FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Irbesartán 150 mg, 300 mg
Hidroclorotiazida 12.5 mg, 25 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

CO-APROVEL® está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Se puede utilizar ya sea solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos (Ej.: agentes bloqueadores beta adrenérgicos, agentes bloqueadores de los canales del calcio de larga acción).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Irbesartán es un antagonista específico e insuperable de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina y participa en la fisiopatología de la hipertensión y en la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere de la activación metabólica para su acción.

Irbesartán bloquea los potentes efectos de vasoconstricción y de secreción de aldosterona, de la angiotensina II, por antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (un receptor que no se ha demostrado que se asocie con la homeostasis cardiovascular).

Irbesartán no inhibe a las enzimas que participan en el sistema renina-angiotensina (Ej., renina, la enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores de hormonas o canales de iones que intervienen en la regulación cardiovascular de la presión arterial y en la homeostasis del sodio. El bloqueo de los receptores AT1 causado por irbesartán interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina-angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles de renina en plasma y de los niveles de angiotensina II. Sin embargo, el incremento resultante en los niveles de la renina en plasma y angiotensina II no sobrepasa los efectos de irbesartán en la reducción de la presión arterial. Después de la administración de irbesartán declinan las concentraciones de aldosterona en plasma; sin embargo, los niveles de potasio en suero no se afectan de manera significativa (incremento medio de < 0.1 mEq/L) con las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notables sobre los triglicéridos del suero ni sobre las concentraciones de colesterol o de glucosa. No tiene efecto sobre el ácido úrico del suero ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico.

La hidroclorotiazida es un diurético derivado de la benzotiadiazina (tiazida), con efecto diurético, natriurético y antihipertensivo. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos tales como la hidroclorotiazida no es totalmente conocido. Las tiazidas afectan el mecanismo tubular renal de reabsorción de electrólitos incrementando la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente iguales. La natriuresis causa una pérdida secundaria de potasio y bicarbonato. La hidroclorotiazida incrementa la actividad de la renina en plasma, incrementa la secreción de aldosterona y reduce el potasio sérico. La coadministración con un agente antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con los diuréticos tiazídicos.

Propiedades farmacocinéticas: La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartán no afecta la farmacocinética de irbesartán.

Absorción: Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos que se administran por vía oral y que no requieren biotransformación para su acción. Luego de la administración oral de CO-APROVEL®, la biodisponibilidad absoluta oral es de 60-80% para irbesartán y 50-80% para hidroclorotiazida. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de CO-APROVEL®. Las concentraciones máximas en plasma ocurren después de la administración oral de 1.5 a 2 horas para irbesartán y de 1 a 2.5 horas para hidroclorotiazida.

Distribución: Irbesartán está unido a las proteínas del plasma aproximadamente en un 96%, y tiene un enlace insignificante con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 litros (0.72-1.24 L/kg).

Hidroclorotiazida está unido a las proteínas del plasma aproximadamente en un 68%, y su volumen aparente de distribución es de 3.6-7.8 L/kg.

Metabolismo: En el plasma, el irbesartán sin cambios representa el 80-85% de la radiactividad circulante después de la administración por vía oral o intravenosa de irbesartán C14. Irbesartán se metaboliza en el hígado vía conjugación del glucurónido y oxidación. El principal metabolito circulante es irbesartán glucurónido (~6%). Irbesartán experimenta oxidación, principalmente por la isoenzima CYP2C9 citocromo P450; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. Irbesartán no es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas que intervienen comúnmente en el metabolismo del fármaco, ni las induce o inhibe de manera sustancial (esto es, CYP1A1, CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 o CYP2E1). Irbesartán no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4.

Eliminación: Irbesartán y sus metabolitos se excretan por vía biliar y por vía renal. Alrededor del 20% de la radiactividad administrada después de una dosis de irbesartán C14 por vía oral, se recupera en la orina, y el resto en las heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en la orina como irbesartán sin cambio.

La hidroclorotiazida no es metabolizada y se elimina por vía renal. Su vida media plasmática se reportó entre un rango de 5 a 15 horas.

Poblaciones especiales:

Uso geriátrico: En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65-80 años) con función renal y hepática clínicamente normal, el ABC y las concentraciones máximas en plasma (Cmax) de irbesartán son aproximadamente 20 a 50% mayores que las que se observaron en los sujetos más jóvenes (18-40 años). Independientemente de la edad, la vida media de eliminación es semejante. No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad, respecto al efecto clínico. El área bajo la curva (ABC) de hidroclorotiazida fue mas elevada en el grupo de ancianos después de múltiples dosis consistentes con datos publicados previamente.

Raza: En sujetos normotensos de raza negra y blanca, el ABC en plasma y la t½ de irbesartán son aproximadamente 20 a 25% mayores en los negros que en los blancos; las concentraciones máximas en plasma (Cmax) de irbesartán son esencialmente equivalentes.

Insuficiencia renal: En pacientes con deterioro renal (sin considerar el grado) y en pacientes en hemodiálisis, la farmacocinética de irbesartán no se alteró significativamente. Irbesartán no es removido mediante la hemodiálisis. En pacientes con un deterioro renal severo (depuración de creatinina < 20 ml/min) se reportó un incremento de la vida media de eliminación de hidroclorotiazida de 21 horas.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis leve a moderada, no se alteró significativamente la farmacocinética de irbesartán.

Propiedades farmacodinámicas:

Irbesartán/hidroclorotiazida: Basándonos en datos obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo, los siguientes efectos fueron observados. El efecto de disminución de la presión arterial de irbesartán en combinación con hidroclorotiazida se hace aparente después de la primera dosis y está presente de manera importante durante 1-2 semanas, y el efecto máximo ocurre en 6-8 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año.

La combinación de irbesartán con hidroclorotiazida produjo descensos adicionales de la presión arterial relacionados con la dosis a través de los rangos de dosis terapéuticos. La adición de 12.5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán una vez al día en pacientes que no se controlan adecuadamente con 300 mg de irbesartán sólo resultan en un refuerzo de la reducción de la presión sanguínea diastólica en (24 horas posterior a la dosis) de 6.1 mm Hg, ambos también reducen la presión sistólica/diastólica por arriba de 13.6/11.5 mm Hg en comparación con las disminuciones causadas por el placebo. La administración de una dosis de una vez al día de 150 mg de irbesartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida mostró también reducción en un periodo posterior a 24 horas de la presión sistólica/diastólica de 12.9/6.9 mm Hg. El efecto pico ocurrió a las 3 a 6 horas. Cuando se determinó la presión sanguínea por monitoreo ambulatorio, CO-APROVEL® 150/12.5 una vez al día produjo una reducción consistente de la presión sanguínea por un periodo de 24 horas, con una reducción media de 24 horas de la presión sistólica/diastólica, de 15.8/10.0 mm Hg menor que placebo, El efecto observado a través de los picos fue al menos de 68% de las respuestas correspondientes al pico diastólico y sistólico menor a placebo.

En un estudio clínico con pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida, la adición de irbesartán produjo una significativa reducción de la presión arterial sistólica/diastólica, de 11.1/7.2 mm Hg mayor que con la hidroclorotiazida sola.

La presión arterial disminuye aproximadamente en el mismo grado tanto en la posición de pie como en la posición supina. Los efectos ortostáticos no son frecuentes, pero se puede esperar que ocurran en pacientes que tienen depleción de sodio y/o depleción de volumen.

La efectividad de irbesartán/hidroclorotiazida no es influenciada por la edad, raza o género. La respuesta antihipertensiva también fue similar tanto en pacientes de raza negra como blanca.

Después del retiro de irbesartán, la presión arterial regresa en forma gradual hacia la línea base. No se ha observado hipertensión de rebote con irbesartán o hidroclorotiazida.

Después de la administración oral de hidroclorotiazida, el efecto de diuresis ocurrió a las 2 horas, y su efecto pico ocurrió cerca de las 4 horas, mientras que su acción persistió aproximadamente de 6 a 12 horas.

Estudios clínicos: (ver Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas).

CONTRAINDICACIONES:

CO-APROVEL® está contraindicado en los pacientes que tienen hipersensibilidad a irbesartán, a los fármacos derivados de la sulfonamida (Ej., tiazidas) o a alguno de los componentes de la fórmula de CO-APROVEL®. En general, las reacciones de hipersensibilidad son más específicas en pacientes que tienen historia de alergia o asma bronquial. CO-APROVEL® está contraindicado en pacientes anúricos.

CO-APROVEL® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección de Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

No coadministrar CO-APROVEL® con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal moderada a severa (Índice de filtración glomerular (IFG) depuración de creatinina < 60 mL/min/1.73 m2).

No coadministrar CO-APROVEL® con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) en pacientes con nefropatía diabética.

El uso de CO-APROVEL® en pacientes con psoriasis o con antecedentes de psoriasis debe ser ponderado cuidadosamente ya que podría exacerbar la psoriasis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cuando se detecta el embarazo se debe suspender CO-APROVEL® tan pronto como sea posible (ver Precauciones generales: Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal).

Lactancia: Irbesartán se excreta en la leche de las ratas que amamantan. No se sabe si irbesartán o sus metabolitos se excretan en la leche humana. La hidroclorotiazida es excretada en la leche humana. Las tiazidas en dosis elevadas provocan una diuresis intensa que puede inhibir la producción de leche. No es recomendado el uso de CO-APROVEL® durante la lactancia. La hidroclorotiazida es excretada en la leche humana. Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender la administración del fármaco, tomando en consideración la importancia del tratamiento de la madre con CO-APROVEL® y el riesgo potencial para el infante.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: No obstante que no se tiene experiencia con CO-APROVEL® en mujeres embarazadas, se ha reportado que la exposición in utero a los inhibidores de ECA administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre causa lesiones y muerte del feto en crecimiento. Por tanto, igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, CO-APROVEL® no debe administrarse durante el embarazo. Cuando el embarazo se detecta durante el tratamiento, CO-APROVEL® debe suspenderse tan pronto como sea posible.

Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. El uso rutinario de diuréticos en la mujer embarazada no es recomendable ya que puede causar un daño innecesario incluyendo ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y otras posibles reacciones adversas que han ocurrido en el adulto.

Bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA): El bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona con la combinación de CO-APROVEL® con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o con aliskiren no se recomienda debido a que existe un incremento en el riesgo de hipotensión, hipercaliemia y cambios en la función renal en comparación con la monoterapia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Se ha evaluado la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida en cuanto a la seguridad, en estudios clínicos con 2750 sujetos aproximadamente, incluidos 1540 pacientes hipertensos tratados durante 6 meses y más de 960 pacientes tratados durante un año o más. Por lo general, los eventos adversos en los pacientes que recibieron CO-APROVEL® fueron leves y transitorios y no tuvieron relación con la dosis. La incidencia de eventos adversos no estuvo relacionada con la edad, género o raza.

En estudios clínicos controlados con placebo que incluyeron 898 pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida (duración usual del tratamiento de 2 a 3 meses), la descontinuación del tratamiento a causa de algún evento adverso clínico o de laboratorio fue de 3.6% para los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida y de 6.8% para los pacientes tratados con placebo (p = 0.023).

En la tabla que sigue se muestran los eventos adversos clínicos probablemente o posiblemente relacionados, o con una relación incierta con el tratamiento que ocurrieron en por lo menos el 1% de los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida, irbesartán, hidroclorotiazida, o con placebo, en los estudios clínicos controlados.

Experiencias clínicas adversas en estudios de hipertensión controlados con placebo

* Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos del CO-APROVEL® y los del placebo (p = 0.03).

Otros eventos adversos clínicos probablemente o posiblemente relacionados o con una relación incierta con el tratamiento que ocurrieron con una frecuencia de 0.5% a < 1% y con una incidencia ligeramente mayor en los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida que en los pacientes tratados con placebo incluyen: diarrea, mareo (ortostático), ruborización, cambios en la libido, taquicardia e inflamación de las extremidades. Ninguno de los eventos fue significativo y estadísticamente diferente entre los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida y los pacientes tratados con placebo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de 0.5% a < 1%, así como un ligero aumento en la incidencia en los pacientes tratados con monoterapia de irbesartán comparados con los pacientes tratados con placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, incluyeron: anormalidades ECG, prurito, dolor abdominal y debilidad en las extremidades.

Otros eventos adversos de interés clínico con una frecuencia < 0.5% y con un ligero incremento en la incidencia en los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida comparado con el grupo placebo fueron hipotensión y síncope.

Experiencia post-comercialización: Así como otros antagonistas del receptor de angiotensina II, reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria, reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico) han sido reportadas desde la comercialización de irbesartán monoterapia. Lo anterior sólo ha reportado durante la vigilancia post marketing: vértigo, astenia, hipercalemia, ictericia, mialgia, análisis de función hepática elevada, hepatitis, tinnitus, trombocitopenia (incluyendo púrpura trombocitopénica, psoriasis y exacerbación de la psoriasis) (ver sección Contraindicaciones), fotosensibilidad y casos de daño renal en pacientes en riesgo.

Otras reacciones adversas (independientes de la relación con el fármaco) reportadas con el uso de hidroclorotiazida sola incluyen: anorexia, irritación gástrica, diarrea, constipación, ictericia (ictericia colestática intrahepática), pancreatitis, sialadenitis, vértigo, parestesia, xantópsia, leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, reacciones de fotosensibilidad, fiebre, urticaria, angeítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), neumonitis intersticial, espasmo muscular, debilidad, inquietud, trastornos oculares, necrosis epidérmica tóxica, hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipopotasemia), glaucoma de ángulo cerrado y/o miopía aguda (ver sección Precauciones generales).

Frecuencia desconocida:

Cáncer de piel no-melanoma y de labio (carcinoma de células basales y carcinoma de celulosa escamosa): Cáncer de piel no-melanoma y de labio: basado en datos disponibles de dos estudios epidemiológicos de registro nacional de cáncer de Dinamarca, se ha observado asociación dependiente de la dosis acumulativa entre el hidroclorotiazida con el cáncer de piel no-melanoma y de labio (carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas) (Ver sección Precauciones generales).

En un estudio que incluyó una población compuesta por 71,533 casos de BCC y 8,629 casos de SCC trazados con 1,430,883 y 172,462 controles de población, respectivamente. El uso alto de hidroclorotiazida (> 50,000 mg acumulativos) se asoció con un OR ajustado de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) para BCC y 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) para SCC. Se observó una clara relación de dosis-respuesta acumulativa tanto para BCC como para SCC. Otro estudio mostró una posible asociación entre el riesgo de cáncer de labio (SCC) y la exposición a hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se combinaron con 63,067 controles de población. Se demostró una relación de respuesta acumulativa clara con un OR 2.1 ajustado (IC del 95%: 1.7-2.6) para uso permanente, OR 3.9 (3.0-4.9) para uso alto (al menos 25,000 mg) y OR 7.7 (5.7-10.5) para la dosis acumulada más alta (al menos 100,000 mg) (Ver sección Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: El potencial carcinogénico de irbesartán/hidroclorotiazida no ha sido estudiado en animales; sin embargo, no se observó evidencia de carcinogenicidad cuando se administró irbesartán en dosis hasta de 500/1000 mg/kg/día (machos y hembras, respectivamente) a ratas, y 1000 mg/kg/día a ratones durante dos años. Estas dosis produjeron una exposición sistémica 4-25 veces (ratas) y 4-6 veces (ratones) mayor que la exposición en humanos que reciben 300 mg diarios. Además, la extensa experiencia humana con hidroclorotiazidas no ha mostrado ninguna asociación entre su uso y un incremento en neoplasma. Basándonos en esta información, no hay ninguna preocupación en cuanto a efectos carcinogénicos potenciales en humanos y el uso de CO-APROVEL®.

Mutagenicidad: La combinación de irbesartán/hidroclorotiazida no fue mutagénica en la prueba de Ames o en un ensayo de mutación genética HGRPT en células ováricas del hámster chino y no fue clastogénico en un ensayo citogenético in vitro en linfocitos humanos o en una prueba de micronúcleo oral en ratones.

Deterioro de la fertilidad: Los efectos de la combinación de irbesartán/hidroclorotiazida en la fertilidad no han sido evaluados en estudios animales. Sin embargo, con irbesartán solo, la fertilidad y el funcionamiento de la reproducción no fueron afectados en estudios de ratas, aun con dosis de irbesartán que causan alguna toxicidad en los padres (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos en la cantidad de cuerpos lúteos, de implantes, o de fetos vivos. Irbesartán no afectó la sobrevivencia, el crecimiento ni la reproducción de la descendencia. Con hidroclorotiazida, la amplia experiencia humana no ha revelado ninguna asociación con el deterioro de la fertilidad. Basándonos en esto, no existe ninguna preocupación en cuanto los efectos adversos potenciales en la fertilidad y el uso de CO-APROVEL®.

Teratogenicidad: No se observaron efectos teratogénicos en ratas a las que les administró irbesartán/hidroclorotiazida a dosis tan altas como 150/150 mg/kg/día (un nivel de dosis que produce toxicidad materna).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Con base en la información in vitro, no es de esperarse que ocurran interacciones de irbesartán con fármacos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromo P450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Irbesartán es metabolizado principalmente por CYP2C9; sin embargo, durante los estudios clínicos de interacción no se observaron interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas significativas cuando se administró irbesartán en forma concomitante con warfarina (un fármaco metabolizado por CYP2C9). Irbesartán no afecta la farmacocinética de la digoxina o simvastatina La farmacocinética de irbesartán no se afecta por la administración concomitante de nifedipino o de hidroclorotiazida.

La combinación de CO-APROVEL® con medicamentos que contengan aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal moderada a severa (Índice de filtración glomerular [IFG] depuración de creatinina < 60 mL/min/1.73 m2) y no se recomienda en otros pacientes.

lnhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): El uso de CO-APROVEL® en combinación con un lECA está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética y no se recomienda en otros pacientes (Ver secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

Con base en la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, la administración de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio, con irbesartán puede causar incremento de potasio sérico. Concurrentemente, la terapia con hidroclorotiazida puede reducir la frecuencia de este efecto.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos que incluyen inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2): En pacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos) o con función renal comprometida, la administración simultánea de AINE"s, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo irbesartán, puede resultar en un deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos usualmente son reversibles. En pacientes que se encuentran recibiendo una terapia con irbesartán y AINE"s se les debe monitorear periódicamente la función renal. El efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo irbesartán, puede ser disminuido por los AINE"s incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2.

Alcohol, barbitúricos y narcóticos: Potencian a los diuréticos tiazídicos induciendo hipotensión ortostática.

Fármacos antidiabéticos (orales e insulina): Las tiazidas pueden elevar los niveles de glucosa en sangre, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de los antidiabéticos.

Medicamentos antigotosos: Puede necesitarse un ajuste en la dosis de estos medicamentos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar los niveles de ácido úrico en sangre.

Glucósidos cardiacos (Ej., digoxina) y otros fármacos antiarrítmicos (Ej., sotalol): Los diuréticos que inducen hipocaliemia pueden acentuar arritmias cardiacas.

Sales de calcio: Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la disminución de la excreción. Si se prescribe calcio o fármacos ahorradores de calcio (Ej., terapia con vitamina D), se deben de monitorear los niveles séricos de calcio y en consecuencia ajustar la dosis de calcio.

Resina de colestiramina y clorhidrato de colestipol: Pueden retrasar o disminuir la absorción de CO-APROVEL®, debe ser tomado una hora antes o cuatro horas después de la administración de este medicamento.

Litio: Los diuréticos disminuyen la depuración renal del litio e incrementan el riesgo de toxicidad por litio. Su coadministración con CO-APROVEL® debe tomarse con precaución y se recomienda monitorear frecuentemente los niveles séricos de litio.

Inhibidores de síntesis de prostaglandinas endógenas: (Ej. AINEs) En algunos pacientes, estos agentes pueden reducir el efecto diurético de las tiazidas.

Otros diuréticos y medicamentos antihipertensivos: CO-APROVEL® puede potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos, especialmente fármacos bloqueadores adrenérgicos ganglionares o periféricos y puede interactuar con diazóxido y deben ser monitoreados la glucosa sanguínea, los niveles séricos de ácido úrico y la presión sanguínea.

Fármacos empleados durante la cirugía: Los efectos de relajantes musculares no despolarizantes, preanestésicos y anestésicos usados en cirugía (Ej., tubocurarina) pueden ser potenciados por CO-APROVEL®. El ajuste de la dosis puede ser necesario. Éstos deben ser administrados en dosis reducidas, y si es posible retirar la hidroclorotiazida una semana antes de la cirugía.

Carbamazepina: El uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida ha sido asociado con el riesgo de hiponatremia sintomática. Se deben monitorear los electrólitos durante el uso concomitante. Si es posible, se debe usar otra clase de diuréticos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En estudios clínicos controlados con CO-APROVEL®, no ocurrieron cambios clínicamente significativos en los parámetros de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Cáncer de piel no-melanoma: Se ha observado un incremento en el riesgo de cáncer de piel no melanoma y el cáncer de labio [Carcinoma de células basales (CCB)] y carcinoma de células escamosas (CCE) con el aumento de la dosis acumulada de la exposición a hidroclorotiazida en dos estudios epidemiológicos basados en Registro Nacional de cáncer de Dinamarca. Las acciones de fotosensibilidad de la hidroclorotiazida pueden actuar como un posible mecanismo para cáncer de piel no melanoma y de labio.

Los pacientes que utilizan hidroclorotiazida deberán ser informados de los riesgos del cáncer de piel no-melanoma y de labio, se debe recomendar explorar regularmente la piel para detectar nuevas lesiones y reportar cualquier lesión sospechosa en la piel.

Se recomienda atención especial en paciente con factores de riesgo conocidos del cáncer de piel, tales como:

• Fototipos de piel I y II (piel blanca pálida y clara).

• Antecedentes familiares de cáncer de piel.

• Antecedente de daño en la piel debido a la exposición a la radiación solar/UV y exposición de radioterapia.

• Tratamiento de fotosensibilidad.

• Tabaquismo.

Las posibles medidas de prevención tales como son el limitar la exposición a los rayos solares y a los rayos ultravioletas y la protección adecuada cuando se exponen a la luz solar deben informarse a los pacientes para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones cutáneas sospechosas deben examinarse con prontitud, lo que incluye exámenes histológicos de biopsias. Es posible que el uso de hidroclorotiazida también deba considerarse en pacientes que hayan experimentado cáncer de piel y labio no melanoma (Ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Hipotensión-pacientes con depleción de volumen: CO-APROVEL® raramente se ha asociado con hipotensión en los pacientes hipertensos que no tienen otro padecimiento concomitante. Es posible que ocurra hipotensión sintomática en los pacientes con depleción de sodio o de volumen. La depleción de volumen y/o de sodio debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con CO-APROVEL®. Las tiazidas pueden potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: No obstante que no se tiene experiencia con CO-APROVEL® en mujeres embarazadas se ha reportado que la exposición in utero a los inhibidores de ECA administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre causa lesiones y muerte del feto en crecimiento. Por tanto, igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina angiotensina aldosterona, Co-APROVEL® no debe administrarse durante el embarazo. Cuando el embarazo se detecta durante el tratamiento, CO-APROVEL® debe suspenderse tan pronto como sea posible.

Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. El uso rutinario de diuréticos en la mujer embarazada no es recomendable ya que puede causar un daño innecesario incluyendo ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y otras posibles reacciones adversas que han ocurrido en el adulto.

Bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA): El bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de CO-APROVEL® con aliskiren no se recomienda debido a que existe un incremento en el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y cambios en la función renal. El uso de CO-APROVEL® en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal (Índice de filtración glomerular (IFG) < 60 mL/min/1.73 m2) (Ver secciones Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

El uso de CO-APROVEL® en combinación con IECAs está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética.

En general: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se pueden esperar cambios en la función renal de los individuos susceptibles durante el tratamiento con CO-APROVEL®. En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (Ej., pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal de uno o de ambos riñones, o pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con fármacos que afectan este sistema se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. No se puede excluir la posibilidad de que ocurra un efecto similar con el uso de un antagonista de los receptores de angiotensina II, incluyendo CO-APROVEL®.

Los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos pueden ser incrementados en pacientes postsimpatectomizados.

Insuficiencia renal o hepática: CO-APROVEL® no se recomienda en pacientes con enfermedad renal severa (depuración de creatinina ≤ 30 ml/min) (ver Contraindicaciones, pacientes anúricos). La azotemia precipitada por hidroclorotiazida se puede presentar en los pacientes con insuficiencia renal. CO-APROVEL® se debe emplear con cuidado en pacientes con alteración en la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que alteraciones menores en el balance de líquidos y electrólitos pueden producir coma hepático.

Desequilibrio electrolítico y metabólico: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio de fluidos o electrolítico (hipocaliemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Aunque la hipocaliemia puede presentarse cuando se utilizan sólo diuréticos tiazídicos, especialmente con altas dosis, el tratamiento concurrente con irbesartán reduce la incidencia de hipocaliemia asociada a diuréticos. El déficit de cloro generalmente es leve y no requiere tratamiento. La excreción de calcio se disminuye con tiazidas, que pueden ocasionar una elevación leve e intermitente del calcio sérico. La hipercalcemia marcada sugiere la posibilidad de hiperparatiroidismo. Las tiazidas se deben suspender antes de realizar pruebas diagnósticas para hiperparatiroidismo. Las tiazidas también se han asociado a un aumento en la excreción urinaria de magnesio, lo que puede resultar en hipomagnesemia.

Puede ocurrir hiperuricemia, y esto puede desencadenar un ataque de gota en ciertos pacientes recibiendo terapia con tiazidas. Los requerimientos de insulina en los pacientes diabéticos se pueden incrementar y la diabetes mellitus se puede hacer manifiesta durante el tratamiento con tiazidas. Se ha asociado un incremento en los niveles de colesterol y triglicéridos con la terapia de diuréticos tiazídicos; sin embargo, se reportaron efectos mínimos o ningún efecto a la dosis de 12.5 mg de hidroclorotiazida en CO-APROVEL®.

Se puede requerir del monitoreo de parámetros de laboratorio en pacientes con riesgo de desequilibrio electrolítico y metabólico.

Lupus eritematoso sistémico: Se ha reportado que el uso de diuréticos tiazídicos puede exacerbar o activar el lupus eritematoso sistémico.

Miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado: La sulfonamida o los derivados de la sulfonamida son fármacos que pueden causar una reacción idiosincrática, dando como resultado una miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. A pesar de que la hidroclorotiazida es una sulfonamida, hasta el momento se han reportado casos aislados de glaucoma agudo de ángulo cerrado, sin definir una asociación causal con hidroclorotiazida. Los síntomas incluyen el inicio agudo de la disminución de la agudeza visual o dolor ocular y suelen producirse en cuestión de horas a semanas después del inicio del tratamiento. Si no se trata el glaucoma agudo de ángulo cerrado puede llevar a una pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario consiste en suspender el fármaco lo más pronto posible. Si no se puede controlar la presión intraocular deben de considerarse tratamientos médicos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir un historial de reacciones alérgicas a la sulfonamida o a la penicilina.

Uso geriátrico: En los estudios clínicos con pacientes que recibieron CO-APROVEL® no se observaron diferencias generales, en cuanto a la eficacia y seguridad para pacientes de mayor edad (65 años o más) ni en pacientes jóvenes.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la efectividad en los pacientes pediátricos.

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: No se han estudiado específicamente los efectos de CO-APROVEL® en la habilidad para manejar vehículos y maquinaria, pero basándonos en las propiedades farmacodinámicas, es improbable que CO-APROVEL® afecte esta habilidad. Al manejar vehículos y maquinaria, debe tomarse en consideración que puede ocurrir ocasionalmente mareo durante el tratamiento de hipertensión.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2:

Inhibidores COX-2: En pacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos), o con función renal comprometida, la administración concomitante de AINE"s incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo irbesartán, pueden ocasionar un deterioro en la función renal, incluyendo una posible falla renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Se requiere un monitoreo periódico de la función renal en pacientes que reciben tratamiento con irbesartán y AINE"s. El efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II incluyendo irbesartán, puede ser disminuido por los AINE"s, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2.

Litio: Su coadministración con C0-APR0VEL® debe tomarse con precaución y se recomienda monitorear frecuentemente los niveles séricos de litio.

Fotosensibilidad: Se han reportado reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos. Si las reacciones de fotosensibilidad ocurren durante el tratamiento con medicamentos con hidroclorotiazida, el tratamiento debe interrumpirse.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

En pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con dosis de 300 mg de irbesartán, puede administrárseles CO-APROVEL® 300 mg/12.5 mg una vez al día con o sin los alimentos.

CO-APROVEL® (irbesartán 150 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg) puede administrarse en pacientes que no están adecuadamente controlados con sólo hidroclorotiazida o con sólo 150 mg de irbesartán. Pacientes que no responden adecuadamente a CO-APROVEL® (irbesartán 150 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg) puede incrementárseles la dosis a CO-APROVEL® (irbesartán 300 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg). No se recomiendan dosis mayores de 300 mg de irbesartán y 25 mg de hidroclorotiazida.

Cuando la presión arterial no se controla adecuadamente únicamente con CO-APROVEL®, se puede agregar otro medicamento antihipertensivo (Ej., un agente bloqueador beta-adrenérgico o un agente bloqueador de los canales del calcio de larga acción).

Población especial:

Pacientes pediátricos: La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Pacientes con depleción del volumen intravascular: A los pacientes con depleción grave del volumen y/o con depleción de sodio, como aquéllos tratados vigorosamente con diuréticos, se les debe corregir este trastorno antes de la administración de CO-APROVEL® (ver Precauciones generales: Hipotensión-pacientes con depleción de volumen).

Pacientes con insuficiencia renal: Por lo general no es necesario reducir la dosis en pacientes con deterioro de la función renal de grado leve a moderado (depuración de creatinina > 30 ml/min). Sin embargo, debido al componente hidroclorotiazida, CO-APROVEL® no está recomendado en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina ≤ 30 ml/min) (ver Precauciones generales: Insuficiencia renal o hepática).

Pacientes con insuficiencia hepática: Por lo general no es necesario reducir la dosis en los pacientes con deterioro de la función hepática de grado leve a moderado. Debido al componente hidroclorotiazida, CO-APROVEL® deberá ser administrado con precaución en pacientes con disfunción hepática severa (ver Precauciones generales: Insuficiencia renal o hepática).

Uso geriátrico: Por lo general, no es necesario reducir la dosis en los ancianos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia con adultos expuestos a dosis de irbesartán hasta de 900 mg/día por 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación con CO-APROVEL®. Se debe hacer un monitoreo estrecho del paciente, y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte, incluyendo reemplazo de líquidos y electrólitos. Las medidas sugeridas incluyen la inducción del vómito y/o el lavado gástrico. Irbesartán no se remueve del organismo con la hemodiálisis.

Los signos y síntomas más comúnmente observados en adultos expuestos a la hidroclorotiazida son los causados por depleción electrolítica (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación resultante por diuresis en exceso. Si un glucósido cardiaco (ej., digoxina) u otro fármaco antiarrítmico (ej., sotalol) han sido administrados, la hipocaliemia puede acentuar la arritmia cardiaca. El grado en el cual la hidroclorotiazida puede ser removida por hemodiálisis aún no ha sido establecido.

DESCRIPCIÓN:

CO-APROVEL® (irbesartán/hidroclorotiazida) es un agente antihipertensivo oral que combina a irbesartán, un antagonista no peptídico de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1), con un diurético tiazídico, la hidroclorotiazida.

PRESENTACIONES:

Caja con 14 y 28 tabletas con 150 mg/12.5 mg.

Caja con 14 y 28 tabletas con 300 mg/12.5 mg

Caja con 14 y 28 tabletas con 300 mg/25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Consulte a su médico antes de tomar CO-APROVEL® en caso de haber tenido cáncer de piel o de labio. Consulte a su médico inmediatamente si usted desarrolla: sensibilidad al sol o a los rayos UV, o lesiones inespecíficas en la piel durante el tratamiento. Proteja su piel de la exposición al sol y los rayos ultravioleta, incluido el bronceado en cámaras, mientras toma CO-APROVEL®. Este medicamento puede producir mareo y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México

Reg. Núm. 491M2000, SSA IV

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