FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Bisulfato de clopidogrel equivalente a 75 mg de clopidogrel
Ácido acetilsalicílico 100 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

CO-DEGREGAN® es una combinación de dosis fija para la continuación del tratamiento en pacientes adultos con síndrome coronario agudo que ya están tomando tanto clopidogrel como ácido acetilsalicílico (AAS).

CO-DEGREGAN® es una combinación de dos activos a dosis fijas para el tratamiento de continuación en:

- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea.

- Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Clopidogrel:

Absorción: Después de la administración de dosis únicas o repetidas de 75 mg al día por vía oral, clopidogrel se absorbe rápidamente. El promedio de los niveles máximos en plasma de clopidogrel sin cambios (aproximadamente 2.2-2 .5 ng/mL después de la administración de una dosis única de 75 mg por vía oral) se produjeron aproximadamente 45 minutos después de su administración. Con base en la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel, se calcula que la absorción es de por lo menos el 50%.

Distribución: El clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo: El clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que conducen a la hidrólisis en su derivado carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los múltiples citocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel.

Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación de un metabolito activo, un tiol derivado del clopidogrel. In vitro, esta ruta metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la agregación plaquetaria.

Eliminación: Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración.

Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La semivida de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas.

Farmacogenética: Varias enzimas polimórficas del CYP450 activan clopidogrel. CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria in vivo, varían en función del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden al metabolismo reducido. Los alelos CYP2C 19*2 y CYP2C 19*3 representan el 85% de la función reducida de los alelos en caucásicos y el 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con el metabolismo reducido son CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8 pero éstos son menos frecuentes en la población general. Las frecuencias publicadas para los fenotipos y genotipos del CYP2C19 común se enumeran en la siguiente tabla.

Frecuencia del genotioo y fenotipo del CYP2C 19:

Hasta la fecha, el impacto del genotipo CYP2C19 sobre la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel ha sido evaluado en 227 sujetos de 7 estudios notificados. El metabolismo reducido del CYP2C19 en metabolizadores lentos e intermedios disminuye la Cmáx y AUC del metabolito activo en un 30-50% después de dosis de carga de 300 o 600 mg y de dosis de mantenimiento de 75 mg. La menor exposición al metabolito activo da lugar a una menor inhibición plaquetaria o una mayor reactividad plaquetaria residual. Hasta la fecha las respuestas antiagregantes disminuidas a clopidogrel han sido descritas para metabolizadores intermedios y lentos en 21 estudios realizados en 4520 sujetos. La diferencia relativa en la respuesta antiagregante entre los grupos de genotipos varia en los estudios dependiendo del método utilizado para evaluar la respuesta, pero normalmente es mayor del 30%.

La asociación del genotipo CYP2C19 y los resultados del tratamiento con clopidogrel se evaluaron en 2 análisis de ensayos clínicos post hoc (subestudios del CLARITY [n = 465] y del TRITON-TIMI 38 [n = 1477]) y 5 estudios de cohorte (n total = 6489). En el CLARITY y uno de los estudios cohorte (n = 765; Trenk), la tasa de eventos cardiovasculares no difiere significativamente en función del genotipo. En el TRITON-TIMI 38 y 3 de los estudios cohorte (n = 3516; Collet, Sibbing, Giusti), los pacientes con estatus de metabolizador disminuido (intermedio y lento, combinados) tuvo una tasa mayor de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis del stent que los metabolizadores extensivos. En el quinto estudio de cohorte (n = 2200; Simon), la tasa de incremento de eventos se observó sólo en los metabolizadores lentos.

Los análisis farmacogenéticos pueden identificar genotipos asociados con la variabilidad de la actividad del CYP2C19.

Puede haber variables genéticas de otras enzimas CYP450 con efectos sobre la capacidad de formar el metabolito activo de clopidogrel.

Poblaciones especiales: La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se conoce para estas poblaciones especiales.

Insuficiencia renal: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 mL/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos.

Ácido acetilsalicílico (AAS):

Absorción: Tras la absorción, el AAS es hidrolizado a ácido salicílico con picos de niveles plasmáticos a la hora de la dosificación, tales niveles plasmáticos de AAS son esencialmente indetectables después de 1,5-3 horas de la dosificación.

Distribución: El AAS se une débilmente a proteínas plasmáticas y su volumen aparente de distribución es bajo (10 L). Su metabolito, ácido salicilíco, se une fuertemente a proteínas plasmáticas, pero su unión es dependiente de la concentración (no lineal). A concentraciones bajas (< 100 microgramos/mL), aproximadamente el 90% del ácido salicílico se une a albúmina. El ácido salicílico se distribuye ampliamente por todos los tejidos y fluidos del organismo. incluido sistema nervioso central, leche materna y tejido fetal.

Metabolismo y eliminación: El AAS se hidroliza rápidamente en plasma a ácido salicílico, con una vida media de 0,3-0,4 horas para dosis de AAS de 75 a 100 mg. El ácido salicílico se conjuga principalmente en el hígado a la forma ácido salicilúrico, un glucurónido fenólico, un glucurónido acil y un número de metabolitos menores; tiene una vida media plasmática de aproximadamente 2 horas. El metabolismo del salicilato es saturable y el aclaramiento total disminuye a concentraciones séricas elevadas debido a la limitada disponibilidad del hígado a formas ácido salicilúrico y glucurónido fenólico. Después de dosis tóxicas (10-20 mg), la vida media plasmática puede incrementarse a 20 horas. A dosis altas de AAS, la eliminación del ácido salicílico sigue una cinética de orden cero (es decir, el ritmo de eliminación es constante en relación con la concentración plasmática), con una vida media aparente de 6 horas o mayor. La excreción renal de la sustancia activa inalterada depende del pH urinario. Si el pH urinario es superior a 6,5, el aclaramiento renal del salicilato libre aumenta de < 5% a > 80%.

Después de dosis terapéuticas, aproximadamente el 10% se encuentra excretado en orina como ácido salicílico, 75% como ácido salicilúrico, 10% fenólico y 5% acil-glucurónidos de ácido salicílico.

Basado en la farmacocinética y las características metabólicas de ambos compuestos, las interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas son improbables.

CONTRAINDICACIONES: Debido a la presencia de los dos componentes del medicamento, CO-DEGREGAN® está contraindicado en caso de:

- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

- Insuficiencia hepática grave.

- Hemorragia patológica activa, por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

- Hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y en pacientes con síndrome de asma, rinitis y pólipos nasales. Pacientes con mastocitosis preexistente, en quienes el uso de AAS puede inducir reacciones de hipersensibilidad severas (incluyendo shock circulatorio con enrojecimiento de la piel, hipotensión, taquicardia y vómitos).

- Insuficiencia renal grave (Clearance de creatinina < 30 mL/min).

- Menores de 18 años debido al muy raro síndrome de Reye, que se encuentra asociado con AAS. La seguridad y eficacia de clopidogrel no han sido establecidas en esta población.

- Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

EMBARAZO:

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a CO-DEGREGAN® durante el embarazo.

No se debe usar CO-DEGREGAN® durante los dos primeros trimestres del embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con clopidogrel/AAS.

Debido a la presencia de AAS, CO-DEGREGAN® está contraindicado durante el tercer trimestre de embarazo.

Clopidogrel: No existen datos adecuados del uso de clopidogrel en mujeres embarazadas. Estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal.

AAS:

Dosis bajas (hasta 100 mg/día): Ensayos clínicos indican que dosis de hasta 100 mg/día para uso únicamente en obstetricia que requieren monitorización especializada, parecen seguras.

Dosis de 100-500 mg/día: No existe suficiente experiencia clínica sobre el uso de dosis entre 100 mg/día y 500 mg/día. Sin embargo, las recomendaciones descritas a continuación para la dosis de 500 mg/día también pueden aplicarse a este rango de dosis.

Dosis de 500 mg/día y mayores: La inhibición de la síntesis de prostaglandinas podría afectar adversamente al embarazo y/o desarrollo embrio/fetal. Datos de estudios epidemiológicos sugieren un incremento del riesgo de aborto y malformaciones cardiacas y gastrosquisis después del uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas al principio del embarazo. El riesgo absoluto de malformación cardiovascular se incrementó de menos de un 1% hasta aproximadamente un 1,5%. Se cree que el riesgo se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento. La administración de inhibidores de prostaglandinas en animales ha mostrado toxicidad reproductiva. Hasta la semana 24 de amenorrea (5° mes de embarazo), no se debe administrar ácido acetilsalicílico a menos que sea claramente necesario. Si una mujer tiene intención de quedarse embarazada o usa ácido acetilsalicílico hasta la semana 24 de amenorrea (5° mes de embarazo), la dosis debe ser la más baja posible y la duración del tratamiento tan corto como sea posible.

Desde el principio del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas podrían exponer:

Al feto a:

- Toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterial e hipertensión pulmonar).

- Disfunción renal, la cual podría progresar en fallo renal con oligohidramnios.

A la madre y al neonato, al final del embarazo a:

- Posible aumento del tiempo de hemorragia, un efecto antiagregante que podría ocurrir incluso a dosis muy bajas.

- Inhibición de las contracciones uterinas dando lugar a un parto prolongado o con retraso.

LACTANCIA: Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Se sabe que AAS se escreta en la leche materna en cantidades limitadas. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con CO-DEGREGAN®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

A) Experiencia proveniente de los ensayos clínicos: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44000 pacientes que han participado en los ensayos clínicos; de ellos más de 30000 pacientes fueron tratados clopidogreI y AAS, y más de 12000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en cuatro importantes estudios, el estudio CAPRIE (un estudio que compara clopidogrel solo con AAS), y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios que comparan clopidogrel más AAS con AAS solo) se exponen a continuación. En general, clopidogrel 75 mg/día fue similar a AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE, independientemente de la edad, sexo o raza. Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

Trastornos hemorrágicos: La hemorragia fue la reacción adversa más frecuentemente notificada en los ensayos clínicos así como durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue similar para clopidogrel (1,4%) y AAS (1,6%).

La hemorragia GI ocurrió en el 2,0% de los pacientes tratados con clopidogrel y en el 2,7% de los tratados con AAS. La incidencia general de otros trastornos hemorrágicos fue superior en el grupo tratado con clopidogrel (7,3%) comparado con AAS (6,5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% y 0,4% respectivamente). Los eventos reportados más frecuentemente fueron púrpura/moretones y epistaxis. Otros eventos reportados menos frecuentemente fueron hematoma, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% para clopidogrel y del 0,5% para AAS.

En el estudio CURE, hubo mayor incidencia de hemorragias mayores y menores en el grupo tratado con clopidogrel + AAS comparado con el grupo tratado con placebo + AAS (3,7% vs. 2,7% respectivamente para mayores, y 5,1% vs. 2,4% para menores). Los principales lugares donde ocurrieron hemorragias mayores incluyeron el tracto GI y lugares donde se realizaron punciones arteriales. No hubo incremento estadísticamente significativo en las hemorragias con riesgo de vida entre el grupo tratado con clopidogrel + AAS vs el grupo tratado con placebo + AAS (2,2% vs. 1,8%). No hubo diferencia entre ambos grupos en la incidencia de hemorragia fatal (0,2% en ambos grupos). La incidencia de hemorragias sin riesgo de vida fue significativamente mayor en el grupo tratado con clopidogrel + AAS vs grupo tratado con placebo + AAS (1,6% vs 1,0%), y la incidencia de hemorragia intracraneal fue 0,1% en ambos grupos. La incidencia de eventos hemorrágicos mayores fue dosis dependiente del AAS para clopidogrel + AAS (< 100 mg: 2,6%: 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%). como también lo fue para placebo + clopidogrel (< 100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2.3%; > 200 mg: 4,0%). No se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel más AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía (4.4% para clopidogrel + AAS vs. 5,3% para placebo +AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorta-coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9.6% para clopidogrel más AAS, y del 6,3% para placebo más AAS.

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel más AAS vs. grupo con AAS solo. La incidencia de hemorragias graves fue similar entre los grupos (1.3% para clopidogrel + AAS vs. 1,1% para placebo + AAS).

Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características basales, y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina.

La incidencia de hemorragia fatal (0,8% para clopidogrel + AAS vs. 0,6% para placebo +AAS) y de hemorragia intracraneal (0,5% vs. 0,7%, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos.

La incidencia general de hemorragia mayor no cerebral o de hemorragia cerebral en COMMIT fue baja y similar en ambos grupos.

En el ensayo ACTIVE-A, la incidencia de hemorragia mayor fue superior en el grupo de clopidogrel + AAS que en el grupo de placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). La mayoría de las hemorragias fue de origen extracraneal en ambos grupos, principalmente en el tracto GI. Hubo mayor incidencia de hemorragia intracraneal en el grupo de clopidogrel + AAS comparado con el grupo de placebo + AAS. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de hemorragia fatal y accidente cerebrovascular hemorrágico entre ambos grupos.

Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE, se observó neutropenia grave (< 0,450 G/L) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes (0,02%) tratados con AAS. De los 9599 pacientes que recibieron clopidogrel, 2 tuvieron recuento de neutrófilos = 0, ninguno de los 9586 pacientes que recibieron AAS tuvo recuento de neutrófilos = 0. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parezca ser muy bajo, esta posibilidad debe ser considerada cuando un paciente que recibe clopidogrel tiene fiebre u otros signos de infección. Un caso de anemia aplásica ocurrió bajo tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia grave (< 80 G/L) fue del 0,2% con clopidogrel y del 0,1 % con AAS; casos muy raros de conteo plaquetario < G/L han sido reportados.

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas con clopidogrel solo, con AAS solo* o con clopidogrel en combinación con AAS, durante los ensayos clínicos o procedentes de notificaciones espontáneas.

Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

* lnformación reportada en la información publicada para AAS con frecuencia "no conocida".

** Información relacionada con clopidogrel de frecuencia "no conocida".

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Clopidogrel: Durante los estudios no clínicos realizados en la rata y el mono, los efectos más frecuentemente observados consistieron en cambios en el hígado. Éstos se presentaron con dosis que representan por lo menos 25 veces la exposición observada en los humanos que estaban recibiendo dosis clínicas de 75 mg/día y, que resultaron como consecuencia del efecto sobre las enzimas hepáticas metabolizadoras. No se observó ningún efecto sobre las enzimas hepáticas metabolizadoras en las personas que estaban recibiendo clopidogrel en dosis terapéuticas.

En dosis muy elevadas, también se reportó una pobre tolerabilidad gástrica (gastritis, erosiones gástricas y/o vómito) de clopidogrel en la rata y el mandril.

No hubo evidencia de efectos carcinogénicos cuando clopidogrel se administró durante 78 semanas a los ratones y 104 semanas a las ratas, cuando se administró en dosis de hasta 77 mg/kg por día (representando por lo menos 25 veces la exposición observada en personas que estaban recibiendo la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido evaluado en una variedad de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo, y no mostró actividad genotóxica.

Se encontró que clopidogrel no tenía ningún efecto en la fertilidad de las ratas macho y hembra, y no fue teratogénico ni en las ratas ni en los conejos. Cuando se administró a ratas lactantes, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Los estudios de farmacocinética específicos realizados con clopidogrel radiomarcado han demostrado que el compuesto original o sus metabolitos son excretados en la leche.

Consecuentemente no puede excluirse un efecto directo (toxicidad ligera) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

Ácido acetilsalicílico: Los estudios con dosis única han demostrado que la toxicidad por vía oral de ácido acetilsalicílico es baja. Los estudios de toxicidad con dosis repetidas han demostrado que niveles hasta de 200 mg/kg/día son bien tolerados en las ratas; los perros parecen ser más sensibles, probablemente debido a una elevada sensibilidad de los caninos a los efectos ulcerogénicos de los AINEs. No se han realizado estudios de genotoxicidad o clastogenicidad con ácido acetilsalicílico. Aun cuando no se han realizado estudios formales de carcinogenicidad con ácido acetilsalicílico, se ha demostrado que no es un promotor tumoral.

Los datos de toxicidad reproductiva muestran que el ácido acetilsalicílico es teratogénico en varios animales de laboratorio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones debidas al empleo concomitante de otras sustancias que puedan poseer efectos sinérgicos o antagónicos peligrosos:

Anticoagulantes orales: No se recomienda la administración concomitante de CO-DEGREGAN® y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (léase Advertencias).

lnhibidores de la glucoproteína llb/IIIa: CO-DEGREGAN® se debe administrar con precaución en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína llb/llla, debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y AAS con inhibidores de la glucoproteína llb/llla (véase Advertencias).

Anticoagulantes inyectables: En un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre CO-DEGREGAN® y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos fibrina o no fibrina específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS. La seguridad de la administración concomitante de CO-DEGREGAN® con otros agentes trombolíticos no se ha establecido formalmente y deben realizarse con precaución.

AINEs: En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Por consiguiente, la administración concomitante de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la Cox-2, no está recomendada.

Datos experimentales sugieren que ibuprofeno podría inhibir el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina a dosis bajas, cuando se administran concomitantemente. No obstante, siendo estos datos limitados y dada la poca certeza de la extrapolación de los datos ex vivo a la situación clínica, no se puede concluir que esto se produzca por el uso habitual de ibuprofeno y no se considera probable que aparezca un efecto clínicamente significativo por el uso ocasional de ibuprofeno.

lnhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs): Dado que los ISRSs afectan la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de ISRSs con Clopidogrel debe realizarse con precaución.

Entre los fármacos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida. voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloranfenicol.

Si utilizará un inhibidor de la bomba de protones de forma concomitante con clopidogrel, considere usar uno con menor actividad inhibitoria de la CYP2C19, como el pantoprazol.

lnhibidores de la bomba de protones: Aunque la evidencia de inhibición del CYP2C19 varia dentro de la familia de lnhibidores de la bomba de protones, estudios sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta familia. Por lo tanto, el uso concomitante de lnhibidores de la Bomba de Protones debe evitarse a menos que sea absolutamente necesario. No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen la secreción de ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.

No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

El metabolito de clopidogrel, podría inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el aumento de los niveles plasmáticos de medicamentos, tales como fenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9.

Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Uricosúricos: (Benzobromarona, probenecid, sulfinpirazona): Se requiere precaución porque el AAS puede inhibir el efecto de agentes uricosúricos debido a la eliminación competitiva con el ácido úrico.

Metotrexato: Debido a la presencia de AAS, metotrexato usado a dosis mayores de 20 mg/semana se debe utilizar con precaución junto con CO-DEGREGAN® ya que inhibe el aclaramiento renal del metotrexato lo que puede dar lugar a toxicidad medular.

Dipirona o metamizol: La dipirona (o metamizol) puede reducir el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria cuando se toma en forma concomitante. Por esta razón, esta combinación debe ser usada con precaución en pacientes que toman bajas dosis de AAS para cardioprotección.

También se han notificado interacciones de los siguientes medicamentos con altas dosis (antiinflamatorias) de AAS: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), acetazolamida, anticonvulsivantes (fenitoína y ácido valproico), betabloqueantes, diuréticos y agentes hipoglucemiantes orales.

Otras interacciones con AAS y clopidogrel: Más de 30000 pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel más AAS con dosis de mantenimiento menores o igual a 325 mg y que recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, antagonistas del GPllb/llla y terapia de reemplazo hormonal, sin que exista evidencia de interacciones clínicas adversas relevantes.

Aparte de la información descrita anteriormente sobre interacciones farmacológicas específicas, no se han realizado estudios de interacción entre CO-DEGREGAN® y otros medicamentos administrados de forma habitual a pacientes con enfermedades aterotrombóticas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha, no ha habido ningún informe de alteración en las pruebas de laboratorio cuando se administra clopidogrel, con excepción de lo mencionado en Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hemorragias y alteraciones hematológicas: Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (léase Reacciones adversas). Al tratarse de un fármaco con dos agentes antiagregantes, CO-DEGREGAN® se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con otros AINEs incluidos los inhibidores de la Cox-2, heparina. inhibidores de la glucoproteína llb/llla, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) o trombolíticos. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardiaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de CO-DEGREGAN® junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de la hemorragia (léase Interacciones medicamentosas).

Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando CO-DEGREGAN®. Si los pacientes deben interrumpir temporalmente la terapia antiagregante, la administración de CO-DEGREGAN® se debe suspender 7 días antes de la intervención.

CO-DEGREGAN® prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir también a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con CO-DEGREGAN® , y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT): Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluida la necesidad de plasmaféresis.

Ataque isquémico transitorio reciente o ictus: En pacientes con ataque isquémico transitorio reciente o ictus con alto riesgo de episodios isquémicos recurrentes, la combinación de AAS y clopidogrel ha mostrado un incremento de hemorragias mayores. Por lo tanto, dicha asociación debe realizarse con precaución fuera de las situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser beneficiosa.

Hemofilia adquirida: Se ha reportado hemofilia adquirida seguida al uso de clopidogrel. En casos de prolongación confirmada aislada del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, por sus siglas en inglés) con o sin sangrado. debe considerarse hemofilia adquirida. Pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser tratados y manejados por especialistas, y debe discontinuarse el tratamiento con clopidogrel.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) farmacogenética:

Con base en la literatura, los pacientes con función del CYP2C19 genéticamente disminuida tienen una exposición sistémica menor al metabolito activo de clopidogrel y disminuida la respuesta antiagregante, y generalmente presentan un mayor índice de eventos cardiovasculares después de un infarto de miocardio que los pacientes con función del CYP2C19 normal.

Reactividad cruzada entre tienopiridinas: Debe evaluarse el historial de hipersensibilidad del paciente a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) dado que se ha reportado reactividad cruzada entre tienopiridinas. Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de intensidad media a severa como rash y angioedema, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que han desarrollado una reacción alérgica y/o hematológica previa a una tienopiridina, pueden tener riesgo incrementado de desarrollar la misma u otra reacción con otra tienopiridina. Se recomienda controlar la aparición de reactividad cruzada.

Insuficiencia renal: CO-DEGREGAN® no debe ser usado en pacientes con insuficiencia renal severa (léase Contraindicaciones). La experiencia en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada es limitada.

CO-DEGREGAN® debe ser usado con precaución en estos pacientes.

lnsuficiencia hepática: CO-DEGREGAN® no debe ser usado en pacientes con insuficiencia hepática severa (léase Contraindicaciones). La experiencia en pacientes con enfermedad hepática moderada con potencial diátesis hemorrágica es limitada. CO-DEGREGAN® debe ser usado con precaución en estos pacientes.

Gastrointestinal (GI): CO-DEGREGAN® debe utilizarse con precaución en pacientes con historia de úlcera péptica o hemorragia gastroduodenal o síntomas menores del tracto GI superior, ya que éstos pueden ser debidos a úlcera gástrica que puede dar lugar a hemorragia gástrica. Pueden aparecer efectos indeseables GI incluyendo dolor de estómago, ardor de estómago, náuseas, vómitos y hemorragia GI. Síntomas GI menores como dispepsia son comunes y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Los médicos deben estar alerta ante signos de ulceración y hemorragia GI, incluso en ausencia de los síntomas GI anteriores. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de efectos indeseables GI y qué pasos seguir si estos ocurrieran.

Debido a la presencia de AAS se requiere precaución:

- En pacientes con historia de asma o episodios alérgicos ya que tienen mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad.

- En pacientes con gota debido a que dosis bajas de AAS incrementan las concentraciones de uratos.

- Los pacientes deben ser advertidos sobre los riesgos de hemorragia en casos de abuso crónico y excesivo de alcohol mientras sean medicados con CO-DEGREGAN®.

- Este medicamento debe administrarse bajo estricto control médico en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de hemólisis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos y pacientes de edad avanzada: CO-DEGREGAN® se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg/100 mg.

CO-DEGREGAN® se utiliza después de iniciar el tratamiento con clopidogrel y AAS por separado a las dosis apropiadas.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente. Los datos de ensayos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses.

En los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: El tratamiento deberá iniciarse tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas y deberá continuarse durante por los menos cuatro semanas. El beneficio de la combinación de clopidogrel + ácido acetilsalicílico después de cuatro semanas no ha sido estudiado en este escenario. Para los pacientes mayores de 75 años de edad, el tratamiento debe iniciarse sin una dosis de carga de clopidogrel.

Colocación de la endoprótesis coronaria (stent): CO-DEGREGAN® está indicado como tratamiento adyuvante para la prevención de trombosis subaguda posterior, después de la colocación del stent: la dosis recomendada de CO-DEGREGAN® es de una tableta una vez al día.

Si se olvida una dosis:

Cuando han pasado menos de 12 horas de la hora habitual: Los pacientes deben tomar la dosis inmediatamente y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

Cuando han pasado más de 12 horas: Los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no deben doblar la dosis.

Ancianos: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración: Puede administrarse con o sin alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Clopidogrel: La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado. No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

AAS: Los siguientes síntomas se asocian a intoxicación moderada: mareos, dolor de cabeza, tinnitus, confusión y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor de estómago).

Con intoxicación severa, aparecen trastornos graves del equilibrio ácido-base. Hiperventilación inicial conduce a alcalosis respiratoria. Consecuentemente aparece acidosis respiratoria como resultado de un efecto supresor del centro respiratorio. Una acidosis metabólica también se produce debido a la presencia de salicilatos. Dado que en niños, lactantes y bebés se ha visto frecuentemente sólo en una etapa tardía de intoxicación, ellos normalmente ya han alcanzado el estado de acidosis.

Los siguientes síntomas también puede aparecer: Hipertermia y sudoración que conducen a deshidratación, inquietud, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. Depresión del sistema nervioso que puede llegar a coma, colapso cardiovascular y paro respiratorio. La dosis letal de ácido acetilsalicílico es 25-30 g. Una concentración de salicilatos en plasma alrededor de 300 mg/l (1,67 mmol/I) sugiere intoxicación.

La sobredosis con salicilatos, particularmente en niños pequeños, puede resultar en hipoglucemia severa y en envenenamiento potencialmente fatal.

Puede ocurrir edema pulmonar no cardiogénico con sobredosis aguda o crónica de AAS. Si se ingiere una dosis tóxica es necesario acudir al hospital. Con intoxicación moderada se puede intentar inducir al vómito, si esto falla, está indicado el lavado gástrico, después se administra carbón activado (adsorbente) y sulfato sódico (laxante).

Está indicada la alcalinización de la orina (250 mmol bicarbonato sódico durante 3 horas) mientras se monitoriza el pH de la orina. Hemodiálisis es el tratamiento preferente en caso de una intoxicación grave. Tratar otros signos de intoxicación sintomáticamente.

PRESENTACIONES: Caja con 14, 28 o 56 tabletas. Caja dual con 28 + 28 (56 tabletas).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo o lactancia. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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