FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada Comprimido recubierto contiene:

Losartán potásico 50 y 100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado para el tratamiento de la hipertensión.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: COLIBS está indicado para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular al reducir la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (véase Raza en Información complementaria).

Protección renal en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria COLIBS está indicado para retardar la progresión de enfermedad renal determinada por la reducción en la incidencia combinada de duplicación de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (necesidad de diálisis o trasplante de riñón) o muerte; y para reducir la proteinuria.

Insuficiencia cardiaca: COLIBS está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, cuando el tratamiento con un inhibidor de la ECA ya no se considera apropiado. No se recomienda cambiar el tratamiento con COLIBS a pacientes con insuficiencia cardiaca que estén estables con un inhibidor de la ECA.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Mecanismo de acción: La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la hormona activa principal del sistema renina-angiotensina y un importante factor determinante de la fisiopatología de la hipertensión. Se une a los receptores AT1 existentes en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándulas suprarrenales, riñones y corazón) e induce varias acciones biológicas importantes, como vasoconstricción y liberación de aldosterona. También estimula la proliferación de las células musculares lisas. Se ha identificado un segundo receptor de angiotensina II, el subtipo AT2, pero no tiene ningún papel conocido en la homeostasis cardiovascular.

Losartán es un compuesto sintético potente, activo por vía oral. Los bioensayos de fijación y farmacológicos han mostrado que se une selectivamente a los receptores AT1. In vitro e in vivo, tanto el losartán como su metabolito ácido carboxílico farmacológicamente activo (E-3174) bloquean todas las acciones de importancia fisiológica de la angiotensina II, independientemente del origen o de la vía de síntesis de ésta. En contraste con algunos péptidos antagonistas de la angiotensina II, el losartán no tiene ningún efecto agonista.

Losartán se une selectivamente a los receptores AT1, y no se une ni bloquea a otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular. Además, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina.

Por consiguiente, el losartán no tiene efectos que no estén directamente relacionados con el bloqueo de los receptores AT1, como la potenciación de los efectos mediados por la bradicinina o la generación de edema (losartán, 1.7%; placebo, 1.9%).

Farmacocinética:

Absorción: COLIBS administrado por vía oral se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso en el que se forman un metabolito ácido carboxílico activo y metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica del losartán administrado en comprimidos recubiertos es de 33% aproximadamente. El losartán alcanza concentraciones máximas en el plasma en una hora, y su metabolito activo en tres a cuatro horas. Cuando se administró losartán con una comida estandarizada, no hubo ningún cambio clínicamente significativo en su curva de concentración plasmática.

Distribución: 99% o más del losartán y de su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución del losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que el losartán atraviesa poco o nada la barrera hematoencefálica.

Metabolismo: Alrededor de 14% de una dosis intravenosa u oral de losartán es convertida en su metabolito activo. Tras la administración oral o intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma es atribuida principalmente al losartán y a su metabolito activo. En 1% aproximadamente de los sujetos estudiados, la conversión de losartán en su metabolito activo fue mínima.

Además del metabolito activo se forman metabolitos inactivos, que incluyen dos metabolitos principales por hidroxilación de la cadena lateral butílica y un metabolito menor, un glucurónido N-2-tetrazólico.

Eliminación: La depuración plasmática del losartán es de unos 600 ml/min, y la de su metabolito activo, de unos 50 ml/min. Sus depuraciones renales son, respectivamente, de unos 74 ml/min y 26 ml/min. Aproximadamente 4% de una dosis de losartán administrada por vía oral es excretada sin cambio con la orina y 6% en forma de su metabolito activo. Con las dosis orales de losartán de hasta 200 mg, la farmacocinética del losartán y de su metabolito activo es lineal.

Tras su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo van disminuyendo de manera poliexponencial, con una semivida terminal de unas dos horas y de seis a nueve horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día ni el losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

El losartán y sus metabolitos se eliminan principalmente por las vías biliar y urinaria. En el hombre, después de una dosis oral de losartán marcado con 14C alrededor de 35% de la radiactividad se recupera de la orina y 58% de las heces, y después de una dosis intravenosa aproximadamente 43% de la radiactividad se recupera de la orina y 50% de las heces.

Farmacodinamia: El losartán inhibe las respuestas presoras sistólica y diastólica a la administración de angiotensina II por goteo intravenoso. En el momento de su efecto máximo, 100 mg de losartán inhiben esas respuestas en 85% aproximadamente y 24 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples la inhibición es de 26-39%.

Durante la administración de losartán, la supresión de la retroacción negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina causa un aumento de la actividad de la renina plasmática, lo cual, a su vez, aumenta la angiotensina II en el plasma. Durante el tratamiento prolongado (seis semanas) de pacientes hipertensos con 100 mg diarios de losartán, la concentración plasmática de angiotensina II aumentó aproximadamente al doble o al triple en el momento de la concentración máxima del medicamento en el plasma. En algunos pacientes se observaron aumentos mayores, en particular durante el tratamiento a corto plazo (dos semanas). Sin embargo, la actividad antihipertensiva y la disminución de la concentración plasmática de aldosterona eran apreciables a las dos y a las seis semanas, lo cual indica un bloqueo efectivo de los receptores de angiotensina II. Después de suspender la administración de losartán, la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II disminuyeron hasta sus niveles anteriores al tratamiento en un término de tres días.

Como el losartán es un antagonista específico de los receptores de angiotensina II del tipo AT1, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En un estudio en el que se compararon los efectos de 20 mg y 100 mg de losartán y de un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina I, la angiotensina II y la bradicinina, el losartán bloqueó las respuestas a la angiotensina I y a la angiotensina II sin afectar las respuestas a la bradicinina, lo cual concuerda con su mecanismo de acción específico.

En contraste, el inhibidor de la ECA bloqueó las respuestas a la angiotensina I y aumentó las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo cual proporciona una distinción farmacodinámica entre el losartán y los inhibidores de la ECA.

Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y el efecto antihipertensivo del losartán son mayores a medida que se aumenta la dosis. Tanto el losartán como su metabolito activo son antagonistas de los receptores de angiotensina II, ambos contribuyen al efecto antihipertensivo.

En un estudio con hombres sanos, la administración de dosis únicas de 100 mg de losartán potásico con dietas altas y bajas en sal no alteró el índice de filtración glomerular, el flujo plasmático renal efectivo ni la fracción de filtración.

El losartán tuvo un efecto natriurético que fue más pronunciado con una dieta baja en sal y no pareció estar relacionado con una inhibición de la reabsorción temprana de sodio en el tubo proximal y causó también un aumento transitorio de la excreción de ácido úrico con la orina.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria ? 2 g/24 horas) tratados durante ocho semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico, aumentados hasta 100 mg diarios, disminuyó significativamente la proteinuria (42%) y la excreción fraccional de albúmina y de IgG, mantuvo el índice de filtración glomerular y disminuyó la fracción de filtración.

En mujeres posmenopáusicas hipertensas tratadas durante cuatro semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones renales o sistémicas de prostaglandinas.

El losartán no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos y ningún efecto sostenido sobre la norepinefrina plasmática.

A dosis de hasta 150 mg una vez al día, el losartán potásico no causó cambios clínicamente importantes en las concentraciones en ayunas de triglicéridos, colesterol total, colesterol de HDL y glucosa en pacientes hipertensos.

En general, el losartán causó una disminución del ácido úrico en el suero (usualmente < 0.4 mg/dl), que persistió durante el tratamiento prolongado. En los ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos, en ningún caso se suspendió el tratamiento por aumento de la creatinina o del potasio en el suero.

En un estudio paralelo de 12 semanas de duración en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda (clases funcionales II a IV de la New York Heart Association), la mayoría de los cuales estaban recibiendo diuréticos y/o digitálicos, se comparó el losartán potásico a dosis de 2.5, 10, 25 y 50 mg una vez al día con un placebo.

Las dosis de 25 mg y 50 mg tuvieron efectos hemodinámicos y neurohormonales positivos que se mantuvieron durante todo el estudio.

Las respuestas hemodinámicas se caracterizaron por un aumento del índice cardiaco y disminuciones de la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular sistémica, la presión arterial media y la frecuencia cardiaca. En esos pacientes con insuficiencia cardiaca, la aparición de hipotensión estuvo relacionada con la dosis. Los efectos neurohormonales se caracterizaron por una disminución de las concentraciones circulantes de aldosterona y de norepinefrina.

CONTRAINDICACIONES: COLIBS está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cuando se usan durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños o incluso la muerte al feto.

Si la paciente se embaraza, se debe suspender la administración de losartán lo más pronto posible.

Aunque no hay experiencia con el uso de losartán en mujeres embarazadas, los estudios con losartán potásico en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales, que al parecer son mediadas farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina.

En el feto humano la perfusión renal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto aumenta si losartán se administra durante el segundo o el tercer trimestre del embarazo.

Madres lactantes: No se sabe si el losartán es excretado con la leche humana.

Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía, y debido al riesgo de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia o no se administra el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: losartán ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos.

Usualmente los efectos colaterales han sido leves y pasajeros y no han hecho necesario suspender el tratamiento. La incidencia total de efectos colaterales reportados con losartán fue similar a la observada con un placebo.

En los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, el mareo fue el único efecto colateral reportado como relacionado con el medicamento que ocurrió con una incidencia mayor que con el placebo en 1% o más de los pacientes tratados con losartán.

Además, se observaron efectos ortostáticos relacionados con la dosis en menos de 1% de los pacientes.

Hubo raros casos de erupción cutánea, aunque en los ensayos clínicos controlados su incidencia fue menor que con el placebo.

En esos ensayos clínicos controlados, doble-ciego, en pacientes con hipertensión esencial, las siguientes reacciones adversas ocurrieron en 1% o más de los pacientes tratados con losartán, relacionadas o no con el medicamento:

Losartán fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos colaterales más comunes relacionados con el medicamento fueron mareo, astenia/fatiga y vértigo.

En el estudio LIFE, en los pacientes que al inicio no tenían diabetes, hubo una baja incidencia de inicio de diabetes mellitus en el grupo con losartán comparado con el grupo con atenolol (242 contra 320 pacientes, respectivamente, p < 0.001). Debido a que en este estudio no hubo un grupo con placebo, no se puede determinar si esto representa un efecto benéfico de losartán o un efecto colateral del atenolol.

Losartán fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria. Los efectos colaterales más comunes relacionados con el medicamento fueron astenia/fatiga, mareo, hipotensión e hiperpotasemia (véase en Precauciones generales, Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico).

Losartán ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca. Los efectos colaterales han sido típicos de esa población. Los efectos colaterales más frecuentes relacionados con el medicamento fueron mareo e hipotensión.

Después de la salida del producto al mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales:

Hipersensibilidad: Se han reportado raros casos de angioedema incluyendo tumefacción de la laringe y la glotis provocando obstrucción de la vía aérea y/o tumefacción de la cara, los labios, la faringe y/o la lengua en pacientes tratados con losartán; algunos de estos pacientes previamente experimentaron angioedema con otros medicamentos incluyendo inhibidores de la ECA. Recientemente se ha reportado, vasculitis, incluyendo púrpura de Schönlein-Henoch.

Gastrointestinales: Hepatitis (reportada en raros casos), trastornos de la función hepática.

Hematológicas: Anemia.

Musculosqueléticas: Mialgia.

Neurológicas/psíquicas: Migraña.

Respiratorias: Tos.

Piel: Urticaria, prurito.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: El losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante 105 semanas y a ratones durante 92 semanas a las dosificaciones máximas toleradas.

Estas dosificaciones produjeron exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito farmacológicamente activo que fueron, respectivamente, 270 y 150 veces mayores en las ratas y 45 y 27 veces mayores en los ratones que en los humanos tratados con 50 mg diarios de losartán.

Mutagenicidad: El losartán potásico fue negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis de células de mamífero V-79. Además, no mostró ningún indicio de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina y de aberración cromosómica a concentraciones aproximadamente 1,700 veces mayores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre a las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras a dosis tóxicas por vía oral de hasta 1,500 mg/kg (4,500 mg/m2) (750 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos).

El metabolito activo tampoco mostró ningún indicio de genotoxicidad en los ensayos de mutagénesis microbiana, de elución alcalina in vitro y de aberración cromosómica in vitro.

Reproducción: El losartán potásico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas machos y hembras que recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosificaciones producen exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito farmacológicamente activo aproximadamente 150/125 veces mayores en las ratas machos y 300/170 veces mayores en las ratas hembras que en el hombre tratado con la dosis diaria recomendada.

Desarrollo: Se ha demostrado que el losartán potásico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ratas, que incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo en la leche de las ratas. Basándose en los datos farmacocinéticos, esos resultados son atribuidos a la exposición al medicamento durante la gestación avanzada y la lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En estudios de farmacocinética no se ha identificado ninguna interacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, ketoconazol y eritromicina. Se ha reportado que la rifampicina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. No se han evaluado las consecuencias clínicas de estas interacciones.

Como ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal pueden incrementar el potasio sérico.

Como ocurre con otros medicamentos antihipertensivos, el efecto antihipertensivo del losartán puede ser atenuado por el antiinflamatorio no esteroide, indometacina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial rara vez se asociaron con la administración de losartán cambios clínicamente importantes en los parámetros de laboratorio usuales.

En los estudios clínicos en pacientes con hipertensión ocurrió hiperpotasemia (potasio sérico > 5.5 mEq) en 1.5% de los pacientes. En un estudio realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria, 9.9 de los pacientes tratados con losartán y 3.4% de los tratados con placebo desarrollaron hiperpotasemia (véase en Precauciones generales, Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico).

Hubo raros casos de aumento de la alanina-aminotransferasa, que generalmente cesaron al suspender el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad: Angioedema (véase Reacciones secundarias y adversas).

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Los pacientes que tienen disminuido el volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos) pueden presentar síntomas de hipotensión. Se deben corregir esos trastornos antes de administrar COLIBS, o se debe utilizar una dosificación inicial menor (véase Dosis y vía de administración).

El desequilibrio de electrólitos es común en pacientes con daño renal, con o sin diabetes, y debe ser controlado. En un estudio clínico realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria, la incidencia de hiperpotasemia fue mayor en el grupo tratado con losartán respecto al grupo placebo; sin embargo, pocos pacientes suspendieron el tratamiento debido a hiperpotasemia (véase Reacciones secundarias y adversas, Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Deterioro de la función hepática: Basándose en los datos farmacocinéticos que demuestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartán en los pacientes cirróticos, se debe considerar el empleo de una dosificación menor en los pacientes con antecedentes de deterioro hepático (véase Dosis y vía de administración y en Farmacocinética y farmacodinamia, Farmacocinética).

Deterioro de la función renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en sujetos susceptibles se han reportado cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal; estos cambios pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único.

Se han reportado efectos similares con losartán, los cuales pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad en la eficacia o la seguridad del losartán.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia en niños.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: COLIBS se puede administrar con o sin alimentos.

COLIBS se puede administrar con otros agentes antihipertensivos.

Hipertensión: La dosificación inicial y de mantenimiento usual para la mayoría de los pacientes es de 50 mg una vez al día.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza tres a seis semanas después de iniciar el tratamiento. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional aumentando la dosis a 100 mg 1 vez al día.

No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación en los pacientes de edad avanzada o con deterioro renal, incluyendo los que están en diálisis. Se debe considerar una dosificación más baja en los pacientes con antecedentes de deterioro hepático (véase Precauciones generales).

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: La dosificación inicial usual es de 50 mg de losartán una vez al día. De acuerdo con la respuesta de la presión arterial, se debe añadir una dosis baja de hidroclorotiazida o aumentar la dosis de losartán a 100 mg una vez al día.

Protección renal en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria: La dosificación inicial es de 50 mg una vez al día. La dosis puede ser incrementada a 100 mg una vez al día con base en la respuesta de la presión arterial. Losartán puede ser administrado con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos, bloqueadores de los canales del calcio, bloqueadores alfa o beta y agentes de acción central), así como con insulina y otros agentes hipoglucémicos comúnmente utilizados (por ejemplo, sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

Insuficiencia cardiaca: La dosificación inicial de losartán en pacientes con insuficiencia cardiaca es de 12.5 mg una vez al día.

Generalmente, esa dosis se debe ajustar a intervalos de una semana (a 12.5 mg diarios, 25 mg diarios, 50 mg diarios) hasta la dosis de mantenimiento usual de 50 mg una vez al día, según lo vaya tolerando el paciente. Losartán es usualmente administrado en combinación con diuréticos y digitálicos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los datos relativos a la sobredosificación en humanos son limitados.

Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurre hipotensión sintomática, se debe establecer tratamiento de sostén.

Ni el losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Frasco y caja con 15 comprimidos recubiertos de 50 y 100 mg de losartán potásico.

Frasco y caja con 30 comprimidos recubiertos de 50 y 100 mg de losartán potásico.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo
y la lactancia.

Hecho en México por:

SBL PHARMACEUTICALS, S. de R. L. de C. V.

Reg. Núm. 206M2007, SSA IV

GEAR-07330060100648/R2007