FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Diluyente recomendado: 4 mL de agua inyectable.

Hecha la mezcla cada mL contiene 25 mg de Azacitidina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS).

• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) entre 10 y el 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo.

• Leucemia mieloblástica aguda (LMA) con 20 a 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

• Tratamiento inmunomodulador de mantenimiento para pacientes en estado postrasplante de médula ósea.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Se cree que la azacitidina ejerce sus efectos antineoplásicos mediante diversos mecanismos, que incluyen citotoxicidad sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN. Los efectos citotóxicos de la azacitidina pueden deberse a diversos mecanismos, que incluyen la inhibición del ADN, el ARN y la síntesis de proteínas, la incorporación en el ARN y en el ADN, y la activación de las vías que causan daño en el ADN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina. La incorporación de azacitidina en el ADN produce la inhibición de las metiltransferasas de ADN, lo que lleva a la hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN de genes metilados aberrantemente, que intervienen en las vías de regulación normal del ciclo celular, diferenciación y muerte puede producir la re-expresión de genes y el restablecimiento de funciones supresoras del cáncer en las células cancerosas. No se ha establecido la importancia relativa de la hipometilación del ADN frente a la citotoxicidad u otras actividades de la azacitidina con los desenlaces clínicos.

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de la azacitidina se estudiaron después de dosis únicas de 75 mg/m2 administradas por vías subcutánea e intravenosa.

Absorción: La azacitidina se absorbió rápidamente después de la administración por vía subcutánea; se produjeron concentraciones plasmáticas máximas de azacitidina de 750 ± 403 ng/ml a las 0.5 horas (el primer punto de extracción de muestras) después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la azacitidina después de la administración por vía subcutánea en relación con la intravenosa fue de aproximadamente el 89%, basado en el área bajo la curva (AUC).

Distribución: Después de la administración por vía intravenosa, el volumen medio de distribución fue de 76 ± 26 l y el aclaramiento sistémico fue de 147 ± 47 l/h.

Metabolismo: A partir de la información obtenida in vitro, aparentemente, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) y glutatión transferasas (GST).

El metabolismo de la azacitidina es mediante hidrólisis espontánea y por desaminación mediada por la citidina deaminasa. En fracciones S9 del hígado humano, la formación de metabolitos fue independiente del NADPH, lo que implica que cualquier metabolismo sería catalizado por enzimas citosólicas. Estudios in vitro de azacitidina con hepatocitos humanos cultivados indican que, a concentraciones de 1.0 a 100 µM (es decir, hasta concentraciones aproximadamente 30 veces más altas que las que se alcanzan clínicamente), la azacitadina no induce las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19, 3A4 o 3A5. En un estudio para evaluar la inhibición de una serie de isoenzimas del P450 (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), incubadas con azacitidina 100 µM, no se pudieron determinar los valores de CI50; por lo tanto, es improbable la inhibición enzimática por azacitidina a concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzables. No se ha estudiado la posibilidad de inhibir el CYP2B6 o el 2C8.

Excreción: La azacitidina se aclara rápidamente del plasma, con una semivida de eliminación (t½) media de 41 ± 8 minutos, después de la administración por vía subcutánea. La excreción urinaria es la principal ruta de eliminación de la azacitidina y/o de sus metabolitos. Después de la administración por vías intravenosa y subcutánea de 14C-Azacitidina, del 50 al 85% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina, mientras que < 1% se recuperó en las heces.

Poblaciones especiales: No se han estudiado formalmente los efectos de la insuficiencia renal o hepática, del sexo, de la edad o de la raza sobre las propiedades farmacocinéticas de la azacitidina.

Farmacogenómica: No se ha investigado formalmente el efecto de los polimorfismos conocidos de la citidina deaminasa sobre el metabolismo de la azacitidina.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes.

Tumores hepáticos malignos avanzados.

No se use en el embarazo y lactancia ni en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de azacitidina en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo en seres humanos. A partir de los resultados de los estudios en animales y de su mecanismo de acción, la azacitidina no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, a menos que sea claramente necesario. Las ventajas del tratamiento deben sopesarse frente al posible riesgo para el feto en cada caso concreto.

Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo.

Lactancia: Se desconoce si la azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a las posibles reacciones adversas graves en el niño lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con azacitidina.

Fertilidad: No hay información acerca del efecto de la azacitidina sobre la fecundidad en humanos. En los animales se han documentado reacciones adversas de la azacitidina sobre la fecundidad masculina. Se debe aconsejar a los hombres que no conciban un hijo mientras reciben tratamiento, debiendo utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo. Antes de iniciar el tratamiento, debe aconsejarse a los pacientes varones que pidan asesoramiento sobre la conservación de esperma.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En el 97% de los pacientes se han producido reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de azacitidina.

Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia con el tratamiento con azacitidina fueron reacciones hematológicas (71.4%), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente de grado 3 o 4); reacciones gastrointestinales (60.6%), incluyendo náuseas, vómitos (generalmente de grado 1 o 2), o reacciones en el lugar de la inyección (77.1%; generalmente de grado 1 o 2).

Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2%) observadas en el ensayo fundamental (AZA PH GL 2003 CL 001) y también descritas en los ensayos de apoyo (CALGB 9221 y CALGB 8921) fueron neutropenia febril (8.0%) y anemia (2.3%). Otras reacciones adversas graves notificadas con menor frecuencia (< 2%) fueron sepsis neutropénica, neumonía, trombocitopenia y reacciones hemorrágicas (p. ej., hemorragia cerebral).

La siguiente tabla contiene las reacciones adversas en las que pudo establecerse razonablemente una relación causal con el tratamiento con la azacitidina. Las frecuencias proporcionadas se basan en las observaciones durante el ensayo clínico fundamental o en dos ensayos clínicos de apoyo.

Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (= 1/1,000 a < 1/100); raras (= 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Reacciones adversas hematológicas: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, asociadas al tratamiento con azacitidina, fueron hematológicas, que incluyen trombocitopenia, neutropenia y leucopenia, generalmente de grado 3 o 4. Hay un mayor riesgo de que estas reacciones se produzcan en los dos primeros ciclos, después de los cuales se producen con menor frecuencia y los pacientes restablecen la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se controlaron mediante la vigilancia rutinaria de los recuentos sanguíneos completos y retrasando la administración de azacitidina en el siguiente ciclo, antibióticos profilácticos y/o apoyo con factor de crecimiento (p. ej., G-CSF) para la neutropenia, y transfusiones para la anemia o la trombocitopenia, según fuera necesario.

Infecciones: La mielosupresión puede llevar a neutropenia y a un aumento del riesgo de infección. En los pacientes que han recibido azacitidina se han notificado reacciones adversas graves, como sepsis neutropénica (0.8%) y neumonía (2.5%). Las infecciones pueden tratarse con el empleo de un antiinfeccioso y refuerzo con factor del crecimiento (p. ej., G-CSF) para la neutropenia.

Hemorragias: Puede producirse hemorragia en los pacientes que reciben azacitidina. Se han notificado reacciones adversas graves, como hemorragia digestiva (0.8%) y hemorragia intracraneal (0.5%). Se debe vigilar la presencia de signos y síntomas de hemorragia en los pacientes, sobre todo en los que presentan trombocitopenia preexistente o relacionada con el tratamiento.

Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves (0.25%) en los pacientes que recibían azacitidina. En caso de reacción anafiláctica, el tratamiento con azacitidina debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo: La mayoría de las reacciones adversas cutáneas y del tejido subcutáneo se relacionaron con el lugar de la inyección. En el ensayo fundamental, ninguna de estas reacciones adversas llevó a la suspensión temporal o permanente del tratamiento con azacitidina ni a la disminución de la dosis de azacitidina. La mayoría de las reacciones adversas se produjeron en los dos primeros ciclos de tratamiento y tendieron a disminuir en los ciclos posteriores. Las reacciones adversas del tejido subcutáneo, como exantema, inflamación y prurito en el lugar de la inyección, exantema, eritema y lesión cutánea pueden precisar el tratamiento con un medicamento concomitante, como antihistamínicos, corticoesteroides y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES).

Reacciones adversas gastrointestinales: Las reacciones adversas gastrointestinales notificadas con mayor frecuencia, relacionadas con el tratamiento con azacitidina, incluyeron estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos. Estas reacciones adversas se trataron sintomáticamente con antieméticos para las náuseas y los vómitos, antidiarreicos para la diarrea, y laxantes y/o ablandadores de las heces para el estreñimiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La azacitidina induce mutaciones de genes y aberraciones cromosómicas en sistemas bacterianos y de células de mamíferos in vitro. Se evaluó el potencial carcinogénico de la azacitidina en ratones y ratas. La azacitidina indujo tumores del sistema hematopoyético en ratones hembras, cuando se administró por vía intraperitoneal, tres veces por semana, durante 52 semanas. En ratones tratados con azacitidina administrada por vía intraperitoneal, durante 50 semanas, se observó un aumento de la incidencia de tumores en el sistema linforreticular, los pulmones, las glándulas mamarias y la piel. Un estudio de tumorogenicidad en ratas reveló un aumento de la incidencia de tumores testiculares.

En estudios de embriotoxicidad precoz en ratones revelaron una frecuencia del 44% de muerte embrionaria intrauterina (aumento de la resorción), después de una inyección única, por vía intraperitoneal, de azacitidina durante la organogénesis. Se detectaron anomalías del desarrollo del cerebro en ratones que recibieron azacitidina durante o antes del cierre del paladar duro. En ratas, la azacitidina no causó ninguna reacción adversa cuando se administró antes de la implantación; sin embargo, fue claramente embriotóxica cuando se administró durante la organogénesis. Entre las anomalías fetales causadas durante la organogénesis se encuentran las siguientes: anomalías del sistema nervioso central (exencefalia/encefalocele), anomalías de las extremidades (micromelia, pie zambo, sindactilia, oligodactilia) y otras (micrognatia, gastrosquisis, edema y anomalías de las costillas).

La administración de azacitidina a ratones machos antes del apareamiento con ratones hembras no tratadas produjo una disminución de la fecundidad y la pérdida de la progenie durante el desarrollo embrionario y posnatal posterior. El tratamiento de ratas machos produjo una disminución del peso de los testículos y de los epidídimos, disminución de los recuentos de espermatozoides, disminución de las tasas de preñez, aumento de embriones anormales y aumento de la pérdida de embriones en hembras apareadas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: A partir de la información obtenida in vitro, aparentemente, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) y glutatión transferasas (GST); por lo tanto, las interacciones relacionadas con estas enzimas metabolizantes in vivo se consideran improbables.

Los efectos inhibitorios o inductores clínicamente significativos de la azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 son improbables.

No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica clínica con la azacitidina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pruebas de la función hepática y creatinina sérica deben determinarse antes del comienzo de la terapia y antes de cada ciclo de tratamiento. Deben realizarse recuentos sanguíneos completos antes del comienzo de la terapia y, según sea necesario, para monitorear la respuesta de toxicidad, por lo menos antes de cada ciclo de tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Toxicidad hematológica: El tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente en los dos primeros ciclos. Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos cuando sea necesario para vigilar la respuesta y la toxicidad, pero por lo menos, antes de cada ciclo de tratamiento. Después de la administración de la dosis recomendada para el primer ciclo, la dosis para los ciclos posteriores debe reducirse o su administración debe retrasarse según sean el recuento nadir y la respuesta hematológica. Se debe advertir a los pacientes que comuniquen inmediatamente episodios febriles. Se aconseja a los pacientes y a los médicos que estén atentos a la presencia de signos y síntomas de hemorragia.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Se han notificado con rara frecuencia casos de coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina en los pacientes con una carga tumoral amplia debido a enfermedad metastásica, especialmente en los pacientes con niveles de albúmina sérica inicial < 30 g/l. La azacitidina está contraindicada en los pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.

Insuficiencia renal:

En los pacientes tratados con azacitidina por vía intravenosa en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, se han notificado con rara frecuencia anomalías renales que variaron entre un aumento de la creatinina sérica e insuficiencia renal y muerte. Además, cinco pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), tratados con azacitidina y etopósido, desarrollaron acidosis tubular renal, definida como una disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/l, asociada a orina alcalina e hipopotasemia (potasio sérico < 3 mmol/l). Si se producen disminuciones inexplicadas del bicarbonato sérico (< 20 mmol/l) o aumentos de la creatinina sérica o del NUS, la dosis debe disminuirse o la administración debe retrasarse.

Se debe vigilar atentamente la toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal, puesto que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón.

Cardiopatía y enfermedad pulmonar: Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva grave, cardiopatía clínicamente inestable o enfermedad pulmonar fueron excluidos del ensayo clínico fundamental; por lo tanto, no se han establecido la seguridad ni la eficacia de Azacitidina en estos pacientes.

Efectos sobre la capacidad de conducir cualquier vehículo y utilizar maquinarias: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinarias. Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos adversos, como fatiga durante el tratamiento. Por lo tanto, se debe recomendar cautela al conducir vehículos u operar maquinarias.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con azacitidina debe iniciarse y monitorearse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos quimioterapéuticos. Los pacientes deben ser tratados previamente con antieméticos para controlar la náusea y el vómito.

Posología:

Tratamiento de Síndrome Mielodisplásico, la LMMC y LMA: La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de los valores hematológicos iniciales, es de 75 mg/m2 de superficie corporal, inyectada por vía subcutánea, diariamente, durante siete días, seguido de un periodo de reposo de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).

Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento durante un mínimo de seis ciclos. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la progresión de la enfermedad.

Se debe vigilar la respuesta/toxicidad hematológica y la toxicidad renal de los pacientes; puede ser necesario un retraso en el inicio del siguiente ciclo o una disminución de una dosis, como se explica más adelante.

Terapia inmunomoduladora de mantenimiento para pacientes Post Trasplante de Médula Ósea:

La dosis óptima de Azacitidina es de 32 mg/m2 de superficie corporal inyectada por vía subcutánea diariamente durante 5 días, seguidos por un periodo de reposo de 25 días (ciclos de tratamiento de 30 días).

Se recomienda el mantenimiento de la terapia mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la aparición del primero o temprano dato de Enfermedad Injerto contra Huésped (EIH), en cuyo caso deberá suspenderse de inmediato y revalorar su estado de salud.

Ajuste de la dosis debido a toxicidad hematológica:

La toxicidad hematológica se define como el recuento sanguíneo más bajo alcanzado en un ciclo determinado (NADIR), si el recuento de plaquetas disminuye a menos de 50.0 x 109/L o el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) disminuye a menos de 1 x109/L.

La recuperación se define como un aumento de la/s línea/s celular/es en las que se observó una toxicidad hematológica, como mínimo, igual a la mitad de la diferencia entre el NADIR y el recuento inicial, más el recuento NADIR; es decir, recuento sanguíneo en la recuperación ≥ recuento NADIR + (0.5 x [recuento inicial – recuento NADIR]).

Pacientes sin una disminución de los recuentos sanguíneos iniciales (es decir, leucocitos > 3.0 x 109/l y RAN > 1.5 x 109/L, y recuento plaquetario > 75.0 x 109/l) antes del primer tratamiento.

Si se observa toxicidad hematológica después del tratamiento con azacitidina, el siguiente ciclo de tratamiento con azacitidina debe retrasarse hasta que el recuento plaquetario y el RAN se hayan recuperado. Si la recuperación se alcanza en un plazo de 14 días, no es necesario un ajuste de la dosis. Sin embargo, si la recuperación no se ha alcanzado en un plazo de 14 días, la dosis debe reducirse según la siguiente tabla. Después de las modificaciones de la dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días.

* Recuperación = recuentos>recuento NADIR + (0.5 x [recuento inicial – recuento NADIR]).

Pacientes con recuentos sanguíneos iniciales reducidos (es decir, leucocitos < 3.0 x 109/L o RAN < 1.5 x 109/L o recuento plaquetario < 75.0 x 109/L) antes del primer tratamiento: Después del tratamiento con azacitidina, si la disminución del recuento leucocitario del RAN o del recuento plaquetario con respecto al recuento antes del tratamiento es inferior al 50% o superior al 50%, pero con una mejoría en la diferenciación de cualquier línea celular, el siguiente ciclo no debe retrasarse y no debe efectuarse ningún ajuste de la dosis. Si la disminución del recuento leucocitario del RAN o del recuento plaquetario es superior al 50% con respecto al recuento antes del tratamiento, y no hay mejoría en la diferenciación de líneas celulares, el siguiente ciclo de tratamiento con azacitidina debe retrasarse hasta que el recuento plaquetario y el RAN se hayan recuperado. Si la recuperación se alcanza en un plazo de 14 días, no es necesario un ajuste de la dosis. Sin embargo, si la recuperación no se ha alcanzado en un plazo de 14 días, debe determinarse la producción celular de la médula ósea. Si la producción celular de la médula ósea es > 50%, no debe efectuarse un ajuste de la dosis. Si la producción celular de la médula ósea es ≤ 50%, el tratamiento debe retrasarse y la dosis debe disminuirse, según la siguiente tabla:

* Recuperación = recuentos > recuento NADIR + (0.5 x [recuento inicial – recuento NADIR]).

Después de las modificaciones de la dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

No se han realizado estudios formales en pacientes con función renal disminuida. Se deben vigilar atentamente las reacciones adversas en los pacientes con insuficiencia renal grave. No se recomienda ninguna modificación especifica con respecto a la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal (por ejemplo, creatinina sérica inicial o nitrógeno ureico en la sangre [NUS] ≥ 2 veces superior al límite superior de la normalidad [LSN] o bicarbonato sérico inferior a 20 mmol/l) previo al inicio del tratamiento; las modificaciones posteriores deberán basarse en los valores hematológicos y de la química renal. Si se producen disminuciones inexplicadas de los niveles de bicarbonato sérico a menos de 20 mmol/l, la dosis deberá disminuirse en un 50% en el siguiente ciclo. Si se producen aumentos inexplicados de la creatinina sérica o del NUS a ≥ 2 veces superiores a los valores iniciales y superiores al LSN, el siguiente ciclo deberá retrasarse hasta que los valores vuelvan a la normalidad o a los valores iniciales, y la dosis deberá disminuirse en un 50% en el siguiente ciclo de tratamiento.

Insuficiencia hepática:

No se han realizado estudios formales en pacientes con función hepática disminuida.

Se deben vigilar atentamente las reacciones adversas en los pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda ninguna modificación específica de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática previa al inicio del tratamiento; las modificaciones posteriores deben basarse en los valores hematológicos. Azacitidina está contraindicado en los pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.

Pacientes de edad avanzada:

No se recomienda ningún ajuste específico de la dosis en los pacientes de edad avanzada. Puesto que es más probable que en este tipo de pacientes se presente algún deterioro, es conveniente vigilar la función renal y la cuenta hematológica completa.

Niños y adolescentes:

Azacitidina no está recomendado para uso en menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre la seguridad y la eficacia.

Forma de administración:

Azacitidina reconstituido debe inyectarse por vía subcutánea en el brazo, el muslo o el abdomen. Los lugares de inyección deben someterse a rotación.

Las nuevas inyecciones deben administrarse como mínimo a 2.5 cm de distancia del lugar anterior y nunca en zonas sensibles, con equimosis, enrojecidas o endurecidas.

Precauciones especiales para la eliminación y manejo:

Recomendaciones para un manejo seguro:

Azacitidina es un medicamento citotóxico y, al igual que otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener cautela al manejar y preparar suspensiones de azacitidina. Deben emplearse los procedimientos para correctos manejo y eliminación de medicamentos anti-cancerígenos. Si la azacitidina reconstituida entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente con agua y jabón en forma meticulosa. Si entra en contacto con las membranas mucosas, enjuagar cuidadosamente con agua.

Procedimiento de reconstitución:

1. Deben reunirse los siguientes suministros:

• Frasco ámpula de azacitidina; frasco ámpula con agua inyectable; guantes quirúrgicos no estériles.

• Torundas de algodón con alcohol; jeringas de 5 ml con agujas.

2. Debe colocarse en la jeringa 4 ml de agua inyectable, asegurándose de eliminar todo aire que pueda quedar dentro de la jeringa.

3. La jeringa con los 4 ml de agua inyectable debe incrustarse en el frasco ámpula de azacitidina y el agua debe pasarse de la jeringa al frasco ámpula.

4. Después de extraer la jeringa y la aguja, el frasco ámpula debe agitarse vigorosamente, hasta obtener una suspensión turbia uniforme. Después de la reconstitución, cada ml de suspensión contendrá 25 mg de azacitidina (100 mg/4 ml). El producto reconstituido es una suspensión turbia y homogénea, sin aglomerados. La suspensión debe desecharse si contiene partículas grandes o aglomerados. No filtrar la suspensión después de la reconstitución porque esto podría eliminar sustancia activa.

5. El tapón de goma debe limpiarse y se introduce una jeringa nueva; a continuación, se extrae la cantidad de medicamento necesario para la dosis correcta, asegurándose de purgar el aire atrapado dentro de la jeringa, posterior a esto, debe extraerse del frasco ámpula la jeringa y la aguja debe desecharse.

6. Seguidamente, debe ajustarse firmemente a la jeringa una aguja subcutánea nueva (se recomienda el calibre 25). La aguja no debe purgarse antes de la inyección, a fin de reducir la incidencia de reacciones locales en el lugar de la aplicación.

7. Si es necesario dosis superiores a 100 mg, deben repetirse todos los pasos anteriores para la preparación de la suspensión. En estos casos la dosis debe ser; dos jeringas con 3 ml en cada jeringa). Inyectar en dos sitios diferentes.

8. La temperatura de la suspensión en el momento de la inyección debe ser de aproximadamente 20 a 25° C. Para volver a suspender, haga rodar vigorosamente la jeringa entre las palmas de las manos, hasta obtener una suspensión uniforme y turbia. La suspensión debe desecharse si contiene partículas grandes o aglomerados.

Cálculo de una dosis individual:

La dosis total, según la superficie corporal (SC), puede calcularse de la siguiente manera:

Dosis total (mg) = dosis (mg/m2) x SC (m2)

La siguiente tabla se presenta sólo como un ejemplo para calcular dosis individuales de Azacitidina, basadas en un valor promedio de SC de 1.8 m2.

Forma de administración:

Azacitidina reconstituido debe inyectarse por vía subcutánea (introduzca la aguja con un ángulo de 45 a 90°), con una aguja de calibre 25, en el brazo, el muslo o el abdomen.

Las dosis superiores a 4 ml deben inyectarse en dos lugares separados.

Los lugares de inyección deben someterse a rotación. Las nuevas inyecciones deben administrarse como mínimo a 2.5 cm de distancia del lugar anterior y nunca en zonas sensibles, con equimosis, enrojecidas o endurecidas. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se notificó un caso de sobredosis con azacitidina durante los ensayos clínicos. Un paciente sufrió diarrea, náusea y vómitos después de recibir una dosis única por vía intravenosa de aproximadamente 290 mg/m2, casi el cuádruple de la dosis inicial recomendada.

En caso de sobredosis, se debe vigilar en el paciente los recuentos sanguíneos adecuados y debe recibir el tratamiento de apoyo que sea necesario. No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de azacitidina.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con un frasco ámpula con 100 mg de azacitidina e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Los frascos ámpula sin reconstituir deben almacenarse a temperaturas no mayores a 25°C.

Después de la reconstitución: Se ha demostrado la estabilidad química y física, en uso, del medicamento reconstituido a una temperatura entre 20°C-25°C, durante una hora.

El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes de su empleo son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a 1 hora a una temperatura entre 20°C-25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Léase instructivo anexo. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si el cierre ha sido violado. Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado únicamente bajo supervisión de médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este medicamento puede producir fatiga por lo que se recomienda cautela al conducir vehículos u operar maquinarias. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento no debe ser mezclado con otros medicamentos. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre en menores de 18 años. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

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Plot No 5/6/7, Pharmez, Near Village Matoda

Sarkhej/Bavla Highway, NH-8A

Matoda, Ahmedabad, IN-382210, India

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