FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Estradiol hemihidratado equivalente a 2.00 mg
de estradiol

Acetato de noretisterona 1.00 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de los signos y síntomas ocasionados por la deficiencia estrogénica en mujeres cuya menopausia se haya presentado por lo menos un año atrás. Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: CLIANE® contiene estradiol, un estrógeno natural, y acetato de noretisterona, un gestágeno sintético. El estradiol proporciona el reemplazo hormonal durante y después del climaterio y la adición de acetato de noretisterona impide el desarrollo de hiperplasia endometrial.

La mayoría de los ensayos demuestran que la administración oral de 17ß-estradiol en combinación con acetato de noretisterona, en las cantidades contenidas en este producto, disminuye el colesterol total y triglicéridos, así como también las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C).

Durante el uso prolongado de 17ß- estradiol en combinación con acetato de noretisterona, en las cantidades contenidas en este producto, los parámetros bioquímicos del recambio óseo disminuyen significativamente.

Varios ensayos clínicos han demostrado el efecto protector de la combinación frente a la pérdida ósea posmenopáusica. Las observaciones de seguimiento durante periodos de 10 años revelan un aumento de la densidad ósea de la columna lumbar durante los tres primeros años, con conservación posterior de la masa ósea. Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas.

Estudios observacionales y el ensayo clínico Women´s Health Initiative (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En la rama del WHI que empleó EEC exclusivamente no se observó una reducción del riesgo.

Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Propiedades farmacocinéticas: Estrógenos naturales como el 17ß-estradiol son fácil y completamente absorbidos por el tracto gastrointestinal. El estradiol es convertido por el hígado y otros tejidos a estrona, estriol y otros metabolitos. El estradiol se excreta hacia la bilis y es reabsorbido entonces por el intestino. Durante esta circulación enterohepática ocurre la degradación del estradiol. 90-95% del estradiol se excreta a través de la orina como glucurónidos y sulfatos conjugados biológicamente inactivos.

El acetato de noretisterona se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal y se transforma en noretisterona. Se metaboliza y se excreta como glucurónidos y sulfatos conjugados, los que son eliminados por la orina y las heces. Aproximadamente la mitad de la dosis se recupera en la orina en las primeras 24 horas.

La transformación de noretisterona en etinilestradiol in vivo se ha reportado durante muchos años, pero no ha sido determinada cuantitativamente. Investigaciones recientes han confirmado que la noretisterona es parcialmente metabolizada a etinilestradiol. Por cada mg de acetato de noretisterona administrado por V.O. se forma etinilestradiol equivalente a una dosis oral de ese compuesto de aproximadamente 6 µg en humanos.

Como la estrogenicidad de la noretisterona siempre se ha asumido y observado en la práctica clínica, el reciente descubrimiento de sus características metabólicas no modifica las recomendaciones de uso existentes.

CONTRAINDICACIONES: No se debe iniciar la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación.

Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH.

• Embarazo y lactancia.

• Hemorragia vaginal sin diagnosticar.

• Sospecha o certeza de cáncer de mama.

• Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales.

• Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Enfermedad hepática severa.

• Tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular).

• Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de tales condiciones.

• Hipertrigliceridemia severa.

• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de CLIANE®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La TRH no está indicada durante el embarazo o la lactancia.

Si se presenta un embarazo durante la terapia con CLIANE®, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Estudios epidemiológicos realizados a gran escala con hormonas esteroides utilizadas con fines anticonceptivos y como terapia de reemplazo hormonal no han revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon tales hormonas antes del embarazo, ni de efectos teratogénicos cuando se emplearon inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar por la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos secundarios más graves asociados con el uso de terapia de reemplazo hormonal se citan en la sección Precauciones generales.

Otros efectos secundarios que se han comunicado en usuarias de terapia de reemplazo hormonal (datos de posmercadeo), pero para los cuales la asociación con CLIANE® no ha sido confirmada ni refutada son:

Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay datos de seguridad preclínica que sean de relevancia para el prescriptor y que no hayan sido incluidos en otras secciones de este texto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Cuando se inicie la TRH, se suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la paciente que, de ser necesario, tome medidas anticonceptivas no hormonales.

Interacción con fármacos: El tratamiento a largo plazo con fármacos inductores de las enzimas hepáticas (por ejemplo, diversos anticonvulsivantes y antimicrobianos) puede aumentar la depuración de las hormonas sexuales y reducir su eficacia clínica. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina; también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina. La inducción enzimática máxima no suele observarse antes de 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

En casos aislados se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (por ejemplo, penicilinas y tetraciclina).

Las sustancias que experimentan una conjugación importante (por ejemplo, paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.

En casos individuales, pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina, como resultado del efecto sobre la tolerancia a la glucosa.

Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El uso de esteroides sexuales puede afectar los parámetros bioquímicos, por ejemplo, de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.

PRECAUCIONES GENERALES: CLIANE® no puede usarse como anticonceptivo. (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo para el tratamiento de la paciente.

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

– Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

– La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso de esteroides sexuales en una ocasión anterior.

– Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.

Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a temprana edad puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las várices en el TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

Tromboembolismo arterial: En dos extensos ensayos clínicos en los cuales se emplearon estrógenos equinos conjugados (EEC) con acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento en el riesgo de enfermedad coronaria isquémica durante el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un extenso ensayo clínico con EEC exclusivamente mostró una reducción potencial en las tasas de enfermedad coronaria isquémica en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos en los cuales se emplearon EEC solos o combinados con AMP se observó un aumento de 30-40% en el riesgo de accidente cerebrovascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Demencia: Evidencia limitada obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen EEC señala que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades iguales o superiores a los 65 años. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores:

Cáncer de seno: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de seno en mujeres que utilizan TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores preexistentes o una combinación de ambos.

Los estimativos para los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de seno reportados en más de 50 estudios epidemiológicos oscilan en la mayoría de ellos entre 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutral con productos que solo contienen estrógenos. Dos extensos ensayos clínicos realizados con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimativos de riesgo de 0.77 ( IC 95%: 0.59-1.01) o de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si este aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH. Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de seno por ejemplo, con el retraso de la menopausia natural, la ingestión de alcohol o la presencia de adiposidad.

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

En la mayoría de los estudios se ha informado que los tumores que se diagnostican en usuarias actuales o recientes de TRH tienden a estar mejor diferenciados que aquellos que se encuentran en mujeres no usuarias. La información disponible acerca de la extensión más allá del seno no es concluyente.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de seno en algunos casos.

Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios sugieren que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento en el riesgo.

Tumores hepáticos: Durante el tratamiento con sustancias hormonales como las que contienen los productos empleados en TRH, se han observado algunas veces tumores hepáticos benignos y más raramente aún malignos, que en casos aislados pueden provocar hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la paciente. Si se presenta dolor epigástrico severo, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Otras afecciones: No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres tratadas con TRH, pero es raro que alcancen relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se detecta una hipertensión clínicamente significativa que se mantiene durante la TRH, debe considerarse la posibilidad de suspenderla. Los trastornos hepáticos leves, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados, comprobando periódicamente las pruebas de función hepática. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH.

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados deben ser objeto de una vigilancia especial. En estas mujeres, la TRH puede estar asociada a un mayor aumento de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda. Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. No obstante, las mujeres diabéticas que empleen TRH deben ser observadas cuidadosamente.

Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como una hemorragia uterina anormal. De producirse hemorragias uterinas anormales de forma frecuente, persistente o recurrente durante el tratamiento, está indicado proceder a una evaluación endometrial.

Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. De observarse esta circunstancia, debe suspenderse el tratamiento.

Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis, se recomienda suspender el tratamiento.

Si se sospecha la existencia de un prolactinoma, éste debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento.

Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen TRH.

Aunque no se ha demostrado en forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Las mujeres que las padezcan y reciban tratamiento con TRH deben ser estrechamente vigiladas:

Epilepsia.

Enfermedad benigna de las mamas.

Asma.

Migraña.

Porfiria.

Otoesclerosis.

Lupus eritematoso sistémico.

Corea menor.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Examen/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las contraindicaciones y las advertencias y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología cervical de rutina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Cómo empezar a tomar CLIANE®:

Las mujeres que no toman estrógenos o aquellas que cambian de un producto con esquema combinado continuo pueden comenzar en cualquier momento.

Las mujeres que cambian de una TRH con esquema continuo secuencial o cíclico deben completar primero el actual ciclo de tratamiento antes de comenzar con CLIANE®.

Posología: Se tomará diariamente una tableta de color rosa de CLIANE®.

Administración: Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento debe ser continuo, lo cual significa que el siguiente envase debe comenzarse inmediatamente, sin intercalar pausa alguna.

Las tabletas deben tomarse sin masticar, con algo de líquido.

Las tabletas deben tomarse preferiblemente a la misma hora todos los días.

Tabletas olvidadas: En caso de olvido de una tableta, ésta deberá tomarse tan pronto sea posible. Si han transcurrido más de 24 horas, no es necesario tomar una tableta adicional. Si se olvida la toma de varias tabletas puede presentarse un sangrado.

Patrones de sangrado: CLIANE® sólo está indicado para mujeres cuya menopausia se haya presentado por lo menos un año atrás, es decir, por lo menos un año después de su última menstruación. Si se administra durante el periodo perimenopáusico, el riesgo de hemorragias irregulares por disrupción es muy alto, debido a la posible actividad hormonal cíclica de los ovarios.

El tratamiento con CLIANE® está diseñado para proporcionar TRH sin hemorragia cíclica, pero es posible que se produzcan hemorragias en los primeros ciclos de uso. Pueden ser imprevisibles, pero es poco probable que sean excesivas. Las pacientes deberán ser advertidas al respecto, pero se les debe asegurar que éstas muy probablemente disminuirán de manera significativa y usualmente cesan completamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios sobre toxicidad aguda no indicaron la existencia de un riesgo de sufrir efectos adversos agudos en caso de la ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.

No existen antídotos específicos, y el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN:

Caja con 28 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre a mujeres embarazadas ni en periodos de lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Brasil por:

Schering do Brasil, Química e Farmacêutica, Ltda.

Rua Cancioneiro de Évora, 255
São Paulo-SP- Brasil

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