FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de doxorubicina 10 mg 50 mg
Vehículo, cbp 5 mL 25 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CITONCUBIN contiene doxorubicina, un fármaco antineoplásico que ha presentado respuestas terapéuticas significativas y es comúnmente empleado en el tratamiento de las siguientes enfermedades neoplásicas:

• Carcinomas: Carcinoma de mama (como componente de la terapia adyuvante en mujeres con presencia de ganglios linfáticos axilares después de la resección del cáncer de mama primario), carcinoma de pulmón, carcinoma de ovario, neuroblastoma, tumor de Wilms. Carcinoma de tiroides, carcinoma de endometrio, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma de estómago, carcinoma hepatocelular primario, carcinoma no seminomatoso del testículo, carcinoma de próstata.

• Leucemias: Leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda. Leucemias crónicas.

• Cáncer de la vejiga de células transicionales.

• Sarcomas: Sarcoma de tejidos blandos, osteosarcomas. Sarcomas de Ewing, rabdomiosarcoma.

• Linfomas: Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin.

• Mieloma múltiple.

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a doxorubicina, antraciclinas o antracenodionas y/o cualquier componente de fórmula.

• Mielosupresión persistente y/o estomatitis grave inducida por tratamiento citotóxico y/o radioterapia.

• Infección sistémica aguda.

• Disfunción hepática grave.

• Insuficiencia cardiaca o antecedentes e insuficiencia miocárdica; antecedente de infarto al miocardio.

• Tratamientos anteriores con dosis acumulativas máximas de antraciclinas.

• Infecciones en el tracto urinario.

• Inflamación de la vejiga.

• Problemas con la cateterización (p. ej., debido a tumores intravesicales masivos).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La seguridad del uso de doxorubicina durante el embarazo no ha sido establecida. En estudios con animales modelo (ratas y conejos) se observó que la doxorubicina es teratogénica, embriotóxica y puede inducir el aborto. Las mujeres que sean propensas a embarazarse durante la terapia con doxorubicina deberán ser advertidas del riesgo potencial para el feto y aconsejar que eviten el embarazo durante la terapia.

Si se emplea doxorubicina durante el embarazo, se deben asegurar los beneficios potenciales del tratamiento contra los posibles riesgos al feto.

Lactancia: No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con doxorubicina, debido al riesgo potencial al niño lactante las madres deberán ser instruidas para no hacerlo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La frecuencia de las siguientes reacciones adversas asociadas al tratamiento con doxorubicina varían con la velocidad de administración y la dosis.

Anormalidades en el ECG, reducciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, cambios en los niveles de transaminasas. Reacciones adversas en pacientes con cáncer de mama temprano recibiendo doxorubicina como terapia adyuvante.

Otros: Aumento de peso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Doxorubicina es genotóxica, presenta toxicidad en los órganos reproductores, embriotóxica (ratas y conejos) y teratogénica (en ratas). Al igual que otros fármacos citotóxicos doxorubicina es carcinogénica (en ratas). La extravasación del fármaco (en animales) causa necrosis tisular.

Fertilidad: Las mujeres tratadas con doxorubicina pueden desarrollar infertilidad, también puede causar amenorrea. Sobre la ovulación y menstruación regresan al término de la terapia, aunque puede ocurrir menopausia prematura. Se debe informar a los hombres que reciben tratamiento con doxorubicina que pueden tener implicaciones sobre la mutagénesis y experimentar daño cromosomal en los espermatozoides y (oligospermia o azoospermia) puede ser permanente. En algunos casos la cuenta de esperma regresa a niveles normospérmicos. Esto puede ocurrir varios años después del fin de la terapia.

Utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la terapia con doxorubicina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de CITONCUBIN debe ser realizado únicamente por médicos especializados en el tratamiento de cáncer y con experiencia en la manipulación de este tipo de medicamentos.

Los pacientes tratados con doxorubicina deben estar bajo supervisión médica estrecha. Así mismo, debe utilizarse con precaución en pacientes que hayan tenido una terapia mielosupresora previa como la quimioterapia o la radioterapia.

Los pacientes previamente sometidos a tratamientos citotóxicos deben recuperarse de la toxicidad aguda que éstos generan.

Por lo que los recuentos totales y diferenciales de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas deben ser evaluados antes y durante cada ciclo de tratamiento con doxorubicina.

Se debe tener en consideración que la depuración de doxorubicina se reduce en pacientes obesos (> 130% del peso corporal ideal).

Los pacientes deben ser tratados por cualquier infección antes de recibir doxorubicina.

Pueden presentarse eventos adversos de la función cardiaca:

Eventos tempranos:

Cardiotoxicidad aguda: Involucra taquicardia y/o anormalidades en el ECG incluyendo cambios en el segmento ST-T no específicos. Taquiarritmias, incluyendo extrasístoles ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculo-ventricular y bloqueo de rama. Estos efectos no predicen el desarrollo subsecuente de cardiotoxicidad tardía y raramente tienen importancia clínica por lo que, generalmente, no son de consideración para la discontinuación del tratamiento.

Eventos tardíos:

Cardiotoxicidad crónica: Incluye la cardiomiopatía manifestada por la reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia fatal cardiaca congestiva (ICC) y/o arritmias cardiacas durante el tratamiento con doxorubicina en los meses o años posteriores a la suspensión de la terapia. Los síntomas más comunes incluyen disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope.

Algunos efectos como pericarditis/miocarditis han sido reportados. La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) aguda, que pone en riesgo la vida, es la forma más grave de cardiomiopatía inducida por tetraciclinas y es causante de la toxicidad por dosis acumulada.

Pacientes con función cardiaca comprometida deberán ser evaluados antes de comenzar el tratamiento con doxorubicina y ser monitoreados durante el tratamiento para reducir el riesgo de falla cardiaca severa. El monitoreo constante de FEVI junto con la inmediata suspensión del tratamiento al presentarse una alteración en la función cardiaca puede reducir el riesgo.

El método cuantitativo para la evaluación repetida de FEVI incluye angiografía de múltiples entradas con radionúclidos (MUGA) o ecocardiografía (ECO). La evaluación cardiaca basal con un ECG y también MUGA o un ECO se recomienda en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad incrementada. Las evaluaciones repetidas de MUGA o ECO del FEVI serán realizadas a dosis mayores de antraciclina acumulada.

El riesgo de desarrollar ICC se encuentra entre el 1 a 2%, a dosis acumulativas de 300 mg/m2 y aumentado con dosis acumulativas de 450-550 mg/m2, por lo que se recomienda no exceder la dosis acumulada de 550 mg/m2.

Los factores de riesgo por toxicidad cardiaca incluyen: la enfermedad cardiovascular activa o inactiva, radioterapia previa o concomitante en el área mediastinal/pericárdica, terapia previa con otras antraciclinas o antracenedionas, y el uso concomitante de medicamentos cuyo efecto se conoce suprimen la contractilidad cardiaca.

La función cardiaca debe ser monitoreada constantemente en pacientes tratados a dosis altas acumulativas y con factores de riesgo. La cardiotoxicidad con doxorubicina se presenta aun con bajas dosis.

Existe riesgo incrementado de desarrollar cardiotoxicidad tardía en niños y adolescentes tras la administración de doxorubicina. Sin embargo, el riesgo en mujeres es mayor que en hombres. Se recomienda efectuar evaluaciones cardiacas periódicas para observar este efecto. Es probable que la toxicidad de doxorubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva.

Toxicidad hematológica: Como otros agentes citotóxicos, doxorubicina puede producir mielosupresión. Leucopenia reversible y/o granulocitopenia (neutropenia) son manifestaciones de toxicidad hematológica más común por doxorubicina. La leucopenia y neutropenia ocurren generalmente durante la segunda semana, entre los días 10-14, de haber administrado el medicamento. Los leucocitos y neutrófilos generalmente regresan a la normalidad en la tercera semana.

Sin embargo, pueden presentarse trombocitopenia y anemia. Consecuencias de la mielosupresión severa incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte.

Leucemia secundaria: Con o sin una fase preleucémica, se ha reportado en pacientes tratado con antraciclinas (p. ej., doxorubicina). La leucemia secundaria es más común cuando se administra en combinación con otros agentes antineoplásicos que se conoce producen daño en el ADN, se recibe radioterapia previamente, existe un tratamiento intenso previo con medicamentos citotóxicos o cuando se ha intensificado la dosis de antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un periodo de latencia de 1 a 3 años.

Gastrointestinal: Puede ocurrir estomatitis y esofagitis (mucositis) usualmente después de la administración de doxorubicina. La estomatitis severa puede exacerbar ulceraciones de la mucosa, pero los pacientes se recuperan de este evento adverso a la tercera semana de terapia.

Función hepática: La principal vía de eliminación de doxorubicina es el sistema hepatobiliar. La bilirrubina en suero debe ser evaluada antes y durante la terapia con doxorubicina. Pacientes con bilirrubinas altas pueden experimentar una baja depuración de doxorubicina y un incremento de la toxicidad.

Se recomienda emplear dosis bajas de doxorubicina en caso de disfunción hepática; en caso de falla hepática severa no debe usarse la doxorubicina.

Efectos en el sitió de inyección: La flebosclerosis puede ocurrir posterior a la inyección en un vaso pequeño o la administración repetida en una misma vena. Los procedimientos de administración recomendados pueden reducir el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección.

Extravasación: La administración IV de doxorubicina produce dolor local, lesiones en el tejido así como celulitis severa, vesículas y necrosis, si se presenta algún signo o síntoma durante la administración, el medicamento debe ser suspendido inmediatamente.

Otros: Doxorubicina puede aumentar la toxicidad en terapias contra el cáncer. El aumento de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida, la hepatotoxicidad aumentada por 6-mercaptopurina y la toxicidad inducida por radiación (miocardio, mucosa, piel e hígado) han sido reportados.

Su uso concomitante con agentes citotóxicos pueden producir tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (a veces fatal).

Doxorubicina puede ocasionar hiperuricemia como catabolismo extenso de purinas, acompañada de lisis rápida de células neoplásicas (síndrome tumor-lisis). Los niveles de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina en sangre tendrán que ser evaluados tras el tratamiento iniciaI. La hidratación, alcalinización de la orina y profilaxis con alopurinol pueden reducir el riesgo de hiperuricemia minimizando las complicaciones del síndrome de tumor-lisis.

Precauciones adicionales y para otras vías de administración:

Vía intravesical: La administración intravesical de doxorubicina puede causar síntomas de cistitis química (disuria, polaquiuria, nicturia, hematuria, malestar de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga y contracción de la vejiga). Se debe prestar especial atención en caso de problemas con cateterización (obstrucción uretral causada por la invasión de un tumor intravesical). La administración intravesical está contraindicada en el caso de tumores que hayan penetrado en la vejiga (más allá de T1).

Vía intraarterial: Administración intraarterial de doxorubicina (embolización arterial transcatéter) podrá ser utilizada para la terapia regional o localizada de un carcinoma hepatocelular primario o metástasis a hígado. La administración intraarterial puede ocasionar toxicidad sistémica cualitativamente similar a la administración IV de doxorubicina, úlceras gastroduodenales y la reducción de los conductos biliares dados a colangitis esclerosante inducida por fármacos. Esta vía de administración puede llevar a una necrosis extensa del tejido.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Parenteral: CITONCUBIN vía intravenosa.

La dosis de doxorubicina vía IV por cada ciclo puede variar según su uso dentro de un régimen de tratamiento específico (administrado como monoterapia o en combinación con otros agentes citotóxicos) y de acuerdo con la indicación. Para su infusión se recomienda el uso de cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5%.

La administración IV de doxorubicina debe realizarse mediante infusión a través de un catéter de flujo libre durante 3-5 minutos y no más de 10 minutos. Este método minimiza el riesgo de desarrollo de trombosis y extravasación perivenosa.

No se recomienda la administración directa debido al riesgo de extravasación, la cual puede ocurrir durante el regreso de sangre hasta la aguja.

Monoterapia: La dosis recomendada es de 60-90 mg/m2 de superficie corporal, administrados vía intravenosa, como dosis única o dividida en dosis en 3 días consecutivos o a intervalos de 1 y 2 días (Cada ciclo puede ser repetido cada 3 o 4 meses).

Una dosificación semanal de 10-20 mg/m2 ha sido efectiva. Si se administra doxorubicina en combinación con otros agentes citostáticos, la dosis deberá ser entre 30-60 mg/m2 cada ciclo.

Terapia adyuvante: En pacientes con cáncer de mama temprano empleando ganglios linfáticos axilare, se recomienda el régimen de dosificación de AC (doxorubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2) administrado vía IV en el primer día en cada ciclo de tratamiento por 21 días. Con 4 ciclos de tratamiento.

Disfunción hepática: La dosis deberá reducirse de acuerdo a los valores de bilirrubina sérica:

Poblaciones especiales: En pacientes de edad avanzada, niños, pediátricos, obesos o inmunodeprimidos, las pautas de dosificación inicialmente deben ser a dosis bajas o intervalos de tiempo más prolongados entre cada ciclo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosificación aguda con doxorubicina son: Mielosupresión severa (leucopenia y trombocitopenia), alteraciones gastrointestinales (mucositis) y afecciones cardiacas agudas.

Tratamiento: En caso de sobredosificación aguda, el tratamiento consiste en una hospitalización, administración intravenosa de antibióticos, transfusiones de granulocitos y plaquetas y tratamiento de las manifestaciones tóxicas gastrointestinales y cardiacas.

El uso de factores de crecimiento hematopoyético puede ser considerado. La sobredosificación crónica, cuando las dosis totales acumulativas exceden 550 mg/m2, incrementan el riesgo de cardiomiopatía y pueden resultar en insuficiencia cardiaca congestiva. Para este caso, el tratamiento es el mismo que para insuficiencia cardiaca congestiva, consistente en preparaciones con digitálicos, diuréticos, vasodilatadores periféricos e inhibidores ECA.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco ámpula con 10 mg/5 mL.

Caja con frasco ámpula con 50 mg/25 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada.

Consérvese en refrigeración de 2-8 ºC.

No se congele.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua. Para su infusión, se recomienda el uso de cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5%.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

PSICOFARMA, S.A. de C.V.

Calz. de Tlalpan No. 4369,

Col. Toriello Guerra, C.P. 14050,

Deleg. Tlalpan, D.F., México.

Reg. Núm. 102M2016, SSA IV