FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Leucemia linfoblástica aguda infantil, refractaria o en recaída: CLOLAR® está indicada para el tratamiento de los pacientes de 1 a 21 años de edad, con leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria o en recaída, después de por lo menos dos esquemas previos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética de clofarabina fue estudiada en 40 pacientes de 2 a 19 años de edad (21 hombres/19 mujeres) con leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria o en recaída o leucemia mielógena aguda (LMA). En la dosis proporcionada de 52 mg/m2, se obtuvieron concentraciones similares sobre un amplio rango de las áreas de superficie corporal (BSAs por sus siglas en inglés). La clofarabina estaba ligada en un 47% a las proteínas plasmáticas, predominantemente a la albúmina. En base al análisis no compartimental, la depuración sistémica y el volumen de distribución en estado estable se estimaron que eran de 28.8 L/m2 y 172 L/m2, respectivamente. La vida media terminal fue estimada en 5.2 horas. No se observó una diferencia aparente en la farmacocinética entre los pacientes con LLA y LMA o entre los hombres y las mujeres.

En esta población no se encontró una relación entre la exposición a clofarabina o al trifosfato de clofarabina ni toxicidad o respuesta.

Con base en las recolecciones de orina de 24 horas en los estudios realizados en pediatría, el 49-60% de la dosis es excretada en la orina sin cambios. Los estudios in vitro que utilizan hepatocitos humanos aislados indican un metabolismo muy limitado (0.2%). Se desconocen las vías de eliminación no hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: El modelado de la farmacocinética con base en los datos de los estudios clínicos sugiere que los pacientes con insuficiencia renal moderada estable (depuración de creatinina 30 - < 60 ml/min) que estaban recibiendo una reducción del 50% de la dosis logró una exposición a clofarabina similar a aquella con el funcionamiento renal normal de los pacientes que estaban recibiendo la dosis estándar. Mientras que el modelado también predice que una reducción del 70% de la dosis logrará una exposición similar en los pacientes con insuficiencia renal severa (con depuración de creatinina 15 - < 30 ml/min), los datos de los estudios clínicos no están disponibles en esta población de pacientes. No se ha establecido el perfil de seguridad en los pacientes con insuficiencia renal severa o pacientes que estaban recibiendo terapia de reemplazo renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de clofarabina no ha sido evaluada en los pacientes con insuficiencia hepática.

Adultos (> 21 años de edad): No se ha establecido la seguridad y efectividad de clofarabina en los pacientes adultos.

Pacientes en edad avanzada (³ 65 años de edad): No se ha establecido la seguridad y efectividad de clofarabina en los pacientes adultos geriátricos de 65 años de edad y mayores.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos.

La clofarabina es un antimetabolito del nucleósido purina. Se considera que su actividad antitumoral se debe a 3 mecanismos:

• La inhibición de la α polimerasa del ADN resultante en la terminación de la elongación de la cadena de ADN y/o la síntesis/reparación del ADN.

• Inhibición de la reductasa del ribonucleótido con reducción de las concentraciones del trifosfato deoxinucleótido celular (dNTP).

• Alteración de la integridad de la membrana mitocondrial con la liberación del citocromo C y otros factores proapoptósicos conducentes a la destrucción celular programada, aun en los linfocitos no divisores.

La clofarabina es metabolizada secuencialmente intracelularmente hacia el metabolito 5’-monofosato por la cinasa deoxicitidina y las cinasas mono y di-fosfato hacia el metabolito activo 5’trifosfato; tiene una elevada afinidad para una de las enzimas fosforilantes activadoras, la cinasa deoxicitidina, la cual excede la del sustrato natural, deoxicitidina.

Asimismo, la clofarabina posee una mayor resistencia hacia la degradación celular por la deaminasa de adenosina y una disminución en la sensibilidad a la escisión fosforolítica en comparación a otras sustancias activas en su propia clase, mientras que la afinidad del trifosfato de clofarabina para la polimerasa α del ADN y la reductasa del ribonucleótido es similar a o mayor que la del trifosfato de deoxiadenosina.

Los estudios in vitro han demostrado que la clofarabina inhibe el crecimiento celular y es citotóxica para una gran variedad de líneas celulares tumorales sólidas y hematológicas que proliferan rápidamente. También fue activa en contra de linfocitos y macrófagos inactivos.

Además, la clofarabina retrasó el crecimiento tumoral y en algunos casos causó una regresión tumoral en una amplia variedad de xenoimplantes humanos y murinos implantados en ratones.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula, pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro de la función hepática; embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas que utilizan CLOLAR®.

La clofarabina fue teratogénica en las ratas y los conejos. La clofarabina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Si este medicamento se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se embaraza mientras está tomando el medicamento, la paciente deberá ser informada del potencial peligro para el feto.

Las mujeres con potencial para concebir deberán ser informadas que deben evitar embarazarse mientras están recibiendo el tratamiento con clofarabina. A todos los pacientes se les deberá informar acerca de los métodos anticonceptivos efectivos para evitar el embarazo.

Lactancia: No se sabe si clofarabina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido al potencial de tumorogenicidad demostrado por clofarabina en los estudios en animales y el potencial para producir reacciones adversas graves, las mujeres tratadas con clofarabina no deben amamantar. A las pacientes de sexo femenino se les deberá indicar que deben evitar la lactancia durante el tratamiento con clofarabina.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los datos de seguridad de clofarabina en pacientes pediátricos están disponibles de los estudios clínicos, en los cuales 115 pacientes (con 1 a 21 años de edad) con LLA refractaria o en recaída (70) o LMA (45) recibieron por lo menos una dosis de clofarabina en la dosis recomendada de 52 mg/m2 diariamente, durante 5 días.

Las reacciones adversas más comunes que se presentan con clofarabina en los pacientes pediátricos son: Náuseas, vómito, diarrea, neutropenia febril, cefalea, exantema, prurito, pirexia, fatiga, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, ansiedad, bochornos e inflamación de la mucosa.

La tabla 1 lista las reacciones adversas de acuerdo a la clasificación de órganos y sistemas (SOC) del diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) organizadas por frecuencia.

Tabla 1. Reacciones adversas consideradas como relacionadas con clofarabina, reportadas con una frecuencia de ≥ 5% (esto es, en ≥ 6/115 pacientes) en pacientes pediátricos con LMA y LLA refractaria o en recaída

LLA infantil refractaria o en recaída: Las siguientes reacciones adversas menos comunes se han reportado en el 1-4% de los 115 pacientes pediátricos con LLA o LMA:

Trastornos cardiacos: Disfunción ventricular, derrame pleural pericárdico.

Trastornos del oído y del laberinto: Hipoacusia.

Trastornos gastrointestinales: Hematemesis, dolor abdominal, sangrado gingival, proctalgia, estomatitis, pancreatitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Irritabilidad, edema, falla de órganos múltiples, dolor.

Trastornos hepatobiliares: Enfermedad veno-oclusiva (VOD), ictericia.

Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad.

Infecciones e infestaciones: Una gran variedad de infecciones virales, bacterianas y micóticas (cada tipo de infección se presenta en 1-4% de los pacientes), neumonía, sepsis, y choque séptico.

Metabolismo y nutrición: Deshidratación.

Trastornos del sistema nervioso: Letargo, somnolencia, parestesia, mareos, temblor, neuropatía periférica.

Trastornos psiquiátricos: Cambio en el estado mental, ansiedad, agitación.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Insuficiencia respiratoria.

Trastornos de la piel y subcutáneos: Exfoliación cutánea, alopecia.

Trastornos vasculares: Hipotensión.

Experiencia en los estudios clínicos: Se han realizado estudios clínicos con clofarabina en pacientes pediátricos con LLA o LMA refractaria o en recaída (n = 115).

Trastornos de la sangre y el sistema linfático/toxicidades hematológicas: El uso de clofarabina se ha asociado comúnmente con leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia y neutropenia febril de grados 3 o 4 (ver Precauciones generales).

Trastornos hepatobiliares: El uso de clofarabina se ha asociado muy comúnmente con niveles elevados de aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) de grado 3 o 4. También se han reportado niveles elevados de bilirrubina de grado 3 o 4.

Para los pacientes pediátricos con datos de seguimiento, los incrementos en los niveles de AST y ALT fueron transitorios y con una duración típica de ? 15 días. La mayoría de los incrementos en los niveles de AST y de ALT se presentaron dentro de los 10 días de la administración de clofarabina y regresaron a grado ? 2 dentro de los 15 días. En donde estaban disponibles los datos de seguimiento, la mayoría de los incrementos en los niveles de bilirrubina regresaron al grado ? 2 dentro de los 10 días. Ocho pacientes tenían incrementos de grado 3 o 4 en los niveles de bilirrubina en sangre en el último punto evaluado. Esos pacientes fallecieron debido a sepsis y/o falla de órganos múltiples.

Se observaron dos reportes pediátricos relacionados (1.7%) de enfermedad veno-oclusiva (VOD).

Infecciones e infestaciones: En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes han experimentado por lo menos una infección después del tratamiento con clofarabina, incluyendo las infecciones micóticas, virales y bacterianas (ver Precauciones generales).

Trastornos renales y urinarios: La toxicidad renal más prevalente en los pacientes pediátricos fueron niveles elevados de creatinina. Los niveles elevados de creatinina de grado 3 o 4 se presentaron en el 7.8% de los pacientes pediátricos. La insuficiencia renal aguda de grado 3 fue reportada en 3 pacientes pediátricos (2.6%) y de grado 4 en 2 pacientes pediátricos (1.7%). Los medicamentos nefrotóxicos, la lisis tumoral, y la lisis tumoral con hiperuricemia pueden contribuir a la toxicidad renal.

La hematuria se observó en 13.0% de los pacientes pediátricos en general.

Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS): Las reacciones adversas del SIRS fueron reportadas en 2 pacientes pediátricos (2%) (ver Precauciones generales).

Síndrome de extravasación capilar: Las reacciones adversas del síndrome de extravasación capilar fueron reportadas en 3 pacientes pediátricos (2.6%). Los síntomas incluyeron el inicio rápido de la insuficiencia respiratoria, hipotensión, extravasación capilar (derrame pleural y pericárdico) y fallas en órganos múltiples. Otras condiciones médicas concurrentes, incluyendo sepsis, pueden haber contribuido a la incidencia del síndrome de extravasación capilar. Además, las terapias previas y/o la progresión de la enfermedad también pueden hacer que esos pacientes sean más sensibles al síndrome de extravasación capilar (ver Precauciones generales).

Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de clofarabina, posterior a su aprobación. Debido a que esas reacciones son reportadas voluntariamente en una población de un tamaño desconocido, no siempre es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Las decisiones de incluir esas reacciones en este documento se basan típicamente en uno o más de los siguientes factores: (1) gravedad de la reacción, (2) frecuencia reportada de la reacción o (3) fuerza de la relación causal con CLOLAR®.

• Infecciones e infestaciones: Se han reportado infecciones bacterianas, micóticas y virales y pueden ser fatales. Esas infecciones pueden conducir a choque séptico, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal y/o falla orgánica múltiple.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se pueden presentar citopenias prolongadas (trombocitopenia, anemia, neutropenia y linfopenia) y falla de médula ósea. Se han observado eventos de sangrado en el escenario de la trombocitopenia. Hemorragia, incluyendo cerebral, gastrointestinal y hemorragia pulmonar, han sido reportadas y pueden ser fatales.

• Trastornos gastrointestinales: Se ha observado hemorragia gastrointestinal y se puede asociar con un resultado fatal. Enterocolitis, incluyendo neutropénica colitis, cecitis y C. difficile, colitis: enterocolitis pueden conducir a la necrosis, perforación o sepsis complicaciones y pueden estar asociados con desenlace fatal.

• Trastornos hepatobiliares: Se han reportado reacciones adversas hepatotóxicas graves de la enfermedad veno-oclusiva y pueden ser fatales. La mayoría de los pacientes recibieron esquemas de acondicionamiento que incluyeron busulfán, melfalán, y/o la combinación de ciclofosfamida e irradiación corporal total. Casos de hepatitis y falla hepática han sido reportados, incluyendo desenlaces fatales.

• Trastornos nutricionales y del metabolismo: Hiponatremia.

Trastornos de la piel y subcutáneos: La presencia del síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (TEN) han sido reportados en los pacientes que estaban recibiendo o habían sido tratados recientemente con clofarabina y otros medicamentos (por ejemplo, alopurinol o antibióticos) que se sabe causan esos síndromes. También se han reportado otras condiciones exfoliativas.

• Trastornos vasculares: Se ha reportado el síndrome de extravasación capilar que puede ser fatal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de CLOLAR®.

Mutagénesis: La clofarabina mostró una actividad clastogénica en el ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas de células de mamíferos (células de CHO) y en el ensayo in vivo de micronúcleo de la rata. El ensayo de mutación bacteriana no mostró evidencia de la actividad mutagénica (prueba de Ames).

Sobre la fertilidad: Los estudios realizados en ratones, ratas y perros han demostrado efectos adversos relacionados a las dosis, en los órganos reproductores masculinos. Los túbulos seminíferos y la degeneración testicular y la atrofia fueron reportados en los ratones macho que estaban recibiendo dosis intraperitoneales (IP) de 3 mg/kg/día (9 mg/m²/día, aproximadamente, 17% de la dosis clínica recomendada en base a mg/m²).

Los testículos de las ratas que estaban recibiendo dosis de 25 mg/kg/día (150 mg/m²/día, aproximadamente 3 veces la dosis clínica recomendada en base a mg/m²) en un estudio intravenoso de 6 meses, presentaron degeneración bilateral del epitelio seminífero con espermátidas retenidas y atrofia de las células intersticiales. En un estudio IV de 6 meses, realizado en el perro, se observó la degeneración celular del epidídimo y la degeneración del epitelio seminífero en los testículos de los perros que estaban recibiendo dosis de 0.375 mg/kg/día (7.5 mg/m²/día, aproximadamente 14% de la dosis clínica recomendada en base a mg/m²).

Se observó atrofia ovárica y apoptosis mucosal uterina en los ratones hembra en dosis de 75 mg/kg/día (225 mg/m²/día, aproximadamente 4 veces la dosis humana recomendada en base a mg/m²), la única dosis administrada a los ratones hembra. Se desconoce el efecto sobre la fertilidad humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Hasta la fecha, no se han realizado estudios formales de interacción con CLOLAR®.

Hasta la fecha no se han realizado estudios de farmacocinética clínica formal de interacción fármaco-fármaco.

Con base en los estudios in vitro, los inhibidores e inductores del citocromo P-450 no tienen probabilidades de afectar el metabolismo de clofarabina. Al utilizar sustratos específicos para las isoenzimas del citocromo P-450, la clofarabina no afecta el metabolismo de ningún sustrato en concentraciones clínicamente relevantes.

Fármaco/alimentos: No se especifica ninguna.

Incompatibilidades farmacéuticas: Para evitar las incompatibilidades con el medicamento, no se deben administrar otros medicamentos a través de la misma línea intravenosa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen interacciones conocidas clínicamente significativas de clofarabina con otros medicamentos o pruebas de laboratorio. No se han realizado estudios formales de interacción fármaco/pruebas de laboratorio con clofarabina.

La tabla 2 lista la incidencia de anormalidades de laboratorio que se presentan con el tratamiento después de la administración de clofarabina a 52 mg/m², entre los pacientes pediátricos con LLA y LMA (n=115).

Tabla 2. Incidencia de las anormalidades de laboratorio que se presentan con el tratamiento en pacientes pediátricos con LLA refractaria o en recaída, después de la administración de clofarabina.

PRECAUCIONES GENERALES: Deberá anticiparse la supresión de la función de la médula ósea. Esto generalmente es reversible y parece ser dependiente de la dosis. Se ha observado una severa supresión de la médula ósea, incluyendo neutropenia, anemia, y trombocitopenia en los pacientes tratados con clofarabina y se puede prolongar. Hemorragia, incluyendo cerebral, gastrointestinal y hemorragia pulmonar, han sido reportadas y pueden ser fatales. La mayoría de los casos se asocia con trombocitopenia.

Al inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes en los estudios clínicos tuvieron alteraciones hematológicas como una manifestación de la leucemia. Debido al estado de inmunosupresión preexistente de esos pacientes y a la prolongada neutropenia que puede resultar del tratamiento con clofarabina, los pacientes se encuentran en un riesgo incrementado de presentar infecciones severas producidas por microorganismos oportunistas.

El uso de clofarabina tiene probabilidades de incrementar el riesgo de infección, incluyendo sepsis severa, como resultado de la supresión de la médula ósea. Las infecciones se pueden asociar con un resultado fatal.

La administración de clofarabina resulta en una rápida reducción de las células de la leucemia periférica. Se recomienda realizar la evaluación y el monitoreo de los pacientes sometidos a tratamiento con clofarabina debido a los signos y síntomas del síndrome de lisis tumoral, así como los signos y síntomas de la liberación de citocina (por ejemplo, taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar) que pudieran desarrollarse en el síndrome de una respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), en el síndrome de extravasación capilar y/o disfunción de órganos. Considerar la administración de líquidos a través de infusión IV, durante los cinco días de la administración de clofarabina para reducir los efectos de la lisis tumoral y otros eventos adversos. Considerar la administración de alopurinol si se espera hiperuricemia (lisis tumoral). Considerar el uso profiláctico de esteroides (por ejemplo, 100 mg/m2 de hidrocortisona en los días 1 hasta 3) con el objeto de evitar los signos o síntomas del SIRS o de extravasación capilar. Se recomienda la suspensión inmediata de clofarabina en el caso de que se presenten signos o síntomas clínicamente significativos de SIRS o del síndrome de extravasación capilar, cualquiera de los cuales pueden ser fatales. Puede reanudarse la administración de clofarabina cuando el paciente esté estable, generalmente a una dosis más baja (ver Dosis y vía de administración).

Considerar el uso profiláctico de medicamentos antieméticos ya que la clofarabina es emetogénica.

Los pacientes que están recibiendo clofarabina pueden experimentar vómito y diarrea; por lo tanto, se les debe aconsejar con respecto al establecimiento de las medidas apropiadas para evitar la deshidratación. A los pacientes se les debe indicar que busquen la atención médica si experimentan síntomas de mareos, desvanecimientos o disminución en el gasto urinario. La administración de clofarabina deberá suspenderse si el paciente desarrolla hipotensión por cualquier razón durante los 5 días de administración del fármaco.

Los pacientes que han recibido previamente un trasplante hematopoyético de células madre (HSCT, por su siglas en inglés) pueden estar en riesgo muy elevado de presentar hepatotoxicidad, la cual es sugerente de enfermedad veno-oclusiva (VOD), después del tratamiento con clofarabina (40 mg/m2), cuando se utiliza en combinación con etopósido (100 mg/m2) y ciclofosfamida (440 mg/m2).

En el estudio de fase ½ de combinación de clofarabina en pacientes pediátricos con leucemia aguda refractaria o en recaída, que se está llevando a cabo, se han reportado eventos hepatotóxicos severos. Casos de hepatitis y falla hepática, incluyendo desenlaces fatales, han sido reportados con el tratamiento de clofarabina. Los pacientes deben ser monitorizados con pruebas de funcionamiento hepático y por síntomas de hepatitis y falla hepática. Clofarabina debe ser discontinuada inmediatamente si se observan incrementos sustanciales en las enzimas hepáticas y/o bilirrubinas.

Existen reportes de casos de enterocolitis, incluyendo colitis neutropénica, cecitis y colitis por C. difficile durante el tratamiento con CLOLAR®, particularmente durante los primeros 30 días de inicio del tratamiento y con esquemas de combinación de quimioterapia. La enterocolitis puede llevar a necrosis, perforación, hemorragia o sepsis y se ha vinculado a desenlaces fatales (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes deben ser monitoreados en cuanto a signos y síntomas de enterocolitis.

Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluyendo casos fatales (ver Reacciones secundarias y adversas). CLOLAR® se debe discontinuar en caso de erupción cutánea exfoliativa o ampollar o en caso de sospecha de SJS o NET.

Pruebas útiles de laboratorio para el monitoreo de los pacientes: Obtener una biometría hemática completa y cuenta de plaquetas a intervalos regulares, durante y después de la terapia con CLOLAR®.

Se aconseja realizar un estrecho monitoreo de la función hepática y renal durante y después de los 5 días de la administración de CLOLAR®.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria pesada: No se han realizado estudios de los efectos de CLOLAR® sobre la capacidad para conducir y el uso de maquinaria. Sin embargo, a los pacientes se les debe advertir que pueden experimentar efectos indeseables, tales como mareos, aturdimiento o desvanecimientos durante el tratamiento y se les debe indicar que no deben conducir ni operar maquinaria en dichas circunstancias.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

LLA infantil refractaria o en recaída: La dosis pediátrica recomendada de CLOLAR® es de 52 mg/m² del área de la superficie corporal (ASC) administrada por medio de infusión IV, durante 2 horas diarias, por 5 días consecutivos. No existen datos sobre la farmacocinética, seguridad y eficacia de clofarabina en infantes (< 1 año de edad). Por lo tanto, aún no se ha establecido una recomendación de dosificación segura y efectiva para los pacientes menores de 1 año de edad. La dosis se basa en el área de superficie corporal del paciente, calculada utilizando la estatura y el peso actual antes del inicio de cada ciclo.

En los pacientes con LLA Infantil, los ciclos de tratamiento se repiten después de la recuperación hematológica o del regreso a la función orgánica basal, aproximadamente cada 2 a 6 semanas.

CLOLAR® deberá diluirse antes de su administración. La dosis recomendada deberá administrarse por medio de infusión intravenosa. La clofarabina no deberá mezclarse ni administrarse concomitantemente con otros medicamentos, utilizando la misma línea intravenosa.

Se deberá evitar la administración de fármacos con una toxicidad renal conocida, durante los 5 días de la administración de CLOLAR®. Se deberá evitar el uso concomitante con los medicamentos que se sabe inducen toxicidad hepática.

Vía de administración: Infusión intravenosa.

La terapia deberá administrarse bajo la supervisión de un médico calificado, con experiencia en el uso de la terapia antineoplásica.

Lineamientos para la modificación de la dosis:

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30 a < 60 ml/min) requieren de una reducción del 50% de la dosis. No existe la información necesaria para realizar las recomendaciones de dosificación en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) (ver Farmacocinética y farmacodinamia)

Toxicidad hematológica:

LLA infantil refractaria o en recaída: Si la ANC del paciente es ? 0.75 x 109/L, administrar ciclos subsecuentes no antes de 14 días a partir del día inicial del ciclo previo del paciente.

Si un paciente experimenta neutropenia de grado 4 (ANC < 0.5 x 109/L) que dura ? 4 semanas, reducir la dosis en un 25% para el siguiente ciclo.

Toxicidades no hematológicas: Si un paciente desarrolla una infección clínicamente significativa, suspender la administración de CLOLAR® hasta que la infección esté clínicamente controlada.

Para las toxicidades no infecciosas, de grado 3, relacionadas al fármaco (excluyendo el exantema cutáneo de grado 3 o incrementos de grado ? 3 en los niveles de transaminasas, hepáticas o anorexia), considerar suspender la administración de clofarabina hasta la recuperación de grado 1 o basal. Se recomienda una reducción del 25% después de la recuperación hasta el grado 1 o basal. Para las náuseas, vómito, diarrea o mucositis de grado 3, relacionadas al fármaco, puede re-iniciarse la administración de CLOLAR® en la dosis completa recomendada después de la recuperación hasta el grado ? 2.

Suspender la administración de clofarabina si se presenta toxicidad de grado 4, no hematológica, no infecciosa, relacionada al fármaco. Iniciar nuevamente la administración de clofarabina con una reducción de la dosis del 25% después de la recuperación hasta ? el grado 1 o basal.

Suspender la administración de clofarabina si un paciente muestra signos o síntomas tempranos del síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés) o extravasación capilar (por ejemplo, hipotensión, taquicardia, taquipnea, y edema pulmonar) y proporcionar medidas de apoyo apropiadas.

Suspender la administración de clofarabina si se presenta hipotensión durante los 5 días de la administración del fármaco.

Recomendaciones para la administración: CLOLAR® deberá filtrarse a través de un filtro de jeringa estéril de 0.2 µm y posteriormente diluirse con dextrosa inyectable al 5%, o cloruro de sodio Inyectable al 0.9%, antes de la infusión intravenosa, hasta una concentración final entre 0.15 mg/ml y 0.4 mg/ml. El concentrado estéril diluido deberá ser una solución clara, incolora. Inspeccionar visualmente en busca de partículas extrañas y de decoloración antes de su administración

Para uso de única vez. Cualquier producto no utilizado deberá desecharse.

Deben observarse los procedimientos para el manejo adecuado de los agentes antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos deben manejarse con precaución.

Se recomienda el uso de guantes desechables y de ropa protectora al manejar CLOLAR®. Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuagar inmediatamente con abundante cantidad de agua.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha reportado ningún caso de sobredosis. Hasta la fecha, la dosis más elevada acumulada administrada a los humanos en un ciclo es de 70 mg/m² durante 5 días consecutivos (2 pacientes pediátricos con LLA).

Las toxicidades observadas en esos pacientes incluyeron vómito, hiperbilirrubinemia, niveles elevados de transaminasas, y exantema maculopapular.

En un estudio de fase I realizado en adultos con enfermedades malignas hematológicas refractarias y/o en recaída, la dosis pediátrica recomendada de 52 mg/m²/día no fue tolerada.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 o 4 frascos ámpula con 20 ml cada uno.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente no mayor de 30°C. No congelar. Las mezclas diluidas se pueden almacenar a temperatura ambiente (15°C-30°C), pero se deben utilizar dentro de las 24 horas de la preparación.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en antineoplásicos o con experiencia en el tratamiento de la leucemia linfoblástica.

Reporte de sospechas de reacciones adversas al correo:

farmacoviqilancia@cofepris.gob.mx.

Fabricado por:

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Swensweg 5, Haarlam

Países Bajos

Acondicionado por:

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Tafarnaubach Industrial Estate

Tredegar, Gwent, NP 22 3AA, Reino Unido

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Haverhill, Suffolk, CB9 8PU, Reino Unido

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Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Bajos

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