridad de la vareniclina con los pacientes y aconsejar a los pacientes que intentan dejar de fumar tomando vareniclina sobre la posibilidad que se produzcan síntomas neuropsiquiátricos. Se debe indicar al paciente y sus familiares o cuidadores, que el paciente debe dejar de tomar la vareniclina y comunicarse con su médico de inmediato si observa cambios de comportamiento o pensamiento, agitación, estado de ánimo depresivo o si el paciente presenta ideas y comportamiento suicida, que no son típicos del paciente. En muchos casos pos-comercialización, se ha reportado la resolución de los síntomas después de haber descontinuado el tratamiento con vareniclina, asímismo, en algunos casos los síntomas persistieron; por esta razón, se debe hacer seguimiento a los pacientes hasta que los síntomas se resuelvan. El médico debe alentar al paciente a que informe de cualquier antecedente de enfermedad psiquiátrica antes de iniciar tratamiento. Los pacientes con enfermedad psiquiátrica seria como esquizofrenia, trastorno bipolar y desorden depresivo mayor no participaron en los estudios premercadeo de vareniclina debido a que la seguridad y eficacia de vareniclina se vería confundida por su participación.

Hay reportes posmercadeo de reacciones de hipersensibilidad en pacientes que estaban en tratamiento con vareniclina, incluyendo angioedema. Los signos clínicos incluyen, edema facial, de boca (lengua, labios y encías), cuello (garganta y laringe) y extremidades. Existieron escasos reportes de casos, con amenaza de muerte por angioedema, los cuales requirieron atención médica urgente por compromiso respiratorio. Los pacientes que experimenten esta sintomatología deben descontinuar el tratamiento con vareniclina y contactar inmediatamente a un profesional de la salud.

También se han producido reportes posmercadeo de infrecuentes reacciones cutáneas severas, como el síndrome de Stevens-Johnson y el Eritema Multiforme en pacientes que estaban en tratamiento con vareniclina, estas reacciones cutáneas pueden poner en peligro la vida, por lo que se debe suspender el tratamiento ante el primer signo de reacción cutánea o rash y deben contactar inmediatamente a un profesional de la salud.

Efectos en la capacidad de conducir y operar maquinaria: Se le debe indicar a los pacientes que, hasta que no sepan como los puede afectar el hecho de haber dejado de fumar y/o la vareniclina, deben ser precavidos al manejar u operar maquinarias.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las terapias para dejar de fumar, tienen mayores posibilidades de éxito en los pacientes que están motivados a dejar de fumar y cuentan con asesoramiento y apoyo adicional.

La dosis recomendada de vareniclina es de 1 mg dos veces al día seguida de una titulación de 1 semana de dosis como sigue:

El paciente debe fijar una fecha para dejar de fumar. La dosificación de la vareniclina se debe iniciar 1 semana antes de esa fecha.

A los pacientes que no puedan tolerar los efectos adversos de la vareniclina, se les puede disminuir la dosis temporalmente o permanentemente.

Las tabletas de vareniclina deben tragarse completas con agua. La vareniclina puede tomarse con o sin alimentos.

Los pacientes deben recibir tratamiento con vareniclina durante 12 semanas. Para los pacientes que hayan tenido éxito en dejar de fumar al finalizar las 12 semanas, se recomienda un curso adicional de 12 semanas de tratamiento, con 1 mg de vareniclina dos veces al día (véase Farmacocinética y farmacodinamia-Farmacodinamia: Estudio del mantenimiento de la abstinencia).

Los pacientes que fracasen en su intento de dejar de fumar durante el tratamiento inicial de 12 semanas, o que recaigan después del tratamiento, deben ser alentados para que lo intenten nuevamente, una vez que se hayan identificado y tratado los factores que contribuyeron al intento fallido.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustarles la dosis a los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina estimada > 50 ml/min y ? 80 ml/min) a moderada (depuración de creatinina estimada ? 30 ml/min y ? 50 ml/min) de la disfunción renal.

Para los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina estimada < 30 ml/min), la dosis recomendada de vareniclina es de 1 mg una vez al día. La dosificación se debe iniciar con 0.5 mg una vez al día durante los primeros 3 días, aumentándola después a 1 mg una vez al día.

La experiencia clínica con vareniclina en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, es insuficiente (véase Farmacocinética y Farmacodinamiaen humanos-Farmacodinamia: Pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustarles la dosis a los pacientes con insuficiencia hepática (véase Farmacocinética y farmacodinamia-Farmacocinética: Pacientes con insuficiencia hepática).

Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustarles la dosis a los pacientes de edad avanzada. Como es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan deteriorada la función renal, los prescriptores deben considerar el estatus renal de un paciente de edad avanzada (véase Pacientes con insuficiencia renal y Farmacocinética y Farmacodinamia-Farmacocinética: Pacientes con insuficiencia renal y Uso en pacientes de edad avanzada).

Uso en pacientes pediátricos: No se recomienda usar la vareniclina en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad, debido a que la información de eficacia y seguridad es insuficiente (véase Farmacocinética y farmacodinamia-Farmacocinética: Uso en pacientes pediátricos).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se reportaron casos de sobredosis en los estudios clínicos previos a la comercialización.

En caso de sobredosis, se deben implementar las medidas de soporte usuales necesarias.

Se ha evidenciado que la vareniclina se dializa en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal; sin embargo, no hay experiencia con su eliminación por diálisis después de una sobredosis (véase Farmacocinética y farmacodinamia-Farmacocinética: Pacientes con insuficiencia renal).

PRESENTACIONES:

Empaques de inicio tipo cartera con 11 tabletas de 0.5 mg.

Empaques de mantenimiento tipo cartera con 28 ó 56 tabletas de 1.0 mg.

Empaques de inicio y mantenimiento tipo cartera con 11 tabletas de 0.5 mg y 14 tabletas de 1.0 mg.

Empaques de cartón tipo cartera con 11 tabletas de 0.5 mg y 42 tabletas de 1.0 mg.

Cajas colectiva conteniendo 6 empaques, con un empaque de inicio y mantenimiento tipo cartera con 11 tabletas de 0.5 mg y 14 tabletas de 1.0 mg y 5 empaques de mantenimiento tipo cartera con 28 tabletas de 1.0 mg c/u.

Cajas colectiva conteniendo 3 empaques, con un empaque de inicio y mantenimiento tipo cartera con 11 tabletas de 0.5 mg y 42 tabletas de 1.0 mg y 2 empaques de mantenimiento tipo cartera con 56 tabletas de 1.0 mg c/u.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 339M2006, SSA

113300415D005

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