FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clozapina 25 y 100 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antipsicótico.

CLOPSINE® es un agente antipsicótico que contiene como principio activo clozapina, un derivado tricíclico de las dibenzodiazepinas, clozapina es el primer compuesto integrante de una nueva generación de fármacos antipsicóticos clasificados como atípicos debido a su escasa capacidad de generar sintomatología extrapiramidal. CLOPSINE® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, particularmente del tipo catalogado como resistente o refractaria, identificable en aquellos pacientes en los cuales no se obtiene una respuesta terapéutica al tratamiento con otros antipsicóticos por un periodo igual o mayor a 6 semanas.

CLOPSINE® puede ser empleado además en: pacientes esquizofrénicos que hayan mostrado intolerancia a más de dos antipsicóticos típicos utilizados a dosis máximas, también está indicado para el control de la esquizofrenia de síntomas negativos (TIPO II) y sus manifestaciones, falta o pérdida de motivación, apatía, falta de espontaneidad, negativismo, aplanamiento afectivo, revocación emocional, depresión, retraimiento social. Incluso en pacientes esquizofrénicos que presentan signos extrapiramidales o discinesia tardía.

CLOPSINE® es efectivo también en la terapéutica de la esquizofrenia de inicio en la infancia acompañada de un estado "disruptivo" severo del desarrollo cognitivo, lingüístico y social. CLOPSINE® está igualmente indicado para el control de alucinaciones, paranoia, ideas de referencia, pensamientos con contenido bizarro, poco claros o de carrera, sentimientos de irrealidad, sensaciones de arrebato, ilusiones, delirios, excitación, agitación, hostilidad no controlable, conducta agresiva y pérdida o falta de control.

Dentro de los trastornos afectivos, CLOPSINE® se emplea para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo, depresión con síntomas psicóticos, trastorno bipolar, manía, trastornos afectivos resistentes o refractarios. CLOPSINE® puede reducir la conducta suicida, autoagresiva y heteroagresiva en el paciente esquizofrénico o con trastorno límite de la personalidad.

En la enfermedad de Parkinson, CLOPSINE® por sus propiedades farmacológicas anticolinérgicas, antiadrenérgicas, antihistamínicas y antiserotoninérgicas, es muy útil en el tratamiento del temblor y por sus cualidades antipsicóticas CLOPSINE® es eficaz para el tratamiento de los síntomas psicóticos secundarios al tratamiento con levodopa. CLOPSINE® también se encuentra indicado contra el insomnio relacionado con la dependencia o abuso crónico de drogas y alcohol, en estos casos, mejora tanto la organización circadiana del ciclo reposo-actividad así como también reduce el consumo de alcohol y otras drogas en pacientes esquizofrénicos favoreciendo la mejoría de su estado clínico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La absorción de clozapina administrada oralmente es de 90 a 95%. La velocidad de su absorción no es influenciada por los alimentos. En condiciones de estado de equilibrio, cuando se administra dos veces al día, su concentración máxima plasmática ocurre en promedio a las 2.5 horas (rango 0.4 a 4.2 horas).

Distribución: Se distribuye rápida y ampliamente en los tejidos; se acumula en cerebro, pulmón y otros tejidos altamente irrigados. Cruza la barrera placentaria y es excretado con la leche materna. Su volumen de distribución es de 4.65 L/kg y se une a proteínas plasmáticas en 97%.

Metabolismo: Su metabolismo de primer paso presenta una biodisponibilidad absoluta de 50 a 60%. De los metabolitos principales únicamente uno, metabolito desmetilado (norclozapina), es limitadamente activo ya que sus acciones farmacológicas se parecen a aquéllas de la clozapina, pero son considerablemente menos potentes y su efecto es de menor duración.

Eliminación: Su eliminación es bifásica; con una vida media de 8 horas (rango 4-12 horas). La clozapina es metabolizada casi completamente antes de su excreción. Sólo cantidades mínimas del fármaco que no ha experimentado ningún tipo de cambio son detectadas en orina y heces. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en orina y 30% en las heces.

Farmacodinamia:

La clozapina es un antagonista selectivo de las neuronas dopaminérgicas de los sistemas mesolímbico y mesocortical del sistema nervioso central, que ha mostrado tener diversos rangos de afinidad sobre los receptores dopaminérgicos corticales y límbicos. En el caso de los receptores D1 la ocupación por clozapina es menor que la de los antipsicóticos típicos, con los receptores D2 alcanza hasta 80-90% de afinidad, en receptores D3 el rango de afinidad de este fármaco es 5 veces menor que con los antipsicóticos típicos y en receptores D4 se manifiesta una alta selectividad de la clozapina, presentando una afinidad 15 veces mayor que la observada con D2.

La clozapina incrementa preferencialmente la actividad y el metabolismo de dopamina en la corteza prefrontal; esto sumado a la disminución de la actividad en el núcleo accumbens (límbico) puede explicar su efecto sobre síntomas negativos y positivos respectivamente. Este fármaco posee además una potente actividad antiserotoninérgica mediante el antagonismo de los receptores 5-HT2 con rangos de afinidad 5-HT2A/D2 de al menos 1.1. A nivel de la corteza frontal, la ocupación de receptores 5-HT2A puede llegar a ser de hasta 80-90% según estudios realizados con PET, este antagonismo de clozapina sobre receptores 5-HT2A es importante al respecto de su acción antipsicótica ya que al bloquear la hiperserotoninergia cortical equilibra la función disminuida dopaminérgica controlando la manifestación de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Adicionalmente, el bloqueo de los receptores 5-HT2A puede disminuir la acción facilitadora de éstos sobre la liberación de glutamato intracortical y córtico-subcortical.

La administración crónica de clozapina no conduce a un aumento compensatorio en el número de receptores D2, mientras el bloqueo de los receptores D1 por este fármaco podría enfatizar su utilidad en los pacientes resistentes a la terapia.

Clozapina a nivel de la vía nigroestriatal, se une parcial y débilmente a los receptores D2 de esta región lo que parece explicar la baja ocurrencia de efectos extrapiramidales y disquinesias tardías (para que los síntomas extrapiramidales se manifiesten se requiere de una saturación superior a 75-80% de los receptores D2 y la saturación de receptores D2 producida por clozapina es baja de 20-67%). Lo anterior se apoya en investigaciones en donde este fármaco mostró incrementar la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (mesencéfalo) sin incrementar la tasa de disparo de las neuronas que se ubican en la sustancia nigra a diferencia de los antipsicóticos atípicos, esto se debe a su baja ocupación de receptores D2 nigroestriatales. Clozapina además posee potentes efectos noradrenalíticos, anticolinérgicos, antihistamínicos.

CONTRAINDICACIONES: El uso de CLOPSINE® en pacientes con hipersensibilidad a la clozapina está contraindicado.

De la misma manera CLOPSINE® está contraindicado en: Depresión notable en el sistema nervioso central, depresión del tejido hematopoyético, hipertrofia prostática, glaucoma, pacientes con historial de granulocitopenia o agranulocitosis inducida por medicamentos, enfermedades de médula ósea, psicosis alcohólica o tóxica, intoxicación por drogas o condiciones comatosas, enfermedades hepáticas, renales o cardiacas graves, deficiencia pulmonar grave, función respiratoria comprometida o en menores de 16 años de edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Clozapina es clasificado por la FDA como categoría B.

Estudios en animales reportaron que tras la administración de clozapina durante el periodo de gestación, el fármaco atraviesa la barrera placentaria. También se obtuvieron datos que indican su excreción a través de la leche materna.

Debido a lo expuesto con anterioridad, el uso de clozapina está contraindicado en ambos periodos. Sin embargo, si su uso es estrictamente necesario se debe realizar una evaluación previa en donde los beneficios potenciales superen los riesgos potenciales.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Hematológicos: El desarrollo de la granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con clozapina. Aun cuando suele ser reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis puede resultar en sepsis, la cual puede ser mortal. En la mayoría de los casos (aproximadamente 85%) se presenta durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Debido a la necesidad de interrumpir inmediatamente la administración del fármaco para evitar el desarrollo de agranulocitosis potencialmente mortal, es absolutamente imprescindible una vigilancia estrecha del recuento leucocitario.

Puede presentarse una leucocitosis y/o eosinofilia inexplicadas, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Muy raramente clozapina puede causar trombocitopenia.

Sistema nervioso central:

Frecuentes: fatiga, somnolencia, sedación, mareo, cefalea.

Poco frecuente: Alteraciones en el EEG, incluyendo la aparición de complejos punta-onda. Descenso del umbral de convulsivo de forma dependiente de la dosis y puede inducir contractura mioclónica o crisis generalizadas. En este caso, debe disminuirse la dosis y si es necesario iniciar el tratamiento anticonvulsivante. Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de mielosupresión, y con los demás fármacos antiepilépticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una interacción farmacocinética.

Raros: Confusión, inquietud, agitación y delirio. Pueden presentarse los síntomas extrapiramidales, pero son más leves y menos frecuentes que los observados con los neurolépticos clásicos. Se han registrado rigidez, temblor y acatisia, pero la distonía aguda no es un efecto secundario del tratamiento con clozapina. No se ha descrito ningún caso de discinesia tardía directamente atribuible al tratamiento con clozapina por sí solo. Se han descrito algunos casos aislados de síndrome neuroléptico maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociación con litio y otros fármacos psicoactivos.

Sistema nervioso autónomo:

Frecuentes: Sialorrea.

Poco frecuente: Xerostomía, visión borrosa, trastornos de la regulación del sudor y de la temperatura.

Sistema cardiovascular:

Frecuentes: Taquicardia, hipotensión ortostática con o sin síncope, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Poco frecuente: Hipotensión.

Raros: Estado de choque grave, alteraciones ECG, arritmias, pericarditis y miocarditis (con o sin eosinofilia) paro cardiaco.

Aparato respiratorio:

Raros: Depresión respiratoria, broncoaspiración de alimentos como consecuencia de disfagia o sobredosis.

Aparato gastrointestinal:

Raros: Elevación transitoria de las enzimas hepáticas, hepatitis, ictericia colestásica.

Aparato genitourinario:

Poco frecuente: incontinencia, retención urinaria. Raros: priapismo.

Diversos:

Poco frecuente: hipertermia, reacciones cutáneas, hiperglucemia, aumento de peso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha demostrado ningún potencial carcinogénico para la clozapina, en estudios a largo plazo con ratas. Clozapina tampoco tuvo efectos adversos en la fertilidad de ratas machos y hembras. En estudios reproductivos con animales (ratas y conejos) a los que se administró dosis 2.5 a 7.0 veces mayores a la dosis de clozapina empleada en humanos no han revelado ninguna evidencia de compromiso de la fertilidad o daño en el feto que pudiera estar asociado con el uso de este medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La clozapina no debe ser usada concomitantemente con medicamentos asociados con un potencial amplio para el desarrollo de agranulocitosis. Más aún, el uso concomitante de antipsicóticos de depósito debería ser evitado tomando en cuenta la dificultad de remover rápidamente estos medicamentos de la circulación.

Antes de comenzar el tratamiento con clozapina un recuento de glóbulos blancos (en la biometría hemática = BH) y un conteo diferencial (CD) debe ser practicado para asegurarse que sólo los pacientes que tengan un recuento normal de leucocitos recibirán el medicamento.

Después del comienzo del tratamiento con clozapina, la BH debe ser monitorizada semanalmente por un total de 18 semanas. De ahí en adelante, la BH debe ser practicada por lo menos una vez al mes durante el periodo de tiempo que el paciente permanezca en tratamiento con este fármaco.

En cada consulta, al paciente se le debe indicar que debe contactar inmediatamente a su médico en caso de desarrollar cualquier tipo de infección. Ante tal eventualidad, el paciente debe ser evaluado inmediatamente a través de la BH y el CD.

Las cuentas de leucocitos y granulocitos deben ser monitorizadas por lo menos dos veces por semana. Si los resultados clínicos indican una disminución de leucocitos y granulocitos el medicamento debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado. Si después de suspender el medicamento el paciente sigue presentando una baja de leucocitos como de granulocitos, debe ser referido inmediatamente a un centro especializado.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de CLOPSINE® en pacientes geriátricos, con antecedentes convulsivos o con historia de síndrome neuroléptico maligno requiere de una vigilancia médica estrecha.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en personas menores de 16 años de edad.

Debido a que la terapia con clozapina puede causar agranulocitosis en aproximadamente 1% de los pacientes expuestos durante un año, se requiere hacer determinaciones de leucocitos en sangre durante los 10 días previos al tratamiento. Sólo los pacientes con cuenta de leucocitos mayor o igual a 3,500/mm3 y cuenta absoluta de neutrófilos mayor o igual a 2,000/mm3 podrán iniciar el tratamiento con medicamento.

Estas mediciones deberán ser monitoreadas semanalmente, después de iniciado el tratamiento, durante las primeras 8 semanas.

Posteriormente, se harán determinaciones mensuales a lo largo del tratamiento y un mes después de terminado. En Estados Unidos el programa de farmacovigilancia específico para clozapina ha sido efectivo para reducir la incidencia de agranulocitosis inducida por este medicamento a 0.4% durante su uso en la fase de poscomercialización (postmarketing).

En México, Psicofarma, a través del CIDAT (Centro de Investigación y Detección Temprana de Alteraciones Clínicas, S.A. de C.V.) cuenta con el programa de farmacovigilancia específico de CLOPSINE® que tiene como objetivo minimizar el riesgo de la agranulocitosis en los pacientes bajo este tratamiento.

Se recomienda ante la sospecha de miocarditis, la pronta descontinuación del tratamiento con clozapina. Aquellos pacientes que hayan presentado la sospecha de miocarditis inducida por clozapina no deberán ser reexpuestos.

La clozapina no debe utilizarse simultáneamente con fármacos potencialmente mielosupresores.

La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, inhibidores de la MAO y depresores del SNC, como los narcóticos, los antihistamínicos y las benzodiazepinas.

Se aconseja especial precaución cuando se inicia el tratamiento con clozapina en pacientes que reciben o han recibido recientemente una benzodiazepina o cualquier fármaco psicotrópico, ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de choque, que en algunos casos puede llevar al paro cardiaco o respiratorio.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, es fundamental tener la precaución a la hora de administrar de forma concomitante medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores de la respiración.

Dado que la clozapina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la administración de clozapina a un paciente que esté tomando otro fármaco que se une fuertemente a las proteínas (por ejemplo, warfarina) puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de éste, aumentando así el riesgo de reacciones adversas.

También a la inversa, pueden aparecer reacciones adversas por desplazamiento de la clozapina al administrar otros fármacos que se unen más fuertemente a las proteínas plasmáticas.

Debido a que la clozapina se une al citocromo P-450 CYP2D6 y parte del metabolismo es mediado a través de esta isoenzima, la administración concomitante de fármacos que poseen afinidad por la misma enzima puede resultar en reducción o en incremento de los niveles plasmáticos de clozapina y/o del medicamento coadministrado.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Adultos:

Tratamiento de la esquizofrenia, particularmente la resistente a otros antipsicóticos o neurolépticos, esquizofrenia en paciente con discinesia tardía: Ajustar la dosis individualmente. Administrar a cada paciente la dosis mínima efectiva. La dosis máxima de CLOPSINE® es de 900 mg/día. El ajuste de dosis se indica en aquellos pacientes que reciben tratamientos concomitantes con fármacos que pueden interactuar con clozapina como benzodiazepinas o antidepresivos de la clase inhibidores de la recaptura de serotonina.

Inicial, 12.5 mg una o dos veces al día (una tableta de 25 mg de CLOPSINE® en el primer día) para evitar la sedación excesiva y la hipotensión ortostática. Si es bien tolerado CLOPSINE®, la dosis puede ser aumentada con incrementos diarios de 25 a 50 mg, llegando a un nivel máximo de dosis de hasta 300 a 450 mg al día en los primeros 7 a 14 días. Los ajustes o incrementos subsecuentes se hacen cada semana con incrementos no mayores de 50 a 100 mg. En la mayoría de los pacientes la eficacia antipsicótica puede obtenerse con 300 mg al día divididos en tres tomas, es recomendable mantenerlas hasta que el paciente se encuentre estabilizado, usualmente se obtiene el efecto terapéutico entre las 2 a 5 semanas. Mientras las dosis diarias totales no excedan los 200 mg se puede recomendar administrar la dosis diaria en una sola toma antes de acostarse con el fin de evitar la posibilidad de los efectos sedantes durante el día.

Si se interrumpe el tratamiento, éste debe reiniciarse con 12.5 mg una o dos veces al día. La dosis máxima recomendada es de 600 mg diarios. Algunos pacientes, sin embargo, pueden requerir dosis mayores para obtener un beneficio terapéutico máximo, sobre todo en los pacientes refractarios a los antipsicóticos clásicos se debe evaluar la posibilidad de mantener la terapia durante un periodo de 3 a 6 meses considerando la relación riesgo-beneficio.

Una disminución gradual cuidadosa se recomienda hasta el nivel de 150 a 300 mg diarios en dosis divididas.

En el caso de una finalización planificada del tratamiento con CLOPSINE®, una reducción gradual de la dosis es recomendada sobre un periodo de 1 a 2 semanas. Si se necesita descontinuar el tratamiento en forma abrupta, es necesario que el estado mental del paciente sea monitoreado cuidadosamente.

Transición de un antipsicótico típico a clozapina: Cuando deba iniciarse el tratamiento con clozapina en un paciente que está recibiendo otro tratamiento oral, se recomienda la suspensión gradual de éste mediante a través de la reducción progresiva de la dosis durante un periodo de aproximadamente una semana. Una vez transcurridas las 24 h desde que el antipsicótico típico se retiró por completo, puede iniciarse el tratamiento con clozapina en la forma descrita anteriormente.

Niños: La dosis de CLOPSINE® en niños y adolescentes no ha sido establecida, sin embargo el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos ha protocolizado el empleo inicial con una dosis especialmente baja (una dosis única de 6.25 a 12.5 mg el primer día de tratamiento) con incrementos de dosis posteriores de 25 mg/día cada 3-4 días (dosis máxima 525 mg diarios).

Tratamiento de la conducta suicida, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar: Inicial 12.5 mg una o dos veces al día, con incrementos cada dos semanas de 25-50 mg hasta alcanzar una dosis de 300-450 mg diarios, los incrementos subsecuentes no deben exceder de los 50-100 mg por semana (rango de 12.5 a 900 mg diarios).

Para el tratamiento del temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson: Inicial, 12.5 mg una vez al día (½ tableta de 25 mg de CLOPSINE® en el primer día) para evitar la sedación excesiva y la hipotensión ortostática. Si es bien tolerado CLOPSINE®, la dosis puede ser aumentada con incrementos diarios de 25 mg, llegando a un nivel máximo de dosis de hasta 75 mg administrados en dos o tres tomas al día.

Pacientes con enfermedad hepática, renal o cardiovascular y/o muy debilitados o desnutridos se deben disminuir las dosis hasta la mitad y "titular" o graduar el incremento de las dosis de manera paulatina.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones por sobredosis con clozapina son: sensación de mareo, letargia, coma, arreflexia, confusión, agitación, delirio, hiperreflexia, convulsiones, hipersalivación, midriasis, visión borrosa, termolabilidad, taquicardia, hipotensión, colapso, arritmias cardiacas, bloqueo cardiaco, depresión respiratoria. El tratamiento sintomático debe realizarse bajo monitoreo cardiaco continuo, vigilancia de la respiración, control de electrólitos y balance ácido-base.

Tratamiento: Lavado gástrico y/o administración de carbón activado en un plazo de 6 h después de la ingesta del fármaco. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son muy eficaces. El uso de adrenalina y sus derivados debe ser evitado en el tratamiento de la hipotensión por la posibilidad de un "efecto adrenalítico reverso". Se debe mantener al paciente con oxígeno o con suficiente ventilación. Administrar sorbitol puede ayudar a controlar la hipotensión y el empleo de quinina o procainamida cuando se presentan arritmias cardiacas. En todo caso se debe suspender la administración de clozapina.

Es necesaria una supervisión médica estrecha durante 5 días como mínimo por la posibilidad de reacciones adversas tardías.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 10 o 30 tabletas de 25 mg e instructivo anexo.

Caja de cartón con 10, 30 o 50 tabletas de 100 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado, aun a dosis terapéuticas, puede causar dependencia. Al término del tratamiento, la suspensión debe efectuarse gradualmente. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Su uso en menores de 16 años no es recomendado.

Hecho en México por:

PSICOFARMA, S.A. de C.V.

Calz. de Tlalpan No. 4369

Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan

C.P. 14050, México, D.F.

Reg. Núm. 041M96, SSA II