FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Darunavir 400 mg, 600 mg
Excipiente cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Darunavir está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1).

Darunavir está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Darunavir puede utilizarse para proporcionar regímenes de dosis adecuados para el tratamiento de infección por VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de la edad de 12 años y con al menos 40 kg de peso corporal que no cuenten con terapia antirretroviral previa.

Darunavir puede utilizarse en pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) y que cuenten con experiencia en terapia antirretroviral previa sin mutaciones asociadas con resistencia a Darunavir y que tengan ARN (ácido ribonucleico) de VIH-1 en plasma de < 100,000 copias/ml y recuento celular CD4+ de ≥ 100 células x 106/L.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de Darunavir, administrado de forma conjunta con cobicistat o ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a Darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a Darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por lo tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.

Darunavir se metaboliza principalmente a través del CYP3A. Cobicistat y ritonavir inhiben al CYP3A y, por consiguiente, incrementan considerablemente la concentración plasmática de Darunavir.

Absorción: Después de su administración oral, la absorción de Darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2.5-4.0 horas.

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de Darunavir sólo fue de aproximadamente 37% y ascendió a aproximadamente 82% en presencia de 100 mg de ritonavir. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a Darunavir cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (consultar la sección Precauciones generales).

Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de Darunavir en presencia de cobicistat o dosis bajas de ritonavir es menor que cuando se administra con alimentos. Por lo tanto, las tabletas de Darunavir deben tomarse con cobicistat o ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a Darunavir.

Distribución: Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une particularmente a la glucoproteína α1-ácida del plasma.

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de Darunavir solo fue 88.1 ± 59.0 L (media ± DE) y aumentó a 131 ± 49.9 L (media ± DE) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación: Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que Darunavir experimenta principalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de Darunavir con ritonavir se debe a la sustancia activa original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de Darunavir; todos ellos con actividad contra la cepa salvaje de VIH, que es al menos 10 veces inferior a la de Darunavir.

Eliminación: Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79.5% y 13.9% de la cantidad administrada se recuperó en las heces y en la orina respectivamente. Aproximadamente 41.2% y 7.7% de la dosis recuperada en heces y orina, respectivamente, correspondieron a Darunavir intacto. La vida media de eliminación terminal de Darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.

La depuración intravenosa de Darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fue de 32.8 L/hora y 5.9 L/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos, previamente tratados, de 6 a 17 años de edad con un peso corporal de al menos 20 Kg, mostró que la dosis administrada de Darunavir/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de Darunavir comparable a la de adultos que habían recibido Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día.

La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos, previamente tratados, de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 Kg a menos de 20 Kg, mostró que el resultado en la exposición a Darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de Darunavir/ritonavir dos veces al día.

La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos, no tratados anteriormente con tratamiento antirretroviral, de 12 a <18 años de edad y con un peso de al menos 40 Kg, mostró que la dosis administrada de Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día produce una exposición a Darunavir que fue comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por lo tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes de 12 a <18 años de edad y al menos 40 Kg de peso previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs)*, con un ARN de VIH-1 < 100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células x106/L.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos, previamente tratados, de 3 a < 6 años y con un peso de al menos 14 Kg a < 20 Kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a Darunavir fueron comparables a las alcanzadas en adultos que recibían Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a Darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a <18 años confirmó la exposición a Darunavir, como fueron observadas en los ensayos clínicos, y permitió identificar las pautas posológicas de Darunavir/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 Kg con o sin tratamiento TAR previo sin mutaciones asociadas a resistencia Darunavir (DRV-RAMs)*, con un ARN de VIH-1 <100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células x106/L.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Personas de edad avanzada: El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por VIH demostró que la farmacocinética de Darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años) estudiado (n = 12 pacientes, edad >65 años) (consultar la sección Advertencias y precauciones especiales para utilizar). Sin embargo, solamente existen datos limitados en pacientes mayores de 65 años.

Género: El análisis farmacocinético poblacional demostró una exposición a Darunavir ligeramente mayor (16.8%) en las mujeres infectadas por VIH, en comparación con los hombres. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal: Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7.7% de la dosis administrada de Darunavir se excreta intacta por la orina.

A pesar de que Darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético poblacional demostró que la farmacocinética de Darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por VIH que presentan insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-60 mL/min, n = 20). (Consultar las secciones Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: Darunavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiples con Darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de Darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Clase Child-Pugh A, n = 8) y moderada (Clase Child-Pugh B, n = 8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de Darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-Pugh A) y 100% (Child-Pugh B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo que Darunavir se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de Darunavir (consultar las secciones Dosis y vía de administración, Contraindicaciones y Precauciones generales).

Embarazo y postparto: La exposición a Darunavir total y ritonavir después de tomar Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue en general más baja durante el embarazo comparado con el postparto. Sin embargo, para Darunavir libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el embarazo comparado con el postparto, debido al aumento de la fracción libre de Darunavir durante el embarazo en comparación con el postparto.

a n = 11 para ABC12h.

En las mujeres que recibieron darunavir/ritonavir 600 mg /100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre del embarazo, los valores intraindividuales medios para la Cmax, ABC12h y Cmin totales de darunavir fueron 28%, 26% y 26% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre del embarazo, los valores totales de Cmax de darunavir, ABC12h y Cmin fueron 18%, 16% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con el posparto.

En las mujeres que recibieron darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre del embarazo, los valores medios intraindividuales para darmaxvir total Cmax, ABC24h y Cmin fueron 33%, 31% y 30% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre del embarazo, los valores totales de Cmax de darunavir, ABC24h y Cmin fueron 29%, 32% y 50% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto.

Darunavir 400 mg comprimidos recubiertos con película:

El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día durante el embarazo produce una baja exposición a darunavir. En las mujeres que recibieron darunavir/cobicistat durante el segundo trimestre del embarazo, los valores medios intraindividuales para la Cmax total de darunavir, ABC24h y Cmin fueron 49%, 56% y 92% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre del embarazo, los valores totales de Cmax de darunavir, ABC24h y Cmin fueron 37%, 50% y 89% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto. La fracción libre también se redujo sustancialmente, incluidas reducciones de alrededor del 90% de los niveles de Cmin. La causa principal de estas bajas exposiciones es una marcada reducción en la exposición a cobicistat como consecuencia de la inducción enzimática asociada al embarazo (ver más abajo).

La exposición a cobicistat fue menor durante el embarazo, lo que potencialmente condujo a un aumento subóptimo de darunavir. Durante el segundo trimestre del embarazo, cobicistat Cmax, ABC24h y Cmin fueron 50%, 63% y 83% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto. Durante el tercer trimestre del embarazo, cobicistat Cmax, ABC24h y Cmin, fueron 27%, 49% y 83% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, antivirales de acción directa, inhibidores de proteasa. Código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción: Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4.5 x1012M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro: Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas de células T, células mononucleares de sangre periférica humana y macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1.2 y 8.5 nM (0.7 a 5.0 ng/mL). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0.1 y 4.3 nM.

Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 μM y > 100 μM.

Resistencia: La selección in vitro de virus resistentes a Darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no lograron crecer en presencia de concentraciones de Darunavir superiores a 400 nM.

Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a Darunavir (rango: 23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El descenso de la sensibilidad a Darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.

Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis combinado de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando 2 o más mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) estaban presentes en el nivel basal, o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.

El incremento del cambio múltiple en el valor CE50 de Darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte clínico inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con cambio múltiple basal ≤ 10 son sensibles; las cepas con un cambio múltiple > 10 a 40 desarrollaron una sensibilidad disminuida; las cepas con cambio múltiple > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).

Los virus aislados de los pacientes tratados con Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en gran mayoría de los casos.

Las tasas más bajas de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes no tratados anteriormente con TAR que son tratados por primera vez con Darunavir en combinación con otro TAR.

La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones a la proteasa del VIH-1 y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en el periodo final de los estudios ODIN y TITAN.

a Algoritmo TLOVR no FV censurado basado en ARN de VIH-1 < 50 copias/mL, excepto en el ensayo TITAN (ARN de VIH-1 < 400 copias/mL).

b Listados de mutaciones IAS-USA.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir– adicionalmente: Se observaron bajas tasas de desarrollo de resistencia al virus VIH-1 en los pacientes sin tratamiento previo con TAR que son tratados por primera vez con Darunavir/cobicistat una vez al día en combinación con otros tratamientos TAR, y en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones a Darunavir que recibieron Darunavir/cobicistat en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La siguiente tabla muestra el desarrollo de mutaciones en la proteasa del VIH-1 y la resistencia a los Inhibidores de la proteasa (Pis) en los fracasos virológicos al final del ensayo GS-US-216-130.

a Los fallos virológicos se definieron como: nunca suprimido: ARN de VIH-1 confirmado < 1 reducción log de línea basal y ≥ 50 copias/mL en la semana 8; repunte: ARN de VIH-1 < 50 copias/mL segudo por ARN de VIH-1 confirmado a ≥ 400 copias/mL o confirmado >1 copias/mL en la última visita.

b Listas IAS-USA.

c En GS-US216-130, el fenotipo basal no está disponible.

Darunavir-formas farmacéuticas orales:

Resistencia cruzada: El cambio múltiple de Darunavir fue menor a 10 veces para el 90% de 3,309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo sensibles a Darunavir.

En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con los inhibidores de la proteasa.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- adicionalmente:

En los fallos virológicos del ensayo GS-US-216-130, no se observó resistencia cruzada con otros PI.

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir- únicamente:

Resultados clínicos:

Pacientes adultos: Para resultados de ensayo clínico en pacientes adultos sin experiencia con ART, consultar el Resumen de Características del Producto para comprimidos recubiertos de 400 mg de darunavir. Eficacia de 600 mg de darunavir dos veces al día coadministrados con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes con experiencia con ART:

La evidencia de eficacia de darunavir coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en pacientes con experiencia con ART se basa en el análisis de 96 semanas del ensayo de FASE III TITAN en pacientes sin tratamiento con lopinavir sin experiencia con ART, en el análisis de 48 semanas del ensayo Fase II ODIN En pacientes con experiencia con ART sin DRV-RAM y en el análisis de datos 96 semanas de los ensayos de Fase IIb POER 1 y 2 en pacientes con experiencia en ART con un alto nivel de resistencia PI.

TITAN es un ensayo de Fase III de etiqueta abierta, controlado, aleatorizado, que compara darunavir coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) contra lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) en pacientes adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento con lopinavir, sin experiencia con ART. Ambos brazos utilizaron un Régimen de fondo optimizado (OBR) compuesto de al menos 2 antirretrovirales (NRTI con o sin NNRTI).

La tabla a continuación muestra los datos de eficacia del análisis de 48 semanas del ensayo TITAN.

a Atribuciones conforme al algoritmo TLOVR.

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta.

c NC=F.

En 48 semanas, se demostró la no inferioridad en la respuesta virológica al tratamiento con darunavir/ritonavir, definida como porcentaje de pacientes con un nivel de RNA de VIH-1 en plasma < 400 y < 50 copias/mL, (en el margen de no inferioridad predefinido de 12%) para las poblaciones de ITT y OP. Estos resultados fueron confirmados en el análisis de datos en 96 semanas de tratamiento en el ensayo TITAN, con 60.4% de los pacientes en el brazo de darunavir/ritonavir con un RNA de VIH-1 de < 50 copias/mL en la semana 96 en comparación con 55.2% en el brazo de lopinavir/ritonavir [diferencia: 5.2%, IC de 95% (-2.8; 13.1)].

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir– únicamente:

Resultados clínicos:

El efecto potenciador farmacocinético de cobicistat en Darunavir se evaluó en un estudio en fase I en sujetos sanos a los que se les administró darunavir 800 mg con cobicistat a la dosis de 150 mg o ritonavir a la dosis de 100 mg una vez al día. Los parámetros farmacocinéticos de Darunavir en el estado estacionario fueron comparables cuando estaba potenciado con cobicistat frente a ritonavir. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la IPP del producto.

Pacientes adultos:

Eficacia de 800 mg de darunavir una vez al día administrado de forma conjunta con 150 mg de cobicistat una vez al día en pacientes con o sin TAR previo: GS-US-216-130 es un ensayo clínico en fase III, de un solo brazo, abierto, que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de Darunavir con cobicistat en 313 pacientes adultos infectados por VIH-1 (295 pacientes sin TAR previo y 18 pacientes previamente tratados). Estos pacientes recibieron 800 mg de Darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día con un tratamiento de base elegido por el investigador que consistía en 2 Innibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs) activos.

Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron seleccionados para este ensayo no tenían mutaciones a Darunavir en la selección del genotipo y el ARN del VIH-1 en plasma fue ≥ 1,000 copias/mL. La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el análisis en la semana 48 del ensayo GS-US-216-130:

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b Imputaciones de la última observación llevada adelante.

Eficacia de Darunavir 800 mg una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes sin TAR previo: La evidencia de eficacia de Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día se basa en el análisis de los datos a 192 semanas del estudio ARTEMIS aleatorizado, controlado y abierto en fase III que evalúa el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados con el VIH-1 que nunca han recibido fármacos antirretrovirales. En el estudio ARTEMIS se compara Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (administrados dos veces al día o en un régimen de una vez al día). Ambos brazos se combinaron junto con un régimen de fondo establecido consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día y emtricitabina 200 mg una vez al día.

La tabla siguiente muestra los datos de eficacia de los análisis a 48 semanas y a 96 semanas del estudio ARTEMIS:

a Datos basados en los análisis a la semana 48.

b Datos basados en los análisis a la semana 96.

c Imputaciones según algoritmo TLOVR.

d Basado en una aproximación normal a la diferencia en% de respuesta.

e No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que interrumpieron antes de tiempo se imputan con un cambio igual a 0.

La respuesta virológica de no-inferioridad al tratamiento de Darunavir/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan un nivel de ARN en VIH-1 en plasma < 50 copias/mL, fue demostrada (en el margen de no-inferioridad predefinido del 12%) tanto para las poblaciones de Intención de Tratar (ITT) como Por Protocolo (OP) en el análisis de 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los datos del análisis a 96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados de eficacia se mantuvieron a lo largo de 192 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS.

Eficacia de darunavir 800 mg una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes tratados previamente con antirretrovirales (TAR): ODIN es un ensayo en fase III, aleatorizado, abierto que compara Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día versus Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en la selección, no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (es decir, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y un ARN de VIH-1 en plasma en la selección > 1,000 copias/mL. En la tabla siguiente se muestra el análisis de eficacia que se basa en el tratamiento durante 48 semanas. Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥ 2 INTIs.

a Imputaciones según algoritmo TLOVR.

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta.

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF y CRF06_CPX.

d Diferencia en medias.

e Imputaciones de la última observación llevada adelante.

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de ARN de VIH-1 < 50 copias/mL, con tratamiento con Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, para las poblaciones ITT y por protocolo (PP).

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir o ARN de VIH-1 ≥ 100,000 copias/mL o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x106/L (consultar la sección Dosis y vía de administración y Precauciones generales). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir- únicamente:

POWER 1 y POWER 2 son ensayos controlados, aleatorizados que compararon darunavir coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un grupo de control que recibió un régimen de PI seleccionado por el investigador en pacientes infectados con VIH-1 con fallo previo en más de un régimen con PI. Se utilizó un OBR compuesto de al menos 2 NRTI con o sin enfuvirtida (ENF) en ambos ensayos.

La tabla a continuación muestra los datos de eficacia de los análisis de 48 y 96 semanas de los ensayos agrupados POWER 1 y POWER 2.

a Atribuciones conforme al algoritmo TLOVR.

b Atribución de la última observación realizada.

c Intervalos de confianza de 95%.

Los análisis de los datos en 96 semanas de tratamiento en los ensayos POWER demostraron una eficacia antirretroviral y un beneficio inmunológico sostenido.

De los 59 pacientes que respondieron con supresión viral completa (< 50 copias/mL) en la semana 48, 47 pacientes (80% con respuesta en la semana 48) permanecieron con respuesta en la semana 96.

Resultado genotípico o fenotípico o virológico basal:

El genotipo basal y FC de darunavir (cambio en la susceptibilidad relativa a la referencia) demostraron ser un factor predictivo de resultado virológico.

Proporción (%) de pacientes con respuesta (RNA de VIH-1 < 50 copias/mL en la semana 24) a darunavir coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) por genotipo a basal, y Fc de darunavir basal y por uso de enfuvirtida (ENF): análisis como se trató de los ensayos POWER y DUET.

a Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una respuesta disminuida a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V).

b proporción de cambio en EC50.

c “Pacientes con/sin experiencia en el uso de ENF" son pacientes que no utilizaron ENF o que utilizaron ENF pero no por primera vez.

d “Pacientes con experiencia en el uso de ENF" son pacientes que utilizaron ENF por primera vez.

Pacientes pediátricos:

Para los resultados del ensayo clínico en pacientes pediátricos sin experiencia con ART con edades de 12 a 17 años, consultar el Resumen de Características del Producto para [comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir].

Pacientes pediátricos con experiencia con ART desde la edad de 6 a < 18 años y con un peso de al menos 20 kg: DELPHI es un ensayo de Fase II, de etiqueta abierta que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de darunavir con una dosis baja de ritonavir en 80 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 con experiencia con ART, de edades de 6 a 17 años y con peso de al menos 20 kg. Estos pacientes recibieron darunavir/ritonavir dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales (consultar la sección Dosis y vía de administración para las recomendaciones por peso corporal). La respuesta virológica se definió como una disminución en la carga viral de RNA de VIH-1 en plasma de al menos 1.0 log10 contra la línea basal.

a Atribuciones conforme al algoritmo TLOVR.

b No completar es una atribución de fallo: los pacientes que interrumpieron de manera prematura se atribuyen como un cambio igual a 0.

Conforme al algoritmo censurado de fallo no virológico TLOVR, 24 (30.0%) de los pacientes experimentaron fallo virológico, de los cuales, 17 (21.3%) de los pacientes sufrieron repunte y 7 (8.8%) pacientes no tuvieron respuesta.

Pacientes pediátricos con experiencia con ART de la edad de 3 años a < 6 años:

Se evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de darunavir/ritonavir dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales en 21 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 con experiencia con ART con edades de 3 a < 6 años y con pesos de 10 kg a < 20 kg en un ensayo de Fase II de etiqueta abierta, ARIEL.

Los pacientes recibieron un régimen de tratamiento de dos veces al día con base en el peso, los pacientes con pesos de 10 kg a < 15 kg recibieron 25/3 mg/kg de darunavir/ritonavir dos veces al día, y los pacientes con pesos de 15 kg a < 20 kg recibieron 375/50 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día. En la semana 48, se evaluó la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con una carga viral en plasma confirmada de RNA de VIH-1 de < 50 copias/mL, en 16 pacientes pediátricos de 15 kg a < 20 kg y 5 pacientes pediátricos de 10 kg a < 15 kg que recibieron darunavir/ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales (consultar la sección Dosis y vía de administración para las recomendaciones de dosis por peso corporal).

a Atribuciones conforme al algoritmo TLOVR.

b NC=F.

Hay pocos datos de eficacia disponibles en pacientes pediátricos con un peso menor 15 kg y no se puede hacer una recomendación sobre la posología.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir– únicamente:

Pacientes pediátricos: Pacientes pediátricos previamente no tratados con TAR de 12 años a < 18 años de edad, y con un peso de al menos 40 Kg.

DIONE es un ensayo abierto en fase II que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de Darunavir con dosis bajas de ritonavir en 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 y no tratados anteriormente con TAR, de 12 a < 18 años de edad y con un peso de al menos 40 Kg.

Estos pacientes recibieron Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La respuesta virológica fue definida como una disminución de la carga viral de ARN de VIH-1 en plasma de al menos 1.0 log10 versus el valor basal.

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

Para resultados de estudio clínico adicionales en adultos y pacientes pediátricos con experiencia con ART, consultar el Resumen de Características del Producto para comprimidos recubiertos de 600 mg de darunavir.

Embarazo y postparto: Darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 36 mujeres embarazadas (18 en cada brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y postparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de 31 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de Darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (Ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

CONTRAINDICACIONES: CIVINE® está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a Darunavir o a alguno de los componentes de la fórmula.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase Child-Pugh C).

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir- únicamente:

Combinación de rifampicina con darunavir con una dosis concomitante baja de ritonavir (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración conjunta con el producto de combinación lopinavir/ritonavir (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración conjunta con preparaciones herbales que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente:

El tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos está contraindicado dado que se esperan descensos en las concentraciones plasmáticas de Darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida del efecto terapéutico. (Consultar las secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:

• La combinación del producto lopinavir/ritonavir.

• Los inductores potentes del CYP3A, rifampicina y preparaciones herbolarias que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevé que la administración de forma conjunta reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia (consultar las secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir:

• Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que Darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A está contraindicado, dado que éstos pueden reducir la exposición a cobicistat y Darunavir conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico. Los inductores potentes de CYP3A incluyen p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína (consultar las secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de sustancias activas cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat).

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir- únicamente:

La administración coadyuvante de darunavir con una dosis baja de ritonavir, con sustancias activas que son altamente dependientes de CYP3A para eliminación y para los cuales las concentraciones elevadas en plasma están asociadas con eventos serios o que ponen en riesgo la vida. Estos fármacos incluyen, por ejemplo:

• Alfuzosina.

• Amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina.

• Astemizol, terfenadina.

• Colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática renal y/o hepática (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina).

• Elbasvir/grazoprevir.

• Cisaprida.

• Dapoxetina.

• Domperidona.

• Naloxegol.

• Lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral) (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Sildenafilo (cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar), avanafilo.

• Simvastatina, lovastatina y lomitapida (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Dabigatran, ticagrelor (Consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y, por consiguiente, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de Darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (consultar la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Darunavir, administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir, sólo debe utilizarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir únicamente: El tratamiento con 800/150 mg de darunavir/cobicistat durante el embarazo resulta en una exposición de darunavir baja (consultar la sección Propiedades farmacocinéticas), la cual puede estar asociada con un incremento en el riesgo de fallo en el tratamiento y un incremento en el riesgo de transmisión de VIH al bebé. La terapia con darunavir/cobicistat no debe iniciarse durante el embarazo, y las mujeres que se embaracen durante la terapia con darunavir/cobicistat deberán cambiarse a un régimen alternativo (consultar las secciones Dosis y vía de admnistración y Precauciones generales).

Lactancia: No se sabe si Darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que Darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que provoca toxicidad en dosis altas (1,000 mg/kg/día). Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben Darunavir.

Fertilidad:

No hay datos en humanos sobre el efecto de darunavir en la fertilidad. No hubo efecto en el apareamiento o la fertilidad con el tratamiento de darunavir en ratas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Durante el programa de desarrollo clínico (N = 2,613 en sujetos tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51.3% de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95.3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náusea, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes graves son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis de 96 semanas, el perfil de seguridad de Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes no tratados previamente, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes no tratados anteriormente. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis de 192 semanas en pacientes no tratados anteriormente, en los que la duración media de tratamiento con Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de 162.5 semanas.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- adicionalmente.

Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con Darunavir/cobicistat (N = 313 sujetos no tratados y tratados previamente), el 66.5% de los sujetos presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58.4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28%), náuseas (23%) y exantema (16%). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (al medicamento), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, exantema y vómitos. Para mayor información sobre cobicistat, consulte su IPP.

Lista de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran por clase de sistema orgánico (SOC) y categoría de frecuencia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen a continuación:

• Muy frecuente (≥ 1/10),

• Frecuente (≥ 1/100 a < 1/10),

• Poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100),

• Rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000) y

• No conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y post-comercialización

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir:

Reacciones adversas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

* Estas reacciones adversas no han sido notificadas con Darunavir/cobicistat en los ensayos clínicos, pero han sido identificadas en el tratamiento con Darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con Darunavir/cobicistat.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Erupción: En ensayos clínicos, el sarpullido fue principalmente leve a moderado, a menudo ocurriendo dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con una administración continua. En casos de reacción cutánea severa, consultar la advertencia en la sección Precauciones generales.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- adicionalmente:

En un ensayo de brazo individual que investigó 800 mg de darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día y otros antirretrovirales, 2.2% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a sarpullido.

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes con experiencia en el tratamiento, sarpullido, sin considerar la causalidad, fue observado comúnmente con regímenes que contenían darunavir/ritonavir + raltegravir en comparación con aquellos que contenían darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. El sarpullido considerado por el investigador como relacionado al fármaco ocurrió en rangos similares. Los rangos de exposición ajustados de sarpullido (toda causalidad) fueron 10.9, 4.2 y 3.8 por 100 años-paciente (PYR), respectivamente; y para sarpullido relacionado al fármaco fueron 2.4, 1.1 y 2.3 por 100 PYR, respectivamente. Los sarpullidos observados en estudios clínicos fueron leves a moderados en la gravedad y no resultaron en interrupción de la terapia (consultar la sección Precauciones generales).

Parámetros metabólicos:

El peso y los niveles de lípidos y glucosa en la sangre pueden incrementar durante la terapia antiretroviral (consultar la sección Precauciones generales).

Anormalidades musculoesqueléticas:

Se ha reportado incremento en CPK, mialgia, miositis y con menor frecuencia, rabdomiólisis con el uso de inhibidores de proteasa particularmente en combinación con NRTI.

Se han reportado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad de VIH avanzada o exposición a largo plazo a la terapia antirretroviral de combinación (CART). La frecuencia de esto es desconocida (consultar la sección Precauciones generales).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune:

En pacientes infectados con VIH con deficiencia inmunológica severa al momento de inicio de la terapia antirretroviral de combinación (CART), se puede generar una reacción inflamatoria de infecciones asintomáticas u oportunistas residuales. También se han reportado trastornos autoinmunes (tales como enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo reportado hasta la aparición es más variable y estos eventos pueden ocurrir algunos meses después de iniciar el tratamiento (consultar la sección Precauciones generales).

Hemorragia en pacientes hemofílicos: Ha habido informes de incremento en la hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que reciben inhibidores de proteasa antirretrovirales (consultar la sección Precauciones generales, Propiedades famacodinámicas).

Población pediátrica:

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en un análisis de 48 semanas de datos de seguridad de tres ensayos de Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (consultar la sección Propiedades famacodinámicas):

- 80 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 con experiencia en ART, con edades de 6 a 17 años y con pesos de al menos 20 kg que recibieron comprimidos de darunavir con una dosis baja de ritonavir dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.

- 21 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 con experiencia en ART, con edades de 3 a < 6 años y con pesos de 10 kg a < 20 kg (16 participantes de 15 kg a < 20 kg) que recibieron suspensión oral de darunavir con una dosis baja de ritonavir dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.

- 12 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 sin experiencia en ART, con edades de 12 a 17 años y con pesos de al menos 40 kg que recibieron comprimidos de darunavir con una dosis baja de ritonavir una vez al día en combinación con otros agentes antirretrovirales (consultar la sección Propiedades famacodinámicas).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Comprimidos recubiertos de Darunavir 400 mg/800 mg-adicionalmente]:

La evaluación de seguridad de darunavir con cobicistat en pacientes pediátricos se evaluó en adolescentes de 12 a menos de 18 años, con un peso de al menos 40 kg a través del ensayo clínico GS-US-216-0128 (con experiencia en tratamiento, supresión virológica, N = 7). Los análisis de seguridad de este estudio en sujetos adolescentes no identificaron nuevos problemas de seguridad en comparación con el perfil de seguridad conocido de darunavir y cobicistat en sujetos adultos.

Otras poblaciones especiales: Pacientes co-infectados con virus de hepatitis B o hepatitis C.

Entre 1,968 pacientes con experiencia en el tratamiento que recibieron darunavir coadministrado con ritonavir en un rango de 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados con hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados eran más propensos a tener elevaciones de transaminasa hepática basales o surgidas durante el tratamiento que aquellos sin hepatitis viral crónica (consultar la sección Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con Darunavir solo en ratones, ratas y perros, y en combinación con ritonavir en ratas y perros.

En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados con Darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y la tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con aumentos del tiempo parcial de tromboplastina activada.

Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en la tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, condujo a un pequeño incremento en el efecto sobre los parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y un aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas macho) comparado con el tratamiento con Darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni se identificaron órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de Darunavir de hasta 1,000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0.5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. A los mismos niveles de dosis de Darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, Darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías a la sustancia activa en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a Darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben Darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días 5 y 11 de vida.

Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales jóvenes. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1,000 mg/kg de Darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida, o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.

Darunavir con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores a 3 años, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.

Se evaluó el potencial cancerígeno de Darunavir mediante la alimentación por sonda a ratones y ratas por hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1,000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En rata macho se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de Darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia benigno o maligno. Se considera que los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de Darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas analizadas, las exposiciones sistémicas de Darunavir (basadas en el ABC) fueron de entre 0.4 a 0.7 veces (ratones) y de 0.7 a 1 veces (ratas), en relación a las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.

Después de 2 años de administración de Darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).

Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo las pruebas de mutación bacteriana inversa (Ames), de aberración cromosómica en linfocitos humanos y de micronúcleos in vivo en ratones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente:

Potenciador farmacocinético y medicamento concomitante: Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si es potenciado con ritonavir o con cobicistat:

Las recomendaciones proporcionadas para el uso concomitante de darunavir y otros medicamentos puede diferir dependiendo de si se potencia darunavir con ritonavir o cobicistat (consultar las secciones Contraindicaciones y Precauciones generales), y también se requiere precaución durante el tratamiento de primera vez si se cambia el farmacopotenciador de ritonavir a cobicistat (consultar la sección Precauciones generales).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador): Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de Darunavir y ritonavir, lo cual causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia aquellas de Darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver Precauciones generales).

Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir.

La administración conjunta de Darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de ambos, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de Darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que se describen en la tabla de interacción (p. ej. indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol).

Medicamentos que afectan a la exposición de Darunavir (cobicistat como potenciador): Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A, y la administración concomitantemente con inductores del CYP3A puede resultar en una exposición plasmática subterapéutica a Darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que Darunavir potenciado con ritonavir; por lo que está contraindicada la administración concomitante de Darunavir/cobicistat con inductores potentes de CYP3A (p. ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), (consultar la sección Contraindicaciones).

No está recomendada la administración concomitante de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasona y bosentán) (consultar la tabla de interacción a continuación).

Para la administración concomitante con inhibidores fuertes del CYP3A, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si Darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (consultar la sección anterior).

Medicamentos que pueden estar afectados por Darunavir potenciado con ritonavir: Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y P-gp. La administración concomitante de Darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por P-gp, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación del efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.

Darunavir 400 mg/800 mg comprimidos recubiertos con película:

La coadministración de darunavir potenciado con medicamentos que tienen metabolitos activos formados por CYP3A puede resultar en concentraciones plasmáticas reducidas de estos metabolitos activos, lo que puede conducir a la pérdida de su efecto terapéutico (ver la tabla de Interacción).

Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir eventos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho).

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir consistió en un incremento aproximado de 14 veces la exposición sistémica a Darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día.

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir:

Por consiguiente, darunavir no debe utilizarse en combinación con una dosis baja de ritonavir como potenciador farmacocinético (consultar las secciones Precauciones generales y Propiedades farmacocinéticas).

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente: Por lo tanto, Darunavir sólo se debe administrar en combinación con un potenciador farmacocinético (consultar las secciones Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de Darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de Darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

A pesar de que el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de Darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar una disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración concomitante con sustratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán), (consultar la tabla de interacción a continuación).

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir- únicamente:

Medicamentos que afectan la exposición a darunavir/ritonavir: Darunavir y ritonavir son metabolizados por CYP3A. Se esperaría que los medicamentos que inducen la actividad de CYP3A incrementen la eliminación de darunavir y ritonavir, resultando en la disminución de las concentraciones de plasma de darunavir y ritonavir (ej. rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir).

La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben CYP3A puede disminuir la eliminación de darunavir y ritonavir, lo cual puede resultar en incrementos en las concentraciones de plasma de darunavir y ritonavir (ej. indinavir, antifúngicos de azol como clotrimazol). Estas interacciones se describen en la siguiente tabla de interacción.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente:

Medicamentos que pueden estar afectados por Darunavir potenciado con cobicistat: Las recomendaciones de Darunavir potenciado con ritonavir son también adecuadas para Darunavir potenciado con cobicistat con relación a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Cobicistat 150 mg administrado con 800 mg de Darunavir, una vez al día, potencia los parámetros farmacocinéticos de Darunavir en forma comparable a ritonavir (consultar la sección Farmacocinetica y farmacodinamia); a diferencia de ritonavir, cobicistat no induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A. Para información sobre cobicistat, consultar el Resumen de Características del Producto de cobicistat.

Tabla de interacciones: Los estudios de interacciones entre medicamentos se han realizado solamente en adultos.

Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla) se han llevado a cabo con dosis de Darunavir inferiores a las recomendadas o con un diferente régimen de dosificación (consultar la sección Dosis y vía de administración); por lo tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente:

El perfil de interacción de Darunavir depende del potenciador farmacocinético; es decir, si se utiliza con ritonavir o cobicistat; por lo tanto puede haber diferentes recomendaciones para la medicación concomitante.

Ninguno de los estudios de interacción presentado en la tabla ha sido llevado a cabo con Darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para información sobre cobicistat, consultar el Resumen de Características del Producto de cobicistat.

La tabla siguiente presenta las interacciones entre Darunavir/ritonavir y los medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la relación de la media geométrica, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.

En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para Darunavir al administrarse concomitantemente con una dosis baja de ritonavir o con cobicistat, se utiliza el término “Darunavir potenciado”.

La siguiente lista de ejemplos de interacciones farmacológicas no es exhaustiva y, por lo tanto, se debe consultar la etiqueta de cada fármaco administrado conjuntamente con darunavir para obtener información relacionada con la ruta metabólica, las vías de interacción, los riesgos potenciales y las acciones específicas que se deben tomar. Tomado con respecto a la coadministración.

† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de darunavir con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p. ej., (fos) amprenavir y tipranavir). De acuerdo con las pautas posológicas actuales, generalmente no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

§ El estudio se llevó a cabo con 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir una vez al día.

# Se han realizado estudios en dosis menores a las recomendadas o con un régimen de administración diferente (consultar la sección Dosis y vía de administración).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En la siguiente tabla se muestran las anormalidades del laboratorio reportadas por el medicamento innovador. El grado 2-4, consideradas como EAs en pacientes adultos infectados con el VIH-1 del estudio TITAN y experimentados al tratamiento antirretroviral*.

* Datos grado 4 no son aplicables a la división de la escala graduada para SIDA.

# Régimen optimizado de base.

PRECAUCIONES GENERALES: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Se aconseja una evaluación periódica de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir- únicamente:

Darunavir sólo debe administrarse por la vía oral con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Por lo tanto, antes del inicio de la terapia con Darunavir se debe consultar la IPP de cobicistat o ritonavir, según sea apropiado.

El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado, no modificó significativamente las concentraciones de Darunavir. No se recomienda alterar la dosis de cobicistat o ritonavir.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente: Darunavir se une en su mayor parte a Alpha-1- glicoproteína ácida. Esta unión proteica es indicativa de concentración-dependiente para la saturación de la unión. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de proteínas de medicamentos altamente enlazados a la alpha-1- glicoproteína ácida (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes previamente tratados con TAR-administración una vez al día: Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería utilizar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir o con un ARN del VIH-1 ≥ 100,000 copias/mL o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x106/L. No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con INTIs. La disponibilidad de datos para subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B es limitada (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: No se recomienda el uso de Darunavir en pacientes pediátricos menores a los 3 años de edad o que tienen un peso corporal de menos de 15 Kg. (Ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Embarazo: Se debe utilizar Darunavir durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo.

Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de Darunavir (ver Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente: El tratamiento con 800/150 mg de darunavir/cobicistat una vez al día durante el segundo y tercer trimestre ha demostrado resultar en una baja exposición a darunavir, con una reducción de casi 90% en los niveles Cmín (consultar la sección Propiedades farmacocinéticas). Los niveles de cobicistat disminuyen y pueden no proporcionar suficiente impulso. La disminución sustancial en la exposición a darunavir puede resultar en insuficiencia virológica y un incremento en el riesgo de transmisión de infección con VIH de la madre al bebé. Por consiguiente, la terapia con darunavir/cobicistat no debe iniciarse durante el embarazo, y las mujeres que se embaracen durante la terapia con darunavir/cobicistat deberán cambiarse a un régimen alternativo (consultar las secciones Posología y método de administración y Embarazo y lactancia). Darunavir administrado con una dosis baja de ritonavir puede considerarse como una alternativa.

Darunavir-formas farmacéuticas orales:

Personas de edad avanzada: Se dispone de información limitada sobre el uso de Darunavir en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de Darunavir a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (Consultar las secciones Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia).

Reacciones cutáneas graves: Durante el programa de desarrollo clínico (N = 3,063), reacciones cutáneas graves se han notificado en el 0.4% de los pacientes, las cuales pueden venir acompañadas de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0.1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post-comercialización. El tratamiento con Darunavir debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o síntomas de reacción cutánea grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

El exantema ocurrió más frecuentemente en pacientes previamente tratados recibiendo pautas terapéuticas que contienen Darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con Darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin Darunavir (ver Reacciones adversas).

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. Darunavir se debe utilizar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad: Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (p. ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar darunavir. Durante el programa de desarrollo clínico (N = 3,063), se notificó hepatitis en el 0.5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con Darunavir/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte la información relevante de estos medicamentos.

Previamente al inicio de la terapia con Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o bajas dosis de ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con Darunavir [comprimidos recubiertos de 400 mg de darunavir: utilizado en combinación con cobicistat o una dosis baja de ritonavir].

Si existe evidencia de una nueva disfunción hepática o un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan Darunavir comprimidos recubiertos de 400 mg de darunavir utilizado en combinación con cobicistat o bajas dosis de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes:

Insuficiencia hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Darunavir en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes. Por lo tanto, Darunavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de Darunavir. Darunavir se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Ver Dosis y vía de administración, Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: No se requieren precauciones especiales ni ajustes de dosis para Darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Debido a Darunavir y ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la dosis. (Ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente: No se ha estudiado cobicistat en pacientes que recibieron diálisis, por consiguiente, no se puede hacer una recomendación para el uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes (consultar la sección Dosis y vía de administración).

Cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Esto debe tomarse en consideración si Darunavir con cobicistat se administra a pacientes en quienes la depuración estimada de creatinina se utiliza para ajustar las dosis de medicamentos administrados concomitantemente (Ver Dosis y vía de administración e IPP de Cobicistat).

En la actualidad hay datos insuficientes para determinar si la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y cobicistat se asocie con un mayor riesgo de reacciones renales adversas en comparación con pautas posológicas que incluyen tenofovir disoproxil fumarato sin cobicistat.

Darunavir-formas farmacéuticas orales:

Pacientes hemofílicos: Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (IPs). Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos reportados, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos: Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis: A pesar de que se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune: Cuando se inicia un TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simple y herpes zóster.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune. Sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos eventos pueden suceder algunos meses después del inicio del tratamiento (Ver Reacciones adversas).

Interacciones medicamentosas:

Se han realizado algunos estudios de interacción con darunavir en dosis más bajas de lo recomendado. Estos efectos en medicamentos administrados en conjunto pueden subestimarse y se puede indicar la monitorización clínica de la seguridad. Para mayor información acerca de las interacciones con otros medicamentos, consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- únicamente:

Potenciador farmacocinético y medicamentos concomitantes: Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción, dependiendo de si el compuesto es impulsado con ritonavir o cobicistat:

Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible para la inducción a CYP3A: el uso concomitante de darunavir/cobicistat e inductores de CYP3A potentes está contraindicado (consultar la sección Contraindicaciones), y el uso concomitante con inductores de CYP3A débiles a moderados no está recomendado (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

El uso concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina y productos herbales que contienen hierba de San Juan, Hypericum perforatum, está contraindicado (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

A diferencia de ritonavir, cobicistat no tiene efectos inductores en las enzimas o proteínas de transporte (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Si se cambia el farmacoimpulsor de ritonavir a cobicistat, se requiere precaución durante las primeras dos semanas de tratamiento con darunavir/cobicistat, particularmente si las dosis de cualquier medicamento administrado de manera concomitante han sido tituladas o ajustadas durante el uso de ritonavir como farmacoimpulsor. En estos casos, se puede requerir una disminución en las dosis del medicamento coadyuvante.

Efavirenz en combinación con [comprimidos recubiertos de 600 mg de darunavir-potenciado con darunavir] una vez al día puede resultar en una Cmín subóptima de darunavir. Si se debe utilizar efavirenz en combinación con darunavir, se deberá utilizar el régimen de dos veces al día de 600 mg/100 mg de darunavir/ritonavir. Consultar el Resumen de Características del Producto de los comprimidos recubiertos de 600 mg de darunavir] (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se han reportado interacciones medicamentosas fatales o que pusieron en riesgo la vida en pacientes tratados con colchicina e inhibidores potentes de CYP3A y P-glicoproteína (P-gp; consultar las secciones Containdicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria:

Darunavir en combinación con [comprimidos recubiertos de 400 mg de darunavir: cobicistat o] ritonavir no tiene o tiene una influencia insignificante en la capacidad de utilizar maquinaria. No obstante, se ha reportado mareo en algunos pacientes durante el tratamiento con regímenes que contienen darunavir coadministrado con [Comprimidos recubiertos de 400 mg de darunavir: cobicistat o] una dosis baja de ritonavir y se debe tener en mente al considerar la capacidad de un paciente para operar o utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Se debe indicar a los pacientes que tomen darunavir con Comprimidos recubiertos de 400 mg de darunavir más: cobicistat o una dosis baja de ritonavir dentro de 30 minutos después de finalizar sus alimentos. El tipo de alimento no afecta la exposición de Darunavir (Ver Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con Darunavir, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico especialista.

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir:

El perfil de interacción de Darunavir depende del potenciador farmacocinético; es decir, si se utiliza con ritonavir o cobicistat; por lo tanto puede tener diferentes contraindicaciones y recomendaciones para la medicación concomitante (Ver Precauciones generales, Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Dosis: Darunavir debe administrarse siempre por vía oral junto con Comprimidos recubiertos de 400 mg de darunavir, adicionalmente: cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Antes de instaurar el tratamiento con Darunavir, consulte la IPP de cobicistat o ritonavir según aplique.

Cobicistat no está indicado para su uso en pautas de dos veces al día o para población pediátrica.

Pacientes adultos previamente no tratados con TAR: La pauta posológica recomendada es 800 mg dos veces al día tomada con 150 mg de cobicistat una vez al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con comida. Darunavir 400 mg y 800 mg tabletas se puede utilizar para obtener la pauta posológica de 800 mg una vez al día.

Pacientes adultos previamente tratados con TAR:

Las pautas posológicas recomendadas son las siguientes:

• En pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs)*, y que tienen un ARN de VIH-1 en plasma < 100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/L, se puede utilizar una pauta posológica de 800 mg una vez al día con cobicistat 150 mg una vez al día o ritonavir 100 mg una vez al día tomados con alimentos. Darunavir, tabletas de 400 mg y 800 mg pueden utilizarse para obtener la pauta posológica de 800 mg una vez al día.

• En todos los demás pacientes previamente tratados con TAR o en caso de análisis del genotipo VIH-1 no estuviera disponible, la pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con comida. Consultar el Resumen de Características del Producto para darunavir comprimidos recubiertos de 600 mg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir]:

Pacientes adultos previamente tratados con TAR: El régimen de dosis recomendado es de 600 mg dos veces al día tomados con 100 mg de ritonavir dos veces al día consumidos con alimento.

Pacientes adultos sin experiencia con ART: Para las recomendaciones de dosis en pacientes sin experiencia con ART, consultar el Resumen de Características del Producto para [Comprimidos recubiertos de 400 mg de darunavir].

Poblaciones especiales:

Población de edad avanzada: La información disponible para esta población es limitada y, por lo tanto, Darunavir se debe utilizar con cuidado (Ver Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: Darunavir es metabolizado por el sistema hepático; en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) no se recomienda el ajuste de la dosis; sin embargo, se debe utilizar con precaución en esta población.

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Esta condición puede causar un aumento de la exposición de Darunavir y el empeoramiento del perfil de seguridad; por lo que no se deberá utilizar Darunavir en esta población (Ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis de Darunavir/ritonavir en estos pacientes (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir- adicionalmente]:

No se ha estudiado cobicistat en pacientes sometidos a diálisis, por lo que no se puede recomendar el uso de Darunavir/cobicistat en estos pacientes.

Cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina y puede causar aumento ligero de la creatinina sérica y descenso ligero del aclaramiento de creatinina; es por ello que el uso del aclaramiento de creatinina como una estimación de la capacidad de eliminación renal puede ser engañosa. Como potenciador farmacocinético de Darunavir cobicistat no debe iniciarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 70 mL/min si algún agente coadyuvante requiere un ajuste de dosis con base en la eliminación de creatinina: ej. emtricitabina, lamivudina, disoproxilo de tenofovir (como fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipovixil.

Para información sobre cobicistat, consultar el Resumen de Características del Producto de cobicistat.

Pacientes pediátricos:

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir:

Pacientes pediátricos sin tratamiento previo con TAR (3 a 17 años de edad y pesando al menos 40 Kg):

La pauta posológica recomendada es 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día tomado con comida. No se ha establecido la dosis de cobicistat a utilizarse con Darunavir en niños menores de 18 años.

Pacientes pediátricos tratados previamente con TAR (3 a 17 años de edad y pesando al menos 40 Kg):

No se ha establecido la dosis de cobicistat a utilizarse con Darunavir en niños menores a 18 años.

Los regímenes de dosis recomendados son los siguientes:

– En los pacientes previamente tratados con TAR sin DRV-RAMs*, y que tienen un ARN de VIH-1 en plasma < 100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4 + ≥ 100 células x 106/L (consultar la sección Indicaciones terapéuticas), se puede utilizar una pauta posológica de 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día tomados con alimentos. Darunavir, tabletas de 400 mg pueden utilizarse para obtener la pauta posológica de 800 mg una vez al día.

– En los demás pacientes con experiencia con ART o si no hay pruebas genotípicas de VIH-1 disponibles, el régimen de dosis recomendado se describe en el Resumen de Características del Producto de darunavir comprimidos recubiertos de 600 mg.

*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Recomendación sobre dosis omitidas:

Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de Darunavir y cobicistat o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 12 horas, ingieran lo antes posible la dosis prescrita del medicamento olvidado; de lo contrario no deberán tomar la dosis omitida hasta reanudar la pauta posológica habitual.

Esta recomendación se basa en la vida media de Darunavir en presencia de cobicistat o ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 24 horas.

Darunavir no debe utilizarse en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o con un peso corporal menor a 15 Kg (ver Precauciones generales y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad)

Pacientes pediátricos sin experiencia previa con ART (3 a 17 años de edad y con peso de al menos 40 kg):

El régimen de dosis recomendado es de 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día consumidos con alimento.

Pacientes pediátricos tratados previamente con TAR (3 a 17 años de edad pesando al menos 40 Kg): En consecuencia, dado que esa dosificación también se ha registrado para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs)*, con un ARN del VIH-1 en plasma < 100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/L, la misma indicación de Darunavir 800 mg una vez al día se aplica a esta población con 100 mg de ritonavir una vez al día tomado con alimento.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Para recomendaciones de dosis en niños, consultar el Resumen de Características del Producto para darunavir [suspensión oral de 100 mg/mL de darunavir], comprimidos recubiertos de 400 mg, 600 mg de darunavir. La dosis de Darunavir con cobicistat no se ha establecido en esta población de pacientes.

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir:

Darunavir/ritonavir no debe utilizarse en niños con un peso corporal menor a 15 kg (consultar las secciones Precauciones generales y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad), ya que la dosis para esta población no ha sido establecida en un número suficiente de pacientes (consultar la sección Farmacocinética y Farmacodinamia).

Darunavir/ritonavir no debe utilizarse en niños menores a 3 años de edad debido a preocupaciones de seguridad (consultar las secciones Precauciones generales y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

El régimen de dosis basado en el peso para darunavir y ritonavir se proporciona en las tablas anteriores.

Pacientes pediátricos sin experiencia previa con ART (3 a 17 años de edad y con peso de al menos 15 kg):

La dosis de darunavir y ritonavir basada en el peso en pacientes pediátricos se proporciona en la siguiente tabla.

a Con solución oral de ritonavir: 80 mg/mL.

Pacientes pediátricos con experiencia con ART (3 a 17 años de edad y con peso de al menos 15 kg): Normalmente se recomienda darunavir dos veces al día con ritonavir tomado con alimentos.

Se puede utilizar un régimen de dosis diaria de darunavir con ritonavir tomado con alimento en pacientes con exposición previa a medicamentos antirretrovirales pero sin mutaciones asociadas con resistencia a darunavir (DRV-RAM)* y con RNA de VIH-1 en plasma < 100,000 copias/mL y un recuento de células CD4+ ≥ 100 células x 106/l.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

La dosis de darunavir y ritonavir basada en el peso en pacientes pediátricos se proporciona en la siguiente tabla. La dosis recomendada de Darunavir con dosis bajas de ritonavir no debe exceder la dosis recomendada para adultos (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez por día.

Comprimidos recubiertos de 75 mg/150 mg/300 mg/600 mg de Darunavir:

a Con solución oral de ritonavir: 80 mg/mL.

Comprimidos recubiertos de 600 mg de Darunavir:

Para pacientes pediátricos con experiencia con ART, se recomiendan las pruebas genotípicas de VIH. No obstante, cuando la prueba genotípica de VIH no es factible, se recomienda el régimen de darunavir/ritonavir una vez al día en pacientes pediátricos sin experiencia previa con inhibidores de proteasa de VIH y el régimen de dos veces al día se recomienda para pacientes con experiencia con inhibidores de proteasa de VIH.

El uso de sólo comprimidos recubiertos de 75 mg y 150 mg para lograr la dosis recomendada de darunavir puede ser adecuado cuando existe la posibilidad de hipersensibilidad a agentes colorantes específicos.

Consejos sobre dosis faltantes:

En caso de omitir una dosis de darunavir o ritonavir dentro de 6 horas de la hora en que normalmente se toma, se deberá indicar a los pacientes tomar una dosis prescrita de darunavir y ritonavir con alimentos tan pronto como sea posible. Si esto se detectó menos de 6 horas después de la hora en que normalmente se consume, la dosis faltante no deberá tomarse y el paciente deberá reanudar el programa de dosificación normal.

Esta guía se basa en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y el intervalo de dosis recomendada de aproximadamente 12 horas.

Embarazo y postparto: No se requiere ajustar la dosis de Darunavir/ritonavir durante el embarazo y postparto.

Darunavir/ritonavir se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (Ver Precauciones generales, Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Farmacocinética y farmacodinamia).

Comprimidos recubiertos de 400 mg de Darunavir:

El tratamiento con 800/150 mg de darunavir/cobicistat durante el embarazo resulta en una baja exposición (consultar las secciones Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia). Por consiguiente, la terapia con darunavir/cobicistat no debe iniciarse durante el embarazo, y las mujeres que se embaracen durante la terapia con darunavir/cobicistat deberán cambiarse a un régimen alternativo (consultar las secciones Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Se puede considerar darunavir/ritonavir como una alternativa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de Darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3,200 mg de Darunavir como solución oral sola y de hasta 1,600 mg de la formulación en tableta de Darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.

No hay un antídoto específico para la sobredosis con Darunavir. El tratamiento de la sobredosis con Darunavir consiste en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente.

Puesto que Darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas de la sustancia activa.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco con 60 tabletas de 400 mg o 600 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia, ni en menores de 3 años. Este medicamento contiene Amarillo No. 6 que puede producir reacciones de hipersensibilidad. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10, 6250 Kundl

Austria

Representante Legal:

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186, Col. Atlántida

C.P. 04370, Coyoacán, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 261M2017, SSA IV

®Marca Registrada

213300415D0106/03Nov2021/IPPA_DRA-Sandoz