Esta página emplea tanto cookies propias como de terceros para recopilar información estadística de su navegación por internet y mostrarle publicidad y/o información relacionada con sus gustos. Al navegar por este sitio web usted comprende que accede al empleo de estas cookies.

PLM-Logos
Bandera México
Marca

CIVINE

Sustancias

DARUNAVIR

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s), 60 Tabletas, 400 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 60 Tabletas, 600 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada Tableta contiene:
Darunavir 400 mg, 600 mg
Excipiente cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Darunavir está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1).

Darunavir está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Darunavir puede utilizarse para proporcionar regímenes de dosis adecuados para el tratamiento de infección por VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de la edad de 12 años y con al menos 40 kg de peso corporal que no cuenten con terapia antirretroviral previa.

Darunavir puede utilizarse en pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) y que cuenten con experiencia en terapia antirretroviral previa sin mutaciones asociadas con resistencia a Darunavir y que tengan ARN (ácido ribonucleico) de VIH-1 en plasma de < 100,000 copias/ml y recuento celular CD4+ de ≥ 100 células x 106/l.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOCINÉTICA: Las propiedades farmacocinéticas de Darunavir, administrado de forma conjunta con cobicistat o ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a Darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a Darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por lo tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.

Darunavir se metaboliza principalmente a través del CYP3A. Cobicistat y ritonavir inhiben al CYP3A y, por consiguiente, incrementan considerablemente la concentración plasmática de Darunavir.

Absorción: Después de su administración oral, la absorción de Darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2.5 – 4.0 horas.

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de Darunavir solo fue de aproximadamente 37% y ascendió a aproximadamente 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a Darunavir cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día.

Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de Darunavir en presencia de cobicistat o dosis bajas de ritonavir es menor que cuando se administra con alimentos. Por lo tanto, las tabletas de Darunavir deben tomarse con cobicistat o ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a Darunavir.

Distribución: Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une particularmente a la glucoproteína α1-ácida del plasma.

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de Darunavir solo, fue 88.1 ± 59.0 L (media ± DE) y aumentó a 131 ± 49.9 L (media ± DE) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación: Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que Darunavir experimenta principalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de Darunavir con ritonavir se debe a la sustancia activa original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de Darunavir; todos ellos con actividad contra la cepa salvaje de VIH, que es al menos 10 veces inferior a la de Darunavir.

Eliminación: Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79.5% y 13.9% de la cantidad administrada se recuperó en las heces y en la orina respectivamente. Aproximadamente 41.2% y 7.7% de la dosis recuperada en heces y orina, respectivamente, correspondieron a Darunavir intacto. La vida media de eliminación terminal de Darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.

La depuración intravenosa de Darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fue de 32.8 L/hora y 5.9 L/hora respectivamente.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica:
La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos, previamente tratados, de 6 a 17 años de edad con un peso corporal de al menos 20 Kg, mostró que la dosis administrada de Darunavir/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de Darunavir comparable a la de adultos que habían recibido Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día.

La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos, previamente tratados, de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 Kg a menos de 20 Kg, mostró que el resultado en la exposición a Darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de Darunavir/ritonavir dos veces al día.

La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos, no tratados anteriormente con tratamiento antirretroviral, de 12 a <18 años de edad y con un peso de al menos 40 Kg, mostró que la dosis administrada de Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día produce una exposición a Darunavir que fue comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por lo tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes de 12 a <18 años de edad y al menos 40 Kg de peso previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs)*, con un ARN de VIH-1 < 100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células x106/L.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

La farmacocinética de Darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos, previamente tratados, de 3 a < 6 años y con un peso de al menos 14 Kg a < 20 Kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a Darunavir fueron comparables a las alcanzadas en adultos que recibían Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a Darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a <18 años confirmó la exposición a Darunavir, como fueron observadas en los ensayos clínicos, y permitió identificar las pautas posológicas de Darunavir/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 Kg con o sin tratamiento TAR previo sin mutaciones asociadas a resistencia Darunavir (DRV-RAMs)*, con un ARN de VIH-1 <100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células x106/L.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Personas de edad avanzada: El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por VIH demostró que la farmacocinética de Darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años) estudiado (n = 12 pacientes, edad >65 años). Sin embargo, solamente existen datos limitados en pacientes mayores de 65 años.

Género: El análisis farmacocinético poblacional demostró una exposición a Darunavir ligeramente mayor (16.8%) en las mujeres infectadas por VIH, en comparación con los hombres. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal: Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7.7% de la dosis administrada de Darunavir se excreta intacta por la orina.

A pesar de que Darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético poblacional demostró que la farmacocinética de Darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por VIH que presentan insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30–60 mL/min, n = 20).

Insuficiencia hepática: Darunavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiples con Darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de Darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Clase Child-Pugh A, n = 8) y moderada (Clase Child-Pugh B, n = 8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de Darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-Pugh A) y 100% (Child-Pugh B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo que Darunavir se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de Darunavir.

Embarazo y postparto: La exposición a Darunavir total y ritonavir después de tomar Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue en general más baja durante el embarazo comparado con el postparto. Sin embargo, para Darunavir libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el embarazo comparado con el postparto, debido al aumento de la fracción libre de Darunavir durante el embarazo en comparación con el postparto.

Resultados farmacocinéticos de Darunavir total después de la administración de Darunavir/ritonavir a dosis

de 600/100 mg dos veces al día como parte de un tratamiento antirretroviral durante el segundo y tercer

trimestre del embarazo y postparto

Farmacocinética de

Darunavir total

(media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo

(n = 11)a

Tercer trimestre de embarazo

(n = 11)

Postparto (6-12 semanas)

(n = 11)

Cmáx, ng/mL

4,601

± 1,125

5,111 ± 1,517

6,499 ± 2,411

AUC12h, ng• h/mL

38,950

± 10,010

43,700 ± 16,400

55,300 ± 27,020

Cmin, ng/mLb

1,980

± 839.9

2,498 ± 1,193

2,711 ± 2,268

a n = 10 para AUC12h.

b Excluyendo el valor de Cmin por debajo de Límite Inferior de Cuantificación, n = 10 para la referencia.

Resultados farmacocinéticos de Darunavir total después de la administración de Darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg dos veces al día como parte de un tratamiento antirretroviral durante el segundo y

tercer trimestre del embarazo y postparto

Farmacocinética de

Darunavir total

(media ± DE)

Segundo trimestre

de embarazo

(n = 16)

Tercer trimestre de embarazo

(n = 14)

Postparto

(6-12 semanas)

(n = 15)

Cmáx, ng/mL

4,988 ± 1,551

5,138 ± 1,243

7,445 ± 1,674

AUC12, ng• h/mL

61,303 ± 16,232

60,439 ± 14,052

94,529 ± 28,572

Cmín, ng/mLa

1,193 ± 509

1,098 ± 609

1,572 ± 1,108

a n = 12 para postparto, n = 15 para segundo trimestre y n = 14 para tercer trimestre.

En las mujeres que reciben Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra-individuales de Cmáx, AUC12h y Cmín para Darunavir total fueron 28%, 24% y 17% más bajos, respectivamente, en comparación con el postparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmáx, AUC12h y Cmín para Darunavir total fueron 19%, 17% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con el postparto.

En las mujeres que reciben Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra-individuales de Cmáx, AUC12h y Cmín para Darunavir total fueron 34%, 34% y 32% más bajos, respectivamente, en comparación con postparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmáx, AUC12h y Cmín para Darunavir total fueron 31%, 35% y 50% más bajos, respectivamente, en comparación con postparto.

FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico:
Antivirales para uso sistémico, antivirales de acción directa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción: Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1.

(KD de 4.5 x10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro: Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas de células T, células mononucleares de sangre periférica humana y macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1.2 y 8.5 nM (0.7 a 5.0 ng/mL). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0.1 y 4.3 nM. Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 μM y > 100 μM.

Resistencia: La selección in vitro de virus resistentes a Darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no lograron crecer en presencia de concentraciones de Darunavir superiores a 400 nM.

Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a Darunavir (rango: 23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El descenso de la sensibilidad a Darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.

Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis combinado de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) estaban presentes en el nivel basal, o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.

El incremento del cambio múltiple en el valor CE50 de Darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte clínico inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con cambio múltiple basal ≤10 son sensibles; las cepas con un cambio múltiple > 10 a 40 desarrollaron una sensibilidad disminuida; las cepas con cambio múltiple > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).

Los virus aislados de los pacientes tratados con Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en gran mayoría de los casos.

Las tasas más bajas de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes no tratados anteriormente con TAR que son tratados por primera vez con Darunavir en combinación con otro TAR.

La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones a la proteasa del VIH-1 y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en el periodo final de los estudios ARTEMIS, ODIN y TITAN.

ARTEMIS

Semana 192

ODIN

Semana 48

TITAN

Semana 48

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

una vez al día

N = 343

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

una vez al día

N = 294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

dos veces al día

N = 296

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

dos veces al día

N = 298

Número total de

fracasos virológicosa, n (%) Rebotadores

Pacientes nunca

suprimidos

55 (16.0%)

39 (11.4%)

16 (4.7%)

65 (22.1%)

11 (3.7%)

54 (18.4%)

54 (18.2%)

11 (3.7%)

43 (14.5%)

31 (10.4%)

16 (5.4%)

15 (5.0%)

Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados de estado basal/periodo final,

desarrollando mutaciones en el periodo final, n/N

Mutaciones primarias (principales) en IP

0/43

1/60

0/42

6/28

IP RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados de estado basal/periodo final,

mostrando pérdida de sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el periodo final

comparado con el estado basal, n/N

Inhibidores de proteasa

Darunavir

Amprenavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

a Algoritmo TLOVR no FV censurado basado en ARN de VIH-1 <50 copias/mL, excepto en el ensayo TITAN (ARN de VIH-1 <400 copias/mL).

b Listados de mutaciones IAS-USA.

Se observaron bajas tasas de desarrollo de resistencia al virus VIH-1 en los pacientes sin tratamiento previo con TAR que son tratados por primera vez con Darunavir/cobicistat una vez al día en combinación con otros tratamientos TAR, y en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones a Darunavir que recibieron Darunavir/cobicistat en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La siguiente tabla muestra el desarrollo de mutaciones en la proteasa del VIH-1 y la resistencia a los innibidores de la proteasa (IPs) en los fracasos virológicos al final del ensayo GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Semana 48

Pacientes sin tratamiento previo de darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día

N = 295

Pacientes previamente tratados con darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día

N = 18

Número de pacientes con fracaso virológicoa y datos de genotipo que desarrollan mutaciones en el periodo final, n/N

Mutaciones primarias (principales) en IP

0/8

1/7

IP RAMs

2/8

1/7

Número de pacientes con fracaso virológicoa y datos de fenotipo que muestran resistencia a los IPs en el periodo finalc, n/N

IP Del VIH

Darunavir

0/8

0/7

Amprenavir

0/8

0/7

Atazanavir

0/8

0/7

Indinavir

0/8

0/7

Lopinavir

0/8

0/7

Saquinavir

0/8

0/7

Tipranavir

0/8

0/7

a Los fracasos virológicos se definieron como: nunca suprimidos: reducción confirmada del log10 del ARN del VIH-1 < 1 desde el momento basal y ≥50 copias/mL en la semana 8; rebrote: ARN del VIH-1 < 50 copias/mL seguido por un ARN del VIH-1 confirmado ≥ 400 copias/mL o un aumento confirmado del log10 del ARN del VIH-1 > 1 desde el nadir; interrupciones con ARN del VIH-1 ≥ 400 copias/mL en la última visita.

b Listados de IAS-USA.

c El fenotipo basal no estaba disponible en GS-US216-130.

Resistencia cruzada: El cambio múltiple de Darunavir fue menor a 10 veces para el 90% de 3,309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo sensibles a Darunavir.

En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con los inhibidores de la proteasa. En los fracasos virológicos del ensayo GS-US-216-130 no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Resultados clínicos: El efecto potenciador farmacocinético de cobicistat en Darunavir se evaluó en un estudio en fase I en sujetos sanos a los que se les administró darunavir 800 mg con cobicistat a la dosis de 150 mg o ritonavir a la dosis de 100 mg una vez al día. Los parámetros farmacocinéticos de Darunavir en el estado estacionario fueron comparables cuando estaba potenciado con cobicistat frente a ritonavir. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la IPP del producto.

Pacientes adultos:

Eficacia de 800 mg de darunavir una vez al día administrado de forma conjunta con 150 mg de cobicistat una vez al día en pacientes con o sin TAR previo:
GS-US-216-130 es un ensayo clínico en fase III, de un solo brazo, abierto, que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de Darunavir con cobicistat en 313 pacientes adultos infectados por VIH-1 (295 pacientes sin TAR previo y 18 pacientes previamente tratados). Estos pacientes recibieron 800 mg de Darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día con un tratamiento de base elegido por el investigador que consistía en 2 Innibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs) activos.

Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron seleccionados para este ensayo no tenían mutaciones a Darunavir en la selección del genotipo y el ARN del VIH-1 en plasma fue ≥ 1,000 copias/mL. La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el análisis en la semana 48 del ensayo GS-US-216-130:

Resultados en la

Semana 48

GS-US-216-130

Pacientes sin tratamiento previo darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día+ TBO N = 295

Pacientes con tratamiento previo darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día + TBO N = 18

Todos los pacientes

darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al

día + TBO N = 313

ARN del VIH-1

< 50 copias/mLa

245 (83.1%)

8 (44.4%)

253 (80.8%)

Media del cambio en el log del ARN del VIH-1 desde el nivel basal (log10 copias/mL)

-3.01

-2.39

-2.97

Cambio medio en el recuento de linfocitos CD4+ desde el nivel basalb

+174

+102

+170

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b Imputaciones de la última observación llevada adelante.

Eficacia de Darunavir 800 mg una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes sin TAR previo: La evidencia de eficacia de Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día se basa en el análisis de los datos a 192 semanas del estudio ARTEMIS aleatorizado, controlado y abierto en fase III que evalúa el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados con el VIH-1 que nunca han recibido fármacos antirretrovirales. En el estudio ARTEMIS se compara Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (administrados dos veces al día o en un régimen de una vez al día). Ambos brazos se combinaron junto con un régimen de fondo establecido consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día y emtricitabina 200 mg una vez al día.

La tabla siguiente muestra los datos de eficacia de los análisis a 48 semanas y a 96 semanas del estudio ARTEMIS:

ARTEMIS

Resultados

Semana 48a

Semana 96b

Darunavir/

Ritonavir 800/100 mg una vez al día

N = 343

Lopinavir/

Ritonavir 800/200 mg por día

N = 346

Diferencia de tratamiento (IC95% de diferencia)

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg una vez al día

N = 343

Lopinavir/

Ritonavir 800/200 mg por día

N = 346

Diferencia de tratamiento (IC95% de diferencia)

ARN de VIH-1 < 50 copias/mLc

Todos los pacientes

83.7%

(287)

78.3%

(271)

5.3%

(-0.5, 11.2) d

79.0%

(271)

70.8%

(245)

8.2%

(1.7, 14.7) d

Con VIH-ARN basal < 100,000

85.8%

(194/226)

84.5%

(191/226)

1.3%

(-5.2, 7.9) d

80.5%

(182/226)

75.2%

(170/226)

5.3%

(-2.3, 13.0) d

Con VIH-ARN basal

100,000

79.5%

(93/117)

66.7%

(80/120)

12.8%

(1.6, 24.1) d

76.1%

(89/117)

62.5%

(75/120)

13.6%

(1.9, 25.3) d

Con recuento basal de linfocitos CD4+ < 200

79.4%

(112/141)

70.3%

(104/148)

9.2%

(-0.8, 19.2) d

78.7%

(111/141)

64.9%

(96/148)

13.9%

(3.5, 24.2) d

Con recuento basal de linfocitos CD4+ 200

86.6%

(175/202)

84.3%

(167/198)

2.3%

(-4.6, 9.2) d

79.2%

(160/202)

75.3%

(149/198)

4.0%

(-4.3, 12.2) d

Mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal

(x106/L)e

137

141

171

188

a Datos basados en los análisis a la semana 48.

b Datos basados en los análisis a la semana 96.

c Imputaciones según algoritmo TLOVR.

d Basado en una aproximación normal a la diferencia en% de respuesta.

e No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que interrumpieron antes de tiempo se imputan con un cambio igual a 0.

La respuesta virológica de no-inferioridad al tratamiento de Darunavir/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan un nivel de ARN en VIH-1 en plasma < 50 copias/mL, fue demostrada (en el margen de no-inferioridad predefinido del 12%) tanto para las poblaciones de Intención de Tratar (ITT) como Por Protocolo (OP) en el análisis de 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los datos del análisis a 96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados de eficacia se mantuvieron a lo largo de 192 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS.

Eficacia de darunavir 800 mg una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes tratados previamente con antirretrovirales (TAR): ODIN es un ensayo en fase III, aleatorizado, abierto que compara Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día versus Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en la selección, no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (es decir, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y un ARN de VIH-1 en plasma en la selección > 1,000 copias/mL. En la tabla siguiente se muestra el análisis de eficacia que se basa en el tratamiento durante 48 semanas. Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥ 2 INTIs.

ODIN

Resultados

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día + TBO

N = 294

Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día + TBO

N = 296

Diferencia de tratamiento

(IC95% de diferencia)

ARN de VIH-1

< 50 copias/mLa

72.1% (212)

70.9% (210)

1.2% (-6.1, 8.5)b

Con ARN de VIH-1 en estado basal (copias/mL)

< 100,000

77.6% (198/255)

73.2% (194/265)

4.4% (-3.0, 11.9)

100,000

35.9% (14/39)

51.6% (16/31)

-15.7% (-39.2, 7.7)

Con un recuento de linfocitos CD4+ en estado basal (x106/L)

100

75.1% (184/245)

72.5% (187/258)

2.6% (-5.1, 10.3)

< 100

57.1% (28/49)

60.5% (23/38)

-3.4% (-24.5, 17.8)

Con subtipo VIH-1

Tipo B

70.4% (126/179)

64.3% (128/199)

6.1% (-3.4, 15.6)

Tipo AE

90.5% (38/42)

91.2% (31/34)

-0.7% (-14.0, 12.6)

Tipo C

72.7% (32/44)

78.8% (26/33)

-6.1% (-2.6, 13.7)

Otroc

55.2% (16/29)

83.3% (25/30)

-28.2% (-51.0, -5.3)

Cambio en la media del recuento de linfocitos CD4+ desde el estado basal (x106/L)e

108

112

-5d (-25, 16)

a Imputaciones según algoritmo TLOVR.

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en% de respuesta.

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF y CRF06_CPX.

d Diferencia en medias.

e Imputaciones de la última observación llevada adelante.

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de ARN de VIH-1 < 50 copias/mL, con tratamiento con Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, para las poblaciones ITT y por protocolo (PP).

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir o ARN de VIH-1 ≥ 100,000 copias/mL o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x106/L. La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

Pacientes pediátricos:

Pacientes pediátricos previamente no tratados con TAR de 12 años a < 18 años de edad, y con un peso de al menos 40 Kg:
DIONE es un ensayo abierto en fase II que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de Darunavir con dosis bajas de ritonavir en 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 y no tratados anteriormente con TAR, de 12 a < 18 años de edad y con un peso de al menos 40 Kg.

Estos pacientes recibieron Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La respuesta virológica fue definida como una disminución de la carga viral de ARN de VIH-1 en plasma de al menos 1.0 log10 versus el valor basal.

DIONE

Resultados en la semana 48

Darunavir/ritonavir

N = 12

ARN del VIH-1 < 50 copias/mLa

83.3% (10)

Porcentaje de cambio de CD4+ desde el valor basal

14

Cambio medio en el recuento celular de CD4+ desde el valor basalb

221

Disminución ≥ 1.0 log10 desde el valor basal en la carga viral plasmática

100%

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

Embarazo y postparto: Darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 34 mujeres embarazadas (17 en cada brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y postparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de 29 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de Darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1.

(Ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

CONTRAINDICACIONES: CIVINE® está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a Darunavir o a alguno de los componentes de la fórmula.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase Child-Pugh C).

El tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos está contraindicado dado que se esperan descensos en las concentraciones plasmáticas de Darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida del efecto terapéutico.

Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:

• La combinación del producto lopinavir/ritonavir.

• Los inductores potentes del CYP3A, rifampicina y preparaciones herbolarias que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevé que la administración de forma conjunta reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia.

Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir: Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que Darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A está contraindicado, dado que éstos pueden reducir la exposición a cobicistat y Darunavir conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico. Los inductores potentes de CYP3A incluyen p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

• Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de sustancias activas cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Estas sustancias activas incluyen p. ej.:

• Alfuzosina (antagonista de receptores adrenérgicos alfa 1), amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica (antiarrítmicos/antianginosos).

• Astemizol, terfenadina (antihistamínicos).

• Colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática renal y/o hepática (antigotoso).

• Derivados del cornezuelo de centeno (p. ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina).

• Cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal).

• Pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos).

• Triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral).

• Sildenafilo (cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar), avanafilo (inhibidores de PDE-5).

• Simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa).

• Ticagrelor (antiagregante plaquetario).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y, por consiguiente, reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de Darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal.

Darunavir, administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir, sólo debe utilizarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia: No se sabe si Darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que Darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que provoca toxicidad en dosis altas (1,000 mg/kg/día). Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben Darunavir.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Darunavir en combinación con cobicistat o ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de un paciente para conducir o manejar maquinaria.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad:
Durante el programa de desarrollo clínico (N = 2,613 en sujetos tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51.3% de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95.3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náusea, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes graves son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis de 96 semanas, el perfil de seguridad de Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes no tratados previamente, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes no tratados anteriormente. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis de 192 semanas en pacientes no tratados anteriormente, en los que la duración media de tratamiento con Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de 162.5 semanas.

Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con Darunavir/cobicistat (N = 313 sujetos no tratados y tratados previamente), el 66.5% de los sujetos presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58.4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28%), náuseas (23%) y exantema (16%). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (al medicamento), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, exantema y vómitos. Para mayor información sobre cobicistat, consulte su IPP.

Lista tabular de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran por clase de sistema orgánico (SOC) y categoría de frecuencia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen a continuación:

• Muy frecuente (≥ 1/10),

• Frecuente (≥ 1/100 a < 1/10),

• Poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100),

• Rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000) y

• No conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y post-comercialización

Clase de sistema orgánico MedDRA categoría de frecuencias

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Poco frecuente

herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuente

trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucocitopenia

Rara

aumento del recuento de eosinófilos

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuente

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, hipersensibilidad al medicamento

Trastornos endocrinos

Poco frecuente

hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante de la tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente

Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia

Poco frecuente

Gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

Frecuente

Insomnio

Poco frecuente

Depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

Rara

Estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Cefalea, neuropatía periférica, mareos

Poco frecuente

Letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

Rara

Síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

Poco frecuente

Hiperemia conjuntival, ojo seco

Rara

Alteración visual

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuente

Vértigo

Trastornos cardiacos

Poco frecuente

Infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

Rara

Infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

Poco frecuente

Hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco Frecuente

Disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

Rara

Rinorrea

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Diarrea

Frecuente

Vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

Poco frecuente

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

Rara

Estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

Frecuente

Aumento de alanina aminotransferasa

Poco Frecuente

Hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de bilirrubina sérica, aumento de fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente

Exantema (incluyendo exantema macular, maculopapular, papular, eritematoso y prurítico), prurito

Poco Frecuente

Angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

Rara

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma

No Conocida

Necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuente

Disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco Frecuente

Mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica

Rara

Rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones

Trastornos renales y urinarios

Poco Frecuente

Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente

Rara

Disminución del aclaramiento renal de la creatinina

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

administración

Frecuente

Astenia, fatiga

Poco Frecuente

Pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor

Rara

Escalofríos, sensación anormal, xerosis

Reacciones adversas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

Clase de sistema orgánico MedDRA categoría de frecuencias

Reacción adversa

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuente

Hipersensibilidad (al medicamento)

Poco frecuente

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente

Anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuente

Sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Diarrea, náuseas

Frecuente

Vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas pancreáticas

Poco frecuente

Pancreatitis aguda

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuente

Mialgia, osteonecrosis*

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuente

Ginecomastia*

Trastornos hepatobiliares

Frecuente

Aumento de las enzimas hepáticas

Poco frecuente

Hepatitis*, hepatitis citolítica*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente

Exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, eritematoso, exantema prurítico, exantema generalizado y dermatitis alérgica)

Frecuente

Angioedema, prurito, urticaria

Rara

Hipersensibilidad al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuente

Fatiga

Poco frecuente

Astenia

Investigaciones

Frecuente

Aumento de la creatinina en sangre

Estas reacciones adversas no han sido notificadas con Darunavir/cobicistat en los ensayos clínicos, pero han sido identificadas en el tratamiento con Darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con Darunavir/cobicistat.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con Darunavir solo en ratones, ratas y perros, y en combinación con ritonavir en ratas y perros.

En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados con Darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y la tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con aumentos del tiempo parcial de tromboplastina activada.

Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en la tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, condujo a un pequeño incremento en el efecto sobre los parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y un aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas macho) comparado con el tratamiento con Darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni se identificaron órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de Darunavir de hasta 1,000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0.5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. A los mismos niveles de dosis de Darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, Darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías a la sustancia activa en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a Darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben Darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días 5 y 11 de vida.

Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales jóvenes. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1,000 mg/kg de Darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida, o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.

Darunavir con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores a 3 años, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.

Se evaluó el potencial cancerígeno de Darunavir mediante la alimentación por sonda a ratones y ratas por hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1,000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En rata macho se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de Darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia benigno o maligno. Se considera que los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de Darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas analizadas, las exposiciones sistémicas de Darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0.4 a 0.7 veces (ratones) y de 0.7 a 1 veces (ratas), en relación a las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.

Después de 2 años de administración de Darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).

Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo las pruebas de mutación bacteriana inversa (Ames), de aberración cromosómica en linfocitos humanos y de micronúcleos in vivo en ratones.

Fertilidad: No se dispone de datos del efecto de Darunavir sobre la fertilidad. En ratas no se han observado efectos de Darunavir sobre el apareamiento o la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Potenciador farmacocinético y medicamento concomitante: Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si es potenciado con ritonavir o con cobicistat:

• Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A: por lo tanto, el uso concomitante de Darunavir/cobicistat e inductores potentes de CYP3A está contraindicado (ver Contraindicaciones).

El uso concomitante con un inductor de CYP3A leve a moderado no está recomendado.

El uso concomitante de Darunavir/ritonavir y Darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan, Hypericum perforatum, está contraindicado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• A diferencia de ritonavir, cobicistat no tiene efecto inductor sobre las enzimas o proteínas transportadoras Si cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat, se requiere precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con Darunavir/cobicistat, particularmente si la dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante ha sido titulada o ajustada durante el uso de ritonavir como potenciador; en este caso puede ser necesaria la reducción de la dosis del medicamento concomitante.

• Efavirenz en combinación con Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmín de Darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con Darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (P-gp) se han notificado interacciones con medicamentos letales y potencialmente mortales (ver Precauciones generales, Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: El perfil de interacción de Darunavir puede variar dependiendo de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador del fármaco. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de Darunavir y otros medicamentos pueden diferir dependiendo de si Darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat, y se requiere precaución desde el primer momento de tratamiento si cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat.

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador): Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de Darunavir y ritonavir, lo cual causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia aquellas de Darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver Precauciones generales).

Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir.

La administración conjunta de Darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de ambos, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de Darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que se describen en la tabla de interacción (p. ej. indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol).

Medicamentos que afectan a la exposición de Darunavir (cobicistat como potenciador): Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A, y la administración concomitantemente con inductores del CYP3A puede resultar en una exposición plasmática subterapéutica a Darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que Darunavir potenciado con ritonavir; por lo que está contraindicada la administración concomitante de Darunavir/cobicistat con inductores potentes de CYP3A (p. ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína).

No está recomendada la administración concomitante de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasona y bosentán).

Para la administración concomitante con inhibidores fuertes del CYP3A, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si Darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver Precauciones generales).

Medicamentos que pueden estar afectados por Darunavir potenciado con ritonavir: Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y P-gp. La administración concomitante de Darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por P-gp, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación del efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.

Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir eventos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho).

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir consistió en un incremento aproximado de 14 veces la exposición sistémica a Darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Cobicistat 150 mg administrado con Darunavir 800 mg una vez al día incrementa los parámetros farmacocinéticos de una manera comparable a ritonavir; por lo tanto, Darunavir sólo se debe administrar en combinación con un potenciador farmacocinético (ver Farmacocinética).

Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de Darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de Darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

A pesar de que el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de Darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar una disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración concomitante con sustratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán).

Medicamentos que pueden estar afectados por Darunavir potenciado con cobicistat: Las recomendaciones de Darunavir potenciado con ritonavir son también adecuadas para Darunavir potenciado con cobicistat con relación a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Cobicistat 150 mg administrado con 800 mg de Darunavir, una vez al día, potencia los parámetros farmacocinéticos de Darunavir en forma comparable a ritonavir; a diferencia de ritonavir, cobicistat no induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. (Ver Farmacocinética).

Tabla de interacciones: Los estudios de interacciones entre medicamentos se han realizado solamente en adultos.

Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla) se han llevado a cabo con dosis de Darunavir inferiores a las recomendadas o con un diferente régimen de dosificación; por lo tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad.

El perfil de interacción de Darunavir depende del potenciador farmacocinético; es decir, si se utiliza con ritonavir o cobicistat; por lo tanto puede haber diferentes recomendaciones para la medicación concomitante.

Ninguno de los estudios de interacción presentado en la tabla ha sido llevado a cabo con Darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente.

La tabla siguiente presenta las interacciones entre Darunavir/ritonavir y los medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la relación de la media geométrica, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.

En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para Darunavir al administrarse concomitantemente con una dosis baja de ritonavir o con cobicistat, se utiliza el término “Darunavir potenciado”.

Interacciones y dosis recomendadas con otros medicamentos

Medicamentos por áreas terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la administración concomitante

ANTIRRETROVIRALES DE VIH

Inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa

DOLUTEGRAVIR

dolutegravir AUC ↓ 32%

dolutegravir C24h 38%

dolutegravir Cmáx ↓ 11%

darunavir ↔*

* Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos

Darunavir potenciado y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustar la dosis.

ELVITEGRAVIR

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmín

elvitegravir Cmáx

darunavir AUC ↔

darunavir Cmín 17%

darunavir Cmáx

Cuando se utiliza Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día.

No se debe utilizar Darunavir administrado concomitantemente con cobicistat en combinación con otro antirretroviral que requiera un agente potenciador, dado que no se ha establecido una recomendación de dosis para esta combinación.

No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de Dosis para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de Darunavir con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de 600/100 mg dos veces al día con elvitegravir.

La administración concomitante de Darunavir con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.

RALTEGRAVIR

Algunos de los estudios clínicos indican que raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de Darunavir.

Hasta el momento, el efecto de raltegravir en las concentraciones plasmáticas de Darunavir no parece ser clínicamente relevante. Darunavir potenciado se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

DIDANOSINA

400 mg

Una vez al día

didanosina AUC ↓ 9%

didanosina Cmín ND

didanosina Cmáx ↓ 16% Darunavir AUC ↔

darunavir Cmín

darunavir Cmáx

La combinación de Darunavir potenciado y didanosina se puede utilizar sin ajustes de dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de Darunavir potenciado con alimentos.

TENOFOVIR DISOPROXIL

FUMARATO

300 mg

Una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmín ↑ 37%

tenofovir Cmáx ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir Cmín ↑ 24%

#darunavir Cmáx ↑ 16%

(↑ tenofovir a consecuencia del efecto sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de la función renal cuando Darunavir potenciado se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos. La administración de forma conjunta de Darunavir con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Ver Precauciones generales si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de tenofovir.

ABACAVIR

EMTRICITABINA

LAMIVUDINA

ESTAVUDINA

ZIDOVUDINA

No se ha estudiado.

Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y Darunavir potenciado.

Darunavir potenciado administrado de forma conjunta se puede utilizar con estos INTIs sin ajustar la dosis.

La administración concomitante de Darunavir con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte Precauciones generales si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de emtricitabina o lamivudina.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración concomitantemente de dosis bajas de ritonavir

LOPINAVIR/

RITONAVIR

400/100 mg o

533/133.3 mg

Dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir Cmín ↑ 23%

lopinavir Cmáx ↓ 2%

darunavir AUC ↓ 38%

darunavir Cmín ↓ 51%

darunavir Cmáx ↓ 21%

lopinavir AUC ↔

lopinavir Cmín ↑ 13%

lopinavir Cmáx ↑ 11%

darunavir AUC ↓ 41%

darunavir Cmín ↓ 55%

darunavir Cmáx ↓ 21%

basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la exposición (AUC) de Darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de Darunavir potenciado con dosis bajas de ritonavir y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

EFAVIRENZ

600mg

Una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmín ↑ 17%

efavirenz Cmáx ↑ 15%

#Darunavir AUC ↓ 13%

#Darunavir Cmín ↓ 31%

#Darunavir Cmáx ↓ 15%

(↑ efavirenz como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control clínico de la toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz.

Efavirenz en combinación con Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmín de Darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con Darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día.

No se recomienda la administración concomitante con Darunavir conjuntamente con cobicistat.

ETRAVIRINA

100 mg

Dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37%

etravirina Cmín ↓ 49%

etravirina Cmáx ↓ 32%

darunavir AUC ↑ 15%

darunavir Cmín

darunavir Cmáx

La combinación de Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

No se recomienda la administración concomitante de Darunavir conjuntamente con cobicistat.

NEVIRAPINA

200 mg

Dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27%

nevirapina Cmín ↑ 47%

nevirapina Cmáx ↑ 18%

#darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

La combinación de Darunavir administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis.

No se recomienda la administración concomitante de Darunavir conjuntamente con cobicistat.

RILPIVIRINA

150 mg

Una vez al día

rilpivirina AUC ↑ 130%

rilpivirina Cmín ↑ 178%

rilpivirina Cmáx ↑ 79%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmín ↓ 11%

darunavir Cmáx

Darunavir potenciado y rilpivirina se pueden utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin administración concomitante adicional de dosis bajas de ritonavir

ATAZANAVIR

300 mg

Una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmín ↑ 52%

atazanavir Cmáx ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmín

#darunavir Cmáx

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mmg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con Darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de Darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus Darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir y atazanavir puede administrarse sin necesidad de ajustar la Dosis.

Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración concomitante con un inhibidor del CYP3A4.

INDINAVIR

800 mg

Dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir Cmín ↑ 125%

indinavir Cmáx

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir Cmín ↑ 44%

#darunavir Cmáx ↑ 11%

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación con Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración concomitante con un inhibidor del CYP3A4.

SAQUINAVIR

1,000 mg

Dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir Cmín ↓ 42%

#darunavir Cmáx ↓ 17%

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir Cmín ↓ 18%

saquinavir Cmáx ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1,000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir 1,000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de Darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus Darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración concomitante con un inhibidor del CYP3A4.

ANTAGONISTAS DEL CCR5

MARAVIROC

150 mg

Dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc Cmín ND

maraviroc Cmáx ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir, ritonavir fueron consistentes con los datos históricos.

La dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con Darunavir potenciado.

ANESTÉSICOS

ALFENTANILO

No se ha estudiado. El metabolismo de alfentanilo es mediado por CYP3A, y podría como tal ser inhibido por Darunavir potenciado.

El uso concomitante de Darunavir potenciado puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir una monitorización por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

DISOPIRAMIDA

FLECAINIDA

MEXILETINA

PROPAFENONA

AMIODARONA

BEPRIDILO

DRONEDARONA

LIDOCAÍNA (sistémica)

QUINIDINA

RANOLAZINA

No se ha estudiado. Se espera que Darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos (inhibición de CYP3A).

Hay que tener precaución y, si es posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con Darunavir potenciado.

Darunavir potenciado y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina o ranolazina, está contraindicado.

Digoxina dosis única de 0.4 mg

digoxina AUC ↑ 61%

digoxina Cmín ND

digoxina Cmáx ↑ 29%

(↑ digoxina, posiblemente como consecuencia de la inhibición de P-gp)

Puesto que la digoxina posee un índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman tratamiento de Darunavir potenciado. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

CLARITROMICINA

500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57%

claritromicina Cmín ↑ 174%

claritromicina Cmáx ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmín ↑ 1%

#darunavir Cmáx ↓ 17%

Las concentraciones del metabolito 14-OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con Darunavir/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de P-gp)

Se debe tener precaución cuando claritromicina se combina con Darunavir potenciado.

En los pacientes con insuficiencia renal se debe consultar la dosis recomendada para claritromicina en la IPP del producto.

ANTICOAGULANTES

APIXABÁN

ETEXILATO

DE DABIGATRÁN

RIVAROXABÁN

No se ha estudiado. La administración concomitantemente de Darunavir potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante (inhibición del CYP3A y/o P-gp).

No se recomienda el uso de Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir y estos anticoagulantes.

WARFARINA

No estudiado. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas

Cuando se coadministra con Darunavir con dosis bajas de ritonavir

Se debería controlar el cociente internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir.

ANTICONVULSIVOS

FENOBARBITAL

FENITOÍNA

No se ha estudiado. Se prevé que fenobarbital y fenitoína provoquen una reducción de las concentraciones plasmáticas de Darunavir y su agente potenciador (inducción de las enzimas CYP450).

Darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

El uso de estos medicamentos con Darunavir/cobicistat está contraindicado (ver Contraindicaciones)

CARBAMAZEPINA

200 mg

Dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45%

carbamazepina Cmín ↑ 54%

carbamazepina Cmáx ↑ 43%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmín ↓ 15%

darunavir Cmáx

No se recomienda ningún ajuste de dosis para Darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar Darunavir/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de Darunavir/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

HIPOGLUCEMIANTES

Metformina

No se ha estudiado. Se espera que en base a consideraciones teóricas Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat aumente las concentraciones plasmáticas de metformina (inhibición MATE1).

Se recomienda una vigilancia estrecha de los pacientes y ajuste de la dosis de metformina en pacientes que estén tomando Darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat (no aplica para Darunavir coadministrado con ritonavir).

ANTIDEPRESIVOS

PAROXETINA

20 mg

Una vez al día

SERTRALINA

50 mg

Una vez al día

AMITRIPTILINA

DESIPRAMINA

IMIPRAMINA

NORTRIPTILINA

TRAZODONA

paroxetina AUC ↓ 39%

paroxetina Cmín ↓ 37%

paroxetina Cmáx ↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmín

#darunavir Cmáx

sertralina AUC ↓ 49%

sertralina Cmín ↓ 49%

sertralina Cmáx ↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmín ↓ 6%

#darunavir Cmáx

A diferencia de estos datos con Darunavir/ritonavir, Darunavir/cobicistat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A).

El uso concomitante de Darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A).

Si los antidepresivos se administran junto con Darunavir con dosis bajas de ritonavir, el enfoque recomendado es un ajuste de la dosis del antidepresivo con base en una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los pacientes con una dosis estable de estos antidepresivos que inician tratamiento con Darunavir con dosis bajas de ritonavir se debe vigilar la respuesta del antidepresivo.

Se recomienda la vigilancia clínica cuando se administre Darunavir potenciado conjuntamente con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo.

ANTIMALÁRICOS

ARTEMETER/LUMEFANTRINA

80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmín

artemeter Cmáx ↓ 18%

dihidroartemisinina AUC ↓ 18%

dihidroartemisinina Cmín

dihidroartemisinina Cmáx ↓ 18%

lumefantrina AUC ↑ 175%

lumefantrina Cmín ↑ 126%

lumefantrina Cmáx ↑ 65%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmín ↓ 13%

darunavir Cmáx ↔

La combinación de Darunavir potenciado y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución.

MEDICAMENTOS ANTI GOTA

COLCHICINA

No se ha estudiado el uso concomitante de Colchicina y Darunavir potenciado.

Puede aumentar la exposición a Colchicina.

(CYP3A y / o P-glicoproteína inhibición).

Si se requiere administrar Darunavir potenciado en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, el uso de colchicina con Darunavir potenciado está contraindicado (ver contraindicaciones).

ANTIMICÓTICOS

VORICONAZOL

No se ha estudiado. Ritonavir puede reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol (puesto que ritonavir es un inductor de las enzimas CYP450).

Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administra de forma conjunta Darunavir administrado concomitantemente con cobicistat (inhibición de las enzimas CYP450).

Voriconazol no se debe combinar con Darunavir potenciado, a menos que el balance beneficio-riesgo justifique el uso de voriconazol.

KETOCONAZOL

200 mg

Dos veces al día

ketoconazol AUC ↑ 212%

ketoconazol Cmín ↑ 868%

ketoconazol Cmáx ↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir Cmín ↑ 73%

#darunavir Cmáx ↑ 21%

(inhibición del CYP3A).

Se recomienda precaución y monitorización clínica cuando se combine con Darunavir potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los 200 mg.

FLUCONAZOL

POSACONAZOL

No se ha estudiado. Darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico (inhibición de glicoproteína P) y posaconazol o fluconazol pueden aumentar las concentraciones de Darunavir (inhibición de CYP3A).

Se recomienda precaución y monitorización clínica.

ITRACONAZOL

No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de itraconazol y Darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de Darunavir e itraconazol (inhibición del CYP3A).

Se recomienda precaución y monitorización clínica cuando se combine con Darunavir potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg.

CLOTRIMAZOL

No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de clotrimazol y Darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de Darunavir y/o clotrimazol.

Darunavir AUC24 h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional).

Se recomienda precaución y monitorización clínica, cuando se necesita la administración concomitante de clotrimazol.

ANTIMICOBACTERIANOS

RIFAMPICINA

RIFAPENTINA

No se ha estudiado. Rifapentina y rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuida aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.

La combinación de rifapentina y Darunavir potenciado no está recomendada.

La combinación de rifampicina y Darunavir potenciado está contraindicado.

RIFABUTINA

150 mg

Una vez cada segundo día

rifabutina AUC** ↑ 55%

rifabutina Cmín** ↑ ND

rifabutina Cmáx** ↔

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmín ↑ 68%

darunavir Cmáx ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito).

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable para rifabutina entre el tratamiento de 300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg cada segundo día en combinación con Darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de los grupos activos de la rifabutina (medicamento original + metabolito 25-O-desacetilo) aumentó 1.6 veces, mientras que la Cmáx seguía siendo comparable.

No hay datos sobre la comparación de la dosis de referencia diaria de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando Darunavir coadministrado con 100 mg de ritonavir se administró concomitantemente con rifabutina (150 mg una vez cada segundo día).

En pacientes que reciben la combinación con Darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (es decir, rifabutina 150 mg una vez cada segundo día) y una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina. Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de Darunavir/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para Darunavir/ritonavir.

Con base en el modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día.

La administración conjunta de Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat y rifabutina no está recomendada.

ANTINEOPLÁSICOS

DASATINIB

NILOTINIB

VINBLASTINA

VINCRISTINA

EVEROLIMUS

No se ha estudiado. Se espera que Darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos (inhibición de CYP3A).

Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que Darunavir potenciado, resultando en la posibilidad de que aumenten los eventos adversos asociados con estos agentes.

Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos agentes antineoplásicos con Darunavir potenciado.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y Darunavir potenciado.

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

TICAGRELOR

No se ha estudiado. La administración concomitantemente con Darunavir potenciado puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.

La administración concomitante de Darunavir potenciado con ticagrelor está contraindicada.

Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (p. ej. prasugrel).

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

QUETIAPINA

No se ha estudiado. Se espera que Darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos (inhibición de CYP3A).

La administración concomitante de Darunavir potenciado y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina.

Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden llevar a un estado de coma.

RISPERIDONA

TIORIDAZINA

PIMOZIDA

SERTINDOL

No se ha estudiado. Se espera que Darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos (inhibición de CYP3A y/o glicoproteína P).

Puede ser necesaria una reducción de la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con Darunavir potenciado.

Está contraindicada la administración concomitante de Darunavir potenciado y pimozida o sertindol.

β-BLOQUEADORES

CARVEDILOL

METOPROLOL

TIMOLOL

No se ha estudiado. Se espera que Darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos β-bloqueadores (inhibición de CYP2D6).

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre concomitantemente Darunavir con β-bloqueadores. Se debe considerar reducir la dosis del β-bloqueador.

BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO

AMLODIPINO

DILTIAZEM

FELODIPINO

NICARDIPINO

NIFEDIPINO

VERAPAMILO

No se ha estudiado. Se prevé que Darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de los bloqueadores de los canales de calcio (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6).

Se recomienda el control clínico de los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con Darunavir potenciado.

CORTICOSTEROIDES

FLUTICASONA

BUDESÓNIDA

En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, concomitantemente con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaron considerablemente, mientras que los niveles de cortisol intrínseco disminuyeron por aproximadamente 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. Esto también puede ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados por P4503A, p. ej. budesonida. Son todavía desconocidos los efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

No se recomienda la administración concomitante de Darunavir potenciado y estos glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de los efectos sistémicos producidos por los corticoides. Se debe considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide con una supervisión cuidadosa de los efectos sistémicos y locales o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato del CYP3A (p. ej., beclometasona). Además, en el caso de una retirada de los glucocorticoides, la reducción progresiva de la dosis debería ser realizada durante un periodo prolongado.

DEXAMETASONA

(Sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona puede provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de Darunavir (inducción del CYP3A).

La combinación de dexametasona por vía sistémica y Darunavir potenciado debe utilizarse con precaución.

PREDNISONA

No se ha estudiado. Darunavir potenciado puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de prednisona (inhibición del CYP3A).

El uso concomitante de Darunavir potenciado con dosis bajas de ritonavir y prednisona puede aumentar el riesgo de un desarrollo de efectos corticosteroides sistémicos, incluyendo el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal. Se recomienda la monitorización clínica cuando se administra Darunavir potenciado concomitantemente con corticosteroides.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

BOSENTÁN

No se ha estudiado. El uso concomitante de bosentán y Darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticas de Darunavir y/o su agente potenciador (inducción de CYP3A).

Se debe controlar la tolerabilidad de los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con Darunavir y dosis bajas de ritonavir.

La administración de forma conjunta de Darunavir conjuntamente con cobicistat y bosentán no está recomendada.

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

TELAPREVIR

750 mg

Cada 8 horas

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmín ↓ 32%

telaprevir Cmáx ↓ 36%

darunavir AUC12 ↓ 40%

darunavir Cmín ↓ 42%

darunavir Cmáx ↓ 40%

No se recomienda administrar conjuntamente Darunavir potenciado con telaprevir.

BOCEPREVIR

800 mg

Tres veces al día

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir Cmín ↓ 35%

boceprevir Cmáx ↓ 25%

darunavir AUC ↓ 44%

darunavir Cmín ↓ 59%

darunavir Cmáx ↓ 36%

No se recomienda administrar conjuntamente Darunavir potenciado con boceprevir.

SIMEPREVIR

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir Cmín ↑ 358%

simeprevir Cmáx ↑ 79%

darunavir AUC ↑ 18%

darunavir Cmín ↑ 31%

darunavir Cmáx

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento de simeprevir solo.

No se recomienda administrar conjuntamente Darunavir potenciado con simeprevir.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

ETINILESTRADIOL

NORETINDRONA

35 μg/1 mg

Una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmín ↓ 62%

etinilestradiol Cmáx ↓ 32%

noretindrona AUC ↓ 14%

noretindrona Cmín ↓ 30%

noretindrona Cmáx

Se recomienda emplear métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con Darunavir potenciado. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.

PRODUCTOS HERBOLARIOS

HIERBA DE SAN JUAN

(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que la hierba de San Juan produzca una reducción de las concentraciones plasmáticas de Darunavir o sus agentes potenciadores (inducción del CYP450).

Darunavir potenciado administrado de forma conjunta no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a Darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de suspender el tratamiento con la hierba de San Juan.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

LOVASTATINA

SIMVASTATINA

No se ha estudiado.

Se espera que las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir (inhibición de CYP3A).

El aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por lo tanto, está contraindicada la administración simultánea de Darunavir potenciado con lovastatina y simvastatina.

ATORVASTATINA

10 mg

Una vez al día

atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

atorvastatina Cmín ↑ ≈5.5-10 veces

atorvastatina Cmáx ↑ ≈2 veces

#darunavir

Si se desea administrar atorvastatina junto a Darunavir potenciado, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina debe ser adaptado a la respuesta clínica.

PRAVASTATINA

40 mg

Dosis única

pravastatina AUC ↑ 81%

pravastatina Cmín ND

pravastatina Cmáx ↑ 63%

Un aumento de 5 veces se observó en un subgrupo limitado de sujetos.

Cuando se requiera administrar de forma conjunta pravastatina con Darunavir potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

ROSUVASTATINA

10 mg

Una vez al día

rosuvastatina AUC ↑ 48%*

rosuvastatina Cmáx ↑ 144%*

* con base en datos publicados.

Cuando se requiera administrar de forma conjunta rosuvastatina con Darunavir potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

RANITIDINA

150 mg

Dos veces al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmín

#darunavir Cmáx

Darunavir potenciado se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin ajustes de dosis.

INMUNOSUPRESORES

CICLOSPORINA

SIROLIMUS

TACROLIMUS

EVEROLIMUS

No se ha estudiado. La exposición a estos inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con Darunavir potenciado (inhibición CYP3A).

En caso de administrar de forma conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

El uso concomitante de everolimus y Darunavir potenciado no está recomendado.

BETA-AGONISTAS INHALADOS

SALMETEROL

No se ha estudiado. El uso concomitante de salmeterol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y Darunavir potenciado. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS/TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS

METADONA

Dosis única

Entre 55 mg y 150 mg

Una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmín ↓ 15%

R(-) metadona Cmáx ↓ 24%

Darunavir/cobicistat, por el contrario, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de metadona.

No se requieren ajustes en la dosis de metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con Darunavir potenciado. Sin embargo, puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

BUPRENORFINA/NALOXONA

8/2 mg–16/4 mg

Una vez al día

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina Cmín

buprenorfina Cmáx ↓ 8%

norbuprenorfina AUC ↑ 46%

norbuprenorfina Cmín ↑ 71%

norbuprenorfina Cmáx ↑ 36%

naloxona AUC ↔

naloxona Cmín ND

naloxona Cmáx

No ha sido establecida la importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con Darunavir potenciado, pero se recomienda una cuidadosa supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (PDE-5)

TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL

Avanafilo

Sildenafilo

Tadalafilo

Vardenafilo

En un estudio de interacción#, se constató una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo coadministrada con Darunavir y dosis bajas de ritonavir.

La combinación de avanafilo y Darunavir potenciado está contraindicada. La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con Darunavir potenciado se debe hacer con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de Darunavir potenciado y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2.5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas.

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR

Sildenafilo

Tadalafilo

No se ha estudiado. El uso concomitante de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y Darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo (inhibición de CYP3A).

No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar administrado de forma conjunta con Darunavir potenciado. Hay un incremento potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de Darunavir potenciado y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. No se recomienda la coadministración de tadalafilo con Darunavir potenciado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

OMEPRAZOL

20 mg

Una vez al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmín

#darunavir Cmáx

Darunavir potenciado se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.

SEDANTES/HIPNÓTICOS

BUSPIRONA

CLORAZEPATO

DIAZEPAM

ESTAZOLAM

FLURAZEPAM

MIDAZOLAM (Parenteral)

ZOLPIDEM

MIDAZOLAM (Oral)

TRIAZOLAM

No se ha estudiado.

Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por CYP3A.

La administración de forma conjunta con Darunavir potenciado puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.

Si Darunavir potenciado se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta Darunavir potenciado con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos.

Si Darunavir potenciado se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se debe administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.

Está contraindicado el uso de Darunavir potenciado con triazolam o midazolam oral.

En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de darunavir con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p. ej., (fos) amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las pautas posológicas actuales, generalmente no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En la siguiente tabla se muestran las anormalidades del laboratorio reportadas por el medicamento innovador.

El grado 2-4, consideradas como EAs en pacientes adultos infectados con el VIH-1 del estudio TITAN y experimentados al tratamiento antirretroviral*.

Parámetro de laboratorio

Límite

DARUNAVIR/rtv 800/

100 mg q.d. + TDF/FTC# n = 343

Lopinavir/rtv 800/

200 mg al día + TDF/FTC#n = 346

ALT

Grado 2

> 2.5 a ≤ 5.0 x ULN

7.3%

6.1%

Grado 3

> 5.0 a ≤ 10.0 x ULN

2.9%

2.6%

Grado 4

> 10.0 x ULN

0.9%

2.9%

AST

Grado 2

> 2.5 a ≤ 5.0 x ULN

6.1%

6.1%

Grado 3

> 5.0 a ≤ 10.0 x ULN

4.1%

1.8%

Grado 4

> 10.0 x ULN

1.2%

2.3%

ALP

Grado 2

> 2.5 a ≤ 5.0 x ULN

1.5%

1.2%

Grado 3

> 5.0 a ≤ 10.0 x ULN

0%

0.3%

Grado 4

> 10.0 x ULN

0%

0%

Triglicéridos

Grado 2

500-750 mg/dl

2.6%

7.9%

Grado 3

751-1,200 mg/dl

1.2%

4.7%

Grado 4

> 1,200 mg/dl

0.6%

0.9%

Colesterol total*

Grado 2

240-300 mg/dl

16.4%

23.0%

Grado 3

> 300 mg/dl

1.2%

4.7%

Colesterol LDL*

Grado 2

160-190 mg/dl

13.5%

9.6%

Grado 3

? 191 mg/dl

4.7%

5.0%

Niveles elevados de glucosa

Grado 2

126-250 mg/dl

7.3%

7.6%

Grado 3

251-500 mg/dl

0.9%

0%

Grado 4

> 500 mg/dl

0%

0%

Lipasa pancreática

Grado 2

> 1.5 a ≤ 3.0 x ULN

1.8%

1.2%

Grado 3

> 3.0 a ≤ 5.0 x ULN

0.6%

0.6%

Grado 4

> 5.0 x ULN

0%

0.6%

Amilasa pancreática

Grado 2

> 1.5 a ≤ 2.0 x ULN

4.7%

1.7%

Grado 3

> 2.0 a ≤ 5.0 x ULN

2.6%

2.9%

Grado 4

> 5.0 x ULN

0%

0.6%

ALT

Grado 2

> 2.5 a ≤ 5.0 x ULN

6.9%

4.8%

Grado 3

> 5.0 a ≤ 10.0 x ULN

2.4%

2.4%

Grado 4

> 10.0 x ULN

1.0%

1.7%

AST

Grado 2

> 2.5 a ≤ 5.0 x ULN

5.5%

6.2%

Grado 3

> 5.0 a ≤ 10.0 x ULN

2.4%

1.7%

Grado 4

> 10.0 x ULN

0.7%

1.7%

ALP

Grado 2

> 2.5 a ≤ 5.0 x ULN

0.3%

0%

Grado 3

> 5.0 a ≤ 10.0 x ULN

0.3%

0.3%

Grado 4

> 10.0 x ULN

0%

0%

Triglicéridos

Grado 2

500-750 mg/dl

10.4%

11.4%

Grado 3

751-1,200 mg/dl

6.9%

9.7%

Grado 4

> 1,200 mg/dl

3.1%

6.2%

Colesterol total*

Grado 2

240-300 mg/dl

24.9%

23.2%

Grado 3

> 300 mg/dl

9.7%

13.5%

Colesterol - LDL*

Grado 2

160-190 mg/dl

14.4%

13.5%

Grado 3

? 191 mg/dl

7.7%

9.3%

Niveles elevados de glucosa

Grado 2

126-250 mg/dl

10.0%

11.4%

Grado 3

251-500 mg/dl

1.4%

0.3%

Grado 4

> 500 mg/dl

0.3%

0%

Lipasa pancreática

Grado 2

> 1.5 a ≤ 3.0 x ULN

2.8%

3.5%

Grado 3

> 3.0 a ≤ 5.0 x ULN

2.1%

0.3%

Grado 4

> 5.0 x ULN

0.3%

0%

Amilasa pancreática

Grado 2

> 1.5 a ≤ 2.0 x ULN

6.2%

7.3%

Grado 3

> 2.0 a ≤ 5.0 x ULN

6.6%

2.8%

Grado 4

> 5.0 x ULN

0%

0%

* Datos grado 4 no son aplicables a la división de la escala graduada para SIDA.

# Régimen optimizado de base.

PRECAUCIONES GENERALES: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Se aconseja una evaluación periódica de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.

Darunavir sólo debe administrarse por la vía oral con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Por lo tanto, antes del inicio de la terapia con Darunavir se debe consultar la IPP de cobicistat o ritonavir, según sea apropiado.

El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado, no modificó significativamente las concentraciones de Darunavir. No se recomienda alterar la dosis de cobicistat o ritonavir.

Darunavir se une en su mayor parte a Alpha-1- glicoproteína ácida. Esta unión proteica es indicativa de concentración-dependiente para la saturación de la unión. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de proteínas de medicamentos altamente enlazados a la alpha-1- glicoproteína ácida (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes previamente tratados con TAR–administración una vez al día: Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería utilizar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir o con un ARN del VIH-1 ≥ 100,000 copias/mL o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x106/L. No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con ≥ 2 INTIs. La disponibilidad de datos para subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B es limitada. (Ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: No se recomienda el uso de Darunavir en pacientes pediátricos menores a los 3 años de edad o que tienen un peso corporal de menos de 15 Kg. (Ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Embarazo: Se debe utilizar Darunavir durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo.

Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de Darunavir (ver Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Personas de edad avanzada: Se dispone de información limitada sobre el uso de Darunavir en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de Darunavir a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Reacciones cutáneas graves: Durante el programa de desarrollo clínico (N = 3,063), reacciones cutáneas graves se han notificado en el 0.4% de los pacientes, las cuales pueden venir acompañadas de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0.1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post-comercialización. El tratamiento con Darunavir debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o síntomas de reacción cutánea grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

El exantema ocurrió más frecuentemente en pacientes previamente tratados recibiendo pautas terapéuticas que contienen Darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con Darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin Darunavir (ver Precauciones generales y Reacciones adversas).

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. Darunavir se debe utilizar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad: Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (p. ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar darunavir. Durante el programa de desarrollo clínico (N = 3,063), se notificó hepatitis en el 0.5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con Darunavir/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte la información relevante de estos medicamentos.

Previamente al inicio de la terapia con Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o bajas dosis de ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o bajas dosis de ritonavir.

Si existe evidencia de una nueva disfunción hepática o un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o bajas dosis de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes:

Insuficiencia hepática:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Darunavir en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes. Por lo tanto, Darunavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de Darunavir. Darunavir se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: No se requieren precauciones especiales ni ajustes de dosis para Darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Debido a Darunavir y ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la dosis (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Esto debe tomarse en consideración si Darunavir con cobicistat se administra a pacientes en quienes la depuración estimada de creatinina se utiliza para ajustar las dosis de medicamentos administrados concomitantemente (ver Dosis y vía de administración e IPP de Cobicistat).

En la actualidad hay datos insuficientes para determinar si la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y cobicistat se asocie con un mayor riesgo de reacciones renales adversas en comparación con pautas posológicas que incluyen tenofovir disoproxil fumarato sin cobicistat.

Pacientes hemofílicos: Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (IPs). Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos reportados, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos: Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis: A pesar de que se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune: Cuando se inicia un TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con darunavir administrado concomitantemente con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simple y herpes zóster.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune. Sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos eventos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver Reacciones adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral: Darunavir con cobicistat o dosis bajas de ritonavir deberá tomarse dentro de los 30 minutos después de terminar una comida; el tipo de alimento no afecta la exposición de Darunavir (ver Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y Farmacodinamia).

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con Darunavir, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico especialista.

El perfil de interacción de Darunavir depende del potenciador farmacocinético; es decir, si se utiliza con ritonavir o cobicistat; por lo tanto puede tener diferentes contraindicaciones y recomendaciones para la medicación concomitante; por lo tanto, Darunavir puede tener diferentes y recomendaciones con medicamentos concomitantes dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver Precauciones generales, Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Dosis: Darunavir debe administrarse siempre por vía oral junto con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Antes de instaurar el tratamiento con Darunavir, consulte la IPP de cobicistat o ritonavir, según aplique. Cobicistat no está indicado para su uso en pautas de dos veces al día o para población pediátrica.

Pacientes adultos previamente no tratados con TAR:
La pauta posológica recomendada es 800 mg dos veces al día tomada con 50 mg de cobicistat una vez al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con comida. Darunavir 400 mg y 800 mg tabletas se puede utilizar para obtener la pauta posológica de 800 mg una vez al día.

Pacientes adultos previamente tratados con TAR:

Las pautas posológicas recomendadas son las siguientes:

• En pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs)*, y que tienen un ARN de VIH-1 en plasma <100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células x 106/L, se puede utilizar una pauta posológica de 800 mg una vez al día con cobicistat 150 mg una vez al día o ritonavir 100 mg una vez al día tomados con alimentos. Darunavir, tabletas de 400 mg y 800 mg pueden utilizarse para obtener la pauta posológica de 800 mg una vez al día.

• En todos los demás pacientes previamente tratados con TAR o en caso de análisis del genotipo VIH-1 que no estuviera disponible, la pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con comida.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Pacientes pediátricos sin tratamiento previo con TAR (3 a 17 años de edad y pesando al menos 40 Kg): La pauta posológica recomendada es 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día tomado con comida. No se ha establecido la dosis de cobicistat a utilizarse con Darunavir en niños menores de 18 años.

Pacientes pediátricos tratados previamente con TAR (3 a 17 años de edad y pesando al menos 40 Kg): No se ha establecido la dosis de cobicistat a utilizarse con Darunavir en niños menores a 18 años.

En los pacientes previamente tratados con TAR sin DRV-RAMs*, y que tienen un ARN de VIH-1 en plasma <100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células x 106/L, se puede utilizar una pauta posológica de 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día tomados con alimentos. Darunavir, tabletas de 400 mg y 800 mg pueden utilizarse para obtener la pauta posológica de 800 mg una vez al día.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

Recomendación sobre dosis omitidas: Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de Darunavir y cobicistat o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 12 horas, ingieran lo antes posible la dosis prescrita del medicamento olvidado; de lo contrario no deberán tomar la dosis omitida hasta reanudar la pauta posológica habitual.

Esta recomendación se basa en la vida media de Darunavir en presencia de cobicistat o ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 24 horas.

Poblaciones especiales:

Población de edad avanzada:
La información disponible para esta población es limitada y, por lo tanto, Darunavir se debe utilizar con cuidado (ver Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: Darunavir es metabolizado por el sistema hepático; en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) no se recomienda el ajuste de la dosis; sin embargo, se debe utilizar con precaución en esta población.

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Esta condición puede causar un aumento de la exposición de Darunavir y el empeoramiento del perfil de seguridad; por lo que no se deberá utilizar Darunavir en esta población (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis de Darunavir/ritonavir en estos pacientes (ver Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

No se ha estudiado cobicistat en pacientes sometidos a diálisis, por lo que no se puede recomendar el uso de Darunavir/cobicistat en estos pacientes.

Cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina y puede causar aumento ligero de la creatinina sérica y descenso ligero del aclaramiento de creatinina; es por ello que el uso del aclaramiento de creatinina como una estimación de la capacidad de eliminación renal puede ser engañosa. Como potenciador farmacocinético de Darunavir no debe iniciarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 70 mL/min.

Pacientes pediátricos: Darunavir no se debe usar en niños menores de 3 años o con un peso menor a 15 Kg.

Pacientes pediátricos sin tratamiento previo con TAR (menores de 3 años o con un peso corporal menor a 15 Kg): No se puede hacer una recomendación sobre la dosificación para esta población.

Pacientes pediátricos tratados previamente con TAR (3 a 17 años de edad pesando al menos 40 Kg): Se ha analizado la exposición de Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en adolescentes (12 a 17 años con al menos 40 Kg de peso) sin tratamiento previo; misma que se encontró dentro del rango terapéutico tal y como se ha establecido en los pacientes adultos que recibieron la misma dosis. En consecuencia, dado que esa dosificación también se ha registrado para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a Darunavir (DRV-RAMs)*, con un ARN del VIH-1 en plasma <100,000 copias/mL y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células x 106/L, la misma indicación de Darunavir 800 mg una vez al día se aplica a esta población.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V.

La dosis de Darunavir con cobicistat no se ha establecido en esta población de pacientes.

Darunavir no debe utilizarse en niños con un peso corporal menor a 15 Kg ya que la dosis para esta población no se ha establecido en un número suficiente de pacientes. Debido a consideraciones de seguridad, Darunavir no debe utilizarse en niños menores de 3 años.

La dosis recomendada de Darunavir con dosis bajas de ritonavir para pacientes pediátricos se basa en el peso corporal y no debe exceder la dosis recomendada para adultos (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez por día.

Dosis recomendada para pacientes pediátricos (3 a 17 años de edad) con experiencia en el tratamiento para Darunavir y ritonavira

Peso corporal

(Kg)

Dosis

Una vez al día con alimentos

Dosis

Dos veces al día con alimentos

≥ 15 Kg-< 30 Kg

600 mg Darunavir/100 mg ritonavir

Solución oral

375 mg Darunavir/50 mg ritonavir

≥ 30 Kg-< 40 Kg

675 mg Darunavir/100 mg ritonavir

Solución oral

450 mg Darunavir/60 mg ritonavir

≥ 40 Kg

800 mg Darunavir/100 mg ritonavir

Tabletas

600 mg Darunavir/100 mg ritonavir

a Para pacientes pediátricos menores de 12 años utilizar Darunavir y Ritonavir solución oral.

Embarazo y postparto: No se requiere ajustar la dosis de Darunavir/ritonavir durante el embarazo y postparto.

Darunavir se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver Precauciones generales, Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de Darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3,200 mg de Darunavir como solución oral sola y de hasta 1,600 mg de la formulación en tableta de Darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.

No hay un antídoto específico para la sobredosis con Darunavir. El tratamiento de la sobredosis con Darunavir consiste en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida podrá conseguirse con emesis.

También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación de la sustancia activa no absorbida. Puesto que Darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas de la sustancia activa.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco con 60 tabletas de 400 mg ó 600 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Este medicamento contiene Amarillo No. 6 que puede producir reacciones de hipersensibilidad. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186,

Col. Atlántida, C.P. 04370,

Deleg. Coyoacán,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 261M2017, SSA IV

173300404O0043/02Oct17/IPPA_DRA-Sandoz

®Marca Registrada