FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Fumarato de bisoprolol 5.0 mg
Hidroclorotiazida 12.5 mg
Excipientes cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

COMBI-SIG® solo o en combinación está indicado en tratamiento de la hipertensión arterial que no responde a la monoterapia con bisoprolol.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Bisoprolol se absorbe y tiene una biodisponiblidad biológica del 90% después de la administración oral. La unión de bisoprolol a proteínas plasmáticas es de alrededor del 30%. El volumen de distribución es de 3.5 L/kg. La depuración total es de aproximadamente 15 L/h. La vida media de eliminación de 10 a 12 h da un efecto de 24 horas después de la dosificación una vez cada 24 horas.

Bisoprolol se excreta en el organismo mediante dos rutas: 50% se metaboliza por vía hepática en forma de metabolitos inactivos, los cuales son excretados finalmente vía renal, el restante 50% se excreta vía renal en forma no metabolizada.

Debido a que la eliminación tiene lugar en los riñones y en el hígado en la misma proporción, no se requiere un ajuste de dosis para pacientes con disminución de la función hepática o de la función renal. No se ha estudiado la farmacocinética de bisoprolol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable con disminución de la función renal y/o hepática.

La cinética de bisoprolol es lineal e independiente de la edad.

En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (NYHA estadio III), los niveles plasmáticos de bisoprolol son más altos y la vida media más prolongada comparados con voluntarios sanos. La concentración sérica máxima en estado de equilibrio es de 64+21 ng/ml con una dosificación diaria de 10 mg y la vida media es de 17+5 horas.

Las concentraciones séricas de hidroclorotiazida son más altas que las concentraciones plasmáticas (1.6 a 1.8 veces). En plasma, los valores de Cmáx de 70 a 490 mg/L se observan dentro de una Tmáx de 1 a 5 horas después de la administración oral de 12.5 mg y hasta 100 mg. Las concentraciones plasmáticas son lineales y relacionadas con la dosis administrada. La T½ varía mayormente en un periodo de 24 horas en el mismo individuo y se ha reportado que es de 6 a 15 horas. Tras la administración con alimentos, la Cmáx de hidroclorotiazida disminuye en un 20% la Tmáx se incrementa de 1.6 a 2.9 horas y su biodisponibilidad se reduce en un 10%. Hidroclorotiazida se une a proteínas séricas en un rango que va de 40 al 68%.

Hidroclorotiazida no se metaboliza y se elimina rápidamente por vía renal (al menos el 61% de la dosis administrada se elimina dentro de las primeras 24 horas). Después de la administración oral de 12.5 mg, del 55 al 77% de la dosis se elimina a través de la orina sin modificaciones (< 95%) (1).

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

Bisoprolol es un bloqueador de los receptores beta 1 adrenérgicos altamente selectivo, sin efectos estimulantes intrínsecos y con relevante actividad estabilizadora de membrana. Aunque este mecanismo de acción no se ha establecido completamente, se pueden identificar los siguientes efectos:

1. Disminución del gasto cardiaco.

2. Inhibición de la liberación de renina por los riñones.

3. Disminución de flujo de salida simpático-tónico de los centros vasomotores en el cerebro.

El tratamiento con bisoprolol demostró un efecto inotrópico y cronotrópico negativo, incremento del tiempo de recuperación del nodo sinusal, prolongación de los periodos refractarios nodales y con la estimulación atrial rápida, prolonga la conducción del nodo AV. Se observa una caída del gasto cardiaco de reposo y de esfuerzo con pocos cambios en el volumen sistólico y sólo un pequeño incremento en la presión atrial derecha o la presión capilar pulmonar en reposo o durante el ejercicio.

Hidroclorotiazida:

Es un diurético perteneciente a la familia de las Tiazidas con potente efecto antihipertensivo.

Las tiazidas varían en su efecto farmacológico a nivel renal. Actúan principalmente dentro de la luz de la nefrona distal mediante el bloqueo del sistema de transporte transmembrana acoplado a Na-CI. Se ha propuesto que el mecanismo por el cual hidroclorotiazida reduce la presión arterial a largo plazo es mediante la reducción de la resistencia vascular periférica, ya que posee un efecto vascular directo. Hidroclorotiazida actúa inhibiendo la anhidrasa carbónica en la pared vascular, lo que resulta en el incremento del pH intracelular y la activación de los canales de potasio y la vasodilatación. El tratamiento de pacientes hipertensos con hidroclorotiazida induce cambios en el volumen plasmático, la post carga cardiaca, la presión arterial media, la frecuencia cardiaca y la resistencia vascular periférica total.

Hidroclorotiazida inhibe el transporte del NaCI en el túbulo contorneado distal, incrementa moderadamente la excreción de Na y CI, incrementa la excreción del K y con el uso a largo plazo se incrementa la excreción de Ca y Ácido Urico. (1)

Combinación Bisoprolol/Hidroclorotiazida

Farmacocinética:

COMBI-SIG® ha demostrado ser bioequivalente a los compuestos administrados en forma separada y a las mismas dosis. Así también existe una bioequivalencia del efecto terapéutico al cambiar a los pacientes de monoterapia a la terapia hipotensora combinada de bisoprolol e hidroclorotiazida.

En voluntarios sanos, bisoprolol en combinación con HCTZ es bien absorbido y no ve modificación si se toma con o sin alimentos. No se observan cambios en la biodisponibilidad de ninguno de los agentes cuando se administran en un solo comprimido. Las concentraciones pico ocurren aproximadamente después de las 2.5 horas de su administración. La vida media de eliminación de bisoprolol es de 7 a 15 horas, y la de HCTZ es de 4 a 10 horas. El porcentaje de la dosis excretada sin cambio en la orina es de cerca del 55% para bisoprolol y 60% para hidroclorotiazida.

Farmacodinamia:

COMBI-SIG® combina dos agentes con efecto antihipertensivo en un comprimido.

CONTRAINDICACIONES:

COMBI-SIG® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a bisoprolol, hidroclorotiazida, otras tiazidas, sulfonamidas o a algún componente de la fórmula.

• Insuficiencia cardiaca aguda o durante episodios de descompensación por insuficiencia cardiaca que requieren terapia inotrópica.

• Shock cardiogénico.

• Síndrome de enfermedad sinusal.

• Bloqueo AV de segundo o tercer grado ( sin marcapasos).

• Bloqueo AV.

• Bloqueo sinoatrial.

• Bradicardia con menos de 60 latidos por minuto antes del inicio de la terapia.

• Hipotensión (presión sistólica menor de 100 mm de Hg).

• Asma bronquial severa o Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

• Estadios tardíos de enfermedad arterial periférica oclusiva y Síndrome de Raynaud.

• Feocromocitoma no tratado.

• Acidosis metabólica.

• Alteración renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

• Alteración hepática severa.

• Hipokalemia refractaria.

• Hiponatremia severa.

• Hipercalcemia.

• Gota.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Bisoprolol tiene efectos farmacológicos que podrían causar efecto nocivos en el feto o recién nacido.

En general, los bloqueadores de receptores beta adrenérgicos reducen la perfusión placentaria, lo cual ha sido asociado con retraso en el crecimiento, muerte intrauterina, aborto o trabajo de parto prematuro. Podrían ocurrir efectos adversos como bradicardia e hipoglucemia en el producto o en el recién nacido. Si el tratamiento con el bloqueador beta adrenérgico es necesario, es preferible hacerlo con un bloqueador beta 1 adrenérgico.

Bisoprolol no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que esté plenamente justificado.

Si el tratamiento con bisoprolol se considerara necesario, se deberán monitorear cuidadosamente la circulación uteroplacentaria y el crecimiento fetal. En caso de efectos nocivos en el embarazo o en el producto, se deberá considerar un tratamiento alternativo.

El recién nacido también deberá monitorearse cuidadosamente. Se espera que se presenten síntomas de hipoglicemia y bradicardia en el recién nacido dentro de los primeros 3 días del nacimiento.

La hidroclorotiazida demostró en estudios en animales carecer de efectos teratogénicos, sin que por ello se pueda predecir la respuesta en humanos.

Lactancia:

Se desconoce si bisoprolol se excreta en la leche humana, por lo tanto, no se recomienda su uso durante la lactancia. Las tiazidas se excretan en la leche materna, se recomienda no administrar COMBI-SIG® a mujeres que se encuentran en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La experiencia pos comercialización y en estudios a nivel mundial reportan el siguiente perfil de seguridad de Bisoprolol:

• Sistema Nervioso Central: Mareos, inestabilidad, vértigo, síncope, dolor de cabeza, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, somnolencia, alteraciones del sueño, ansiedad y/o inquietud, disminución de la concentración y/o memoria.

• Sistema Nervioso Autónomo: Sequedad en la boca.

• Cardiovascular: Bradicardia, palpitaciones y otras alteraciones del ritmo cardiaco, extremidades frías, claudicación, hipotensión, hipotensión ortostática, dolor de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, disnea de esfuerzo.

• Psiquiátricas: Sueños vívidos, insomnio, depresión.

• Gastrointestinales: Dolor epigástrico, gástrico y/o abdominal, gastritis, dispepsia, náusea, vómito, diarrea, constipación, úlcera péptica.

• Musculoesqueléticas: Dolor muscular y de articulaciones, artralgia, dolor en cuello y espalda, calambres musculares, espasmos, temblor.

• Piel: Erupción cutánea, acné, eccema, psoriasis, irritación, prurito, rubor, sudoración, alopecia, dermatitis, angioedema, dermatitis exfoliativa, vasculitis cutánea.

• Sentidos especiales: Molestias visuales, dolor y/o presión ocular, lagrimación anormal, tinnitus, sordera, dolor auricular, anormalidades en la percepción del sabor.

• Metabólicas: Gota.

• Respiratorias: Asma/broncoespasmo, bronquitis, tos, disnea, faringitis, rinitis, sinusitis.

• Genitourinarias: Decremento en la libido y/o importencia, enfermedad de peyronie, cistitis, cólico renal, poliuria.

• Hematológicas: Púrpura.

• Generales: Fatiga, astenia, dolor en el pecho, malasia, edema, ganancia de peso, angioedema.

Otros betabloqueadores han generado una variedad de eventos adversos que también deberán ser considerados:

Sistema Nervioso Central: Depresión reversible que podría progresar a catatonia, alucinaciones, síndrome agudo reversible caracterizado por desorientación en tiempo y lugar, labilidad emocional, ligera sensación de nublado.

Respiratorias: Fiebre alérgica, dolor e irritación de garganta, laringoespasmo, dificultad respiratoria.

Hematológicas: Agranulocitosis, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica.

Gastrointestinal: Trombosis arterial mesentérica, colitis isquémica.

Hidroclorotiazida:

Sistema gastrointestinal: Anorexia, irritación gástrica, náuseas, vómito, calambres, diarrea y muy ocasionalmente, pancreatitis y sialadenitis.

Sistema nervioso central: Mareos, vértigo, parestesias y cefaleas.

Hematológicos: Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, y anemia aplásica.

Cardiovasculares: Hipotensión ortostática, vasculitis.

Hipersensibilidad: Púrpura, fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria, fiebre y reacciones anafilácticas.

Renales y urinarias: Disfunción renal y nefritis intersticial.

Otros: Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, espasmo muscular, debilidad, inquietud y visión borrosa transitoria, calambres.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Bisoprolol: No se observó evidencia de potencial carcinogénico en estudios con ratones a dosis mayores que 250 mg/kg/día, lo que implica dosis de 625 y 312 veces más grandes que las recomendadas para humanos, que son de 20 mg o 0.4 mg/kg/día (promedio de peso de 50 kg). El potencial mutagénico de bisoprolol se evaluó en una prueba de mutagenicidad de Ames.

No hubo evidencia de potencial mutagénico en estudios in vivo e in vitro.

Fertilidad: En estudios toxicológicos, bisoprolol no influyó en la fertilidad o en el desempeño de la capacidad reproductiva.

Hidroclorotiazida: Estudios conducidos en animales no reportaron efectos carcinogénicos, mutagénicos, así como tampoco alteraciones sobre la fertilidad a dosis terapéuticas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los antagonistas del calcio del tipo verapamilo, y en menor medida del tipo diltiazem, tienen una influencia negativa en la contractilidad y la conducción aurículo-ventricular.

La administración intravenosa de verapamilo a pacientes en tratamiento con β-bloqueadores puede llevarlos a hipotensión profunda y bloqueo auriculoventricular.

Con antiarrítmicos Clase I (por ejemplo, quinidina, disopiramida, lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona) se podría potenciar el efecto de conducción e incrementarse su efecto inotrópico negativo.

El uso concomitante de beta bloqueadores y antihipertensivos de acción central como la clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina, por ejemplo, pueden empeorar la insuficiencia cardiaca por una disminución del tono simpático central (reducción de la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco, vasodilatación). La retirada abrupta, sobre todo si es antes de la interrupción del beta bloqueador, puede aumentar el riesgo de "hipertensión de rebote".

Combinaciones que deben utilizarse con precaución:

El uso concomitante de betabloqueadores y antagonistas del calcio del tipo de dihidropridina (como felodipino y amlodipino) puede aumentar el riesgo de hipotensión, aumento en el riesgo de deterioro de la función de bomba del ventrículo en pacientes con insuficiencia cardiaca.

El uso concomitante de beta 1 bloqueadores y de antiarrítmicos clase III como amiodarona puede potenciar el efecto en el tiempo de conducción atrioventricular, los betabloqueadores tópicos (gotas oftálmicas para el tratamiento del glaucoma) pueden añadirse a los efectos sistémicos de bisoprolol.

El uso concomitante de betabloqueadores y medicamentos parasimpaticomiméticos puede aumentar el tiempo de conducción aurículo-ventricular y el riesgo de bradicardia.

Los inhibidores de la MAO (con excepción de los inhibidores MAO -B) exacerban el efecto de los betabloqueadores, pero también el riesgo de crisis hipertensivas.

Cuando se administran en forma conjunta otros fármacos puede ocurrir interacción con diuréticos tiazídicos:

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Puede haber aumento de la presión ortostática.

Aminas presoras: Puede disminuir la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficiente como para no utilizarlas.

Anfotericina B, corticosteroides o corticotropina: Pueden intensificar el desequilibrio hidroelectrolítico, hipocaliemia especialmente.

Anticoagulantes orales: Pueden disminuir los efectos anticoagulantes.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos: Éstos pueden disminuir el efecto diurético.

Colestiramina y colestipol: Retardan la absorción de HCTZ.

Glucósidos digitálicos: La hipokalemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorecen la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digitálicos.

Hipoglucemiantes orales e insulina: Puede requerirse ajuste de la dosis de antidiabéticos.

Litio: Los diuréticos disminuyen la depuración renal de litio y aumentan el riesgo de toxicidad.

Medicamentos para la gota: Puede aumentar el nivel de ácido úrico sérico.

Otros antihipertensivos: Efecto aditivo o potencializante de sus efectos.

Sales de calcio: Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción.

Probenecid o sulfinpirazona: Se recomienda aumentar su dosis, ya que la hidroclorotiazida puede tener efectos hiperuricémicos.

Relajantes no despolarizantes del musculoesquelético (por ejemplo, tubocuranina): La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético.

Ciclofosfamida, metotrexato: Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos y potenciar su efecto mielosupresor.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

La alteración en parámetros de laboratorio más frecuente fue el incremento en triglicéridos, pero no ha sido un hallazgo. Se han reportado anomalías esporádicas con un tratamiento de bisoprolol de 4 a 12 semanas de duración. La incidencia de las elevaciones concomitantes de los valores séricos de TGO y TGP de 1 a 2 veces el rango normal fue de 3.9% comparada con el 2.5% del placebo. No se registraron pacientes con elevaciones mayores al doble de lo normal.

En la experiencia a largo plazo, no controlada, de tratamiento con bisoprolol durante 6 a 18 meses, la incidencia de una o más elevaciones de TGO y TGP séricas de una a dos veces los parámetros normales, fue de 6.2%.

La incidencia de ocurrencias múltiples fue de 1.9%. Para elevaciones concomitantes en TGO y TGP séricos, más del doble de lo normal, la incidencia fue de 1. 5%: la incidencia de ocurrencias múltiples fue de 0.3%. En muchos casos estas elevaciones fueron atribuibles a desórdenes subyacentes, o resueltos durante el tratamiento continuo con bisoprolol.

Otros cambios de laboratorio incluyeron pequeños incrementos en ácido úrico, creatinina, BUN, potasio sérico, glucosa y fósforo, así como disminución en leucocitos y plaquetas. Éstos generalmente no fueron de importancia clínica y resultaron en la discontinuación del tratamiento con bisoprolol de forma aislada.

Hidroclorotiazida:

Pueden presentarse hipercalemia, aumentos en ácido úrico y creatinina.

Debe descontinuarse el uso de COMBI-SIG® si han de efectuarse pruebas de función tiroidea.

PRECAUCIONES GENERALES:

Disminución de la función renal o hepática:

Insuficiencia cardiaca:

El bloqueo de los receptores beta podría resultar en depresión de la contractilidad cardiaca y precipitar una falla cardiaca más severa. En general, los beta bloqueadores deben ser evitados en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, aunque en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada podría ser necesario su uso. En ese caso, deben ser utilizados con precaución.

En pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardiaca:

La inhibición continua del miocardio con betabloqueadores podría, en algunos pacientes, precipitar la insuficiencia cardiaca. Se debe considerar la interrupción de la terapia con bisoprolol en caso de la aparición de los primeros signos de insuficiencia cardiaca. En algunos casos, la terapia con beta bloqueadores puede continuarse mientras la insuficiencia cardiaca sea tratada con otros medicamentos.

Interrupción repentina de la terapia:

Se ha observado exacerbación de la angina de pecho y, en algunas instancias, infarto al miocardio o arritmia ventricular en pacientes con enfermedad arterial coronaria en los que se ha interrumpido repentinamente el tratamiento con betabloqueadores. Estos pacientes deberán ser sumamente cuidadosos de no interrumpir abruptamente su terapia con bisoprolol sin la indicación y supervisión de su médico tratante. Aun en pacientes con sin enfermedad coronaria subyacente, se recomienda la disminución gradual de la dosis con bisoprolol y el monitoreo continuo del paciente. Si ocurriera algún síntoma de abstinencia, se deberá restituir la terapia, al menos de forma temporal.

Enfermedad vascular periférica.

Los beta bloqueadores podrían precipitar o agravar los síntomas de la insuficiencia arterial periférica, se recomienda especial cuidado en este grupo de pacientes.

Enfermedad broncoespástica:

Los pacientes con enfermedad broncoespástica en general no deben recibir terapia con betabloqueadores; sin embargo, dada su relativa beta1-selectividad, bisoprolol puede ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad broncoespástica que no respondan o que no puedan tolerar otros tratamientos antihipertensivos. Debido a que la beta1-selectividad no es absoluta, se debe utilizar la dosis más baja posible, iniciando con 2.5 mg. Estos paciente siempre deberán tener disponible agonista beta 2 adrenérgico (broncodilatador).

Cirugía mayor:

En pacientes sometidos a anestesia general, los beta bloqueadores reducen la incidencia de arritmias e isquemia miocárdica durante la inducción e intubación y el periodo post operatorio.

El tratamiento crónico con beta bloqueadores no debe ser retirado rutinariamente antes de un procedimiento quirúrgico mayor, debido a que la disminución de la habilidad cardiaca refleja de responder a los estímulos adrenérgicos podría aumentar los riesgos de la anestesia general y de los procedimientos quirúrgicos.

Se debe tomar precaución en la anestesia debido al potencial de interacciones medicamentosas que podrían resultar en bradiarritmias, atenuación de la taquicardia refleja y el decremento en la habilidad para compensar la pérdida de volumen sanguíneo. Si se considera que es necesario interrumpir la administración del beta bloqueador antes de la cirugía, esto debe ser hecho de forma gradual y completarse en un tiempo de 48 horas previo a la anestesia.

Diabetes e Hipoglucemia:

Los betabloqueadores podrían enmascarar algunas de las manifestaciones de la hipoglucemia, particularmente taquicardia. Los betabloqueadores no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia inducida por insulina y retrasar la recuperación de los niveles de glucosa en suero. Esto es menos posible con bisoprolol debido a su beta1-selectividad; sin embargo, los pacientes que presenten hipoglucemia espontánea o los pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucémicos orales deben ser advertidos sobre estas dos posibilidades y utilizar bisoprolol con precaución.

La hidroclorotiazida puede favorecer la expresión clínica de una diabetes latente o modificar el grado de control metabólico; no obstante, es poco probable que suceda en relación con la dosis habitualmente utilizada de COMBI-SIG®.

Tirotoxicosis:

El bloqueo beta-adrenérgico puede enmascarar signos clínicos del hipertiroidismo, como la taquicardia. La suspensión brusca de la terapia con beta-bloqueadores puede preceder a la exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o precipitar una tormenta tiroidea. El ajuste de la dosis de bisoprolol en pacientes con insuficiencia renal o hepática debe ser hecho cuidadosamente. Bisoprolol no disminuye la capacidad para conducir. De cualquier forma, debido a la variación en las reacciones individuales al medicamento, la habilidad para conducir vehículos u operar maquinaria podría verse disminuida. Esto debe ser considerado particularmente en el inicio del tratamiento, cuando se realicen cambios de medicación y también con relación al consumo de alcohol.

Otras:

• Bloqueo AV de primer grado, Angina de Prinzmetal, enfermedad oclusiva arterial periférica (especialmente durante el inicio de la terapia).

• No existe experiencia terapéutica del tratamiento con bisoprolol de la insuficiencia cardiaca en pacientes con las siguientes enfermedades y condiciones:

• Diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I) Insuficiencia renal grave.

• lnsuficiencia hepática grave.

• Miocardiopatía cardiaca congénita.

• Enfermedad valvular hemodinámicamente significativa orgánica.

• Infarto de miocardio en los primeros 3 meses del evento.

No se recomienda la combinación de bisoprolol con antagonistas del calcio del tipo verapamilo o diltiazem, antiarrítmicos clase I y con medicamentos antihipertensivos de acción central (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

De vez en cuando puede ocurrir un aumento de la resistencia de la vía aérea en pacientes con asma, por lo tanto puede requerirse un aumento en la dosis de estimulantes beta2. Al igual que con otros betabloqueadores, bisoprolol puede aumentar tanto la sensibilidad hacia los alérgenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas. El tratamiento con adrenalina no siempre da el efecto terapéutico esperado.

En pacientes con psoriasis o con antecedentes de psoriasis sólo deben administrarse beta-bloqueadores (por ejemplo, bisoprolol) después de haber sopesado cuidadosamente los beneficios frente a los riesgos. En pacientes con feocromocitoma, bisoprolol no debe administrarse hasta después del bloqueo del receptor alfa.

A pesar de que la probabilidad de desarrollar hipokalemia con COMBI-SIG® es reducida debido a la dosis mínima de HCTZ utilizada, se recomienda efectuar monitoreo frecuente de electrólitos. La excreción de calcio disminuye con el uso de tiazidas.

Debe interrumpirse el uso de COMBI-SIG® antes de efectuar estudios de la función paratiroidea.

En ciertos pacientes, el uso de diuréticos puede producir hiperuricemia o el inicio de una crisis de gota aguda. Pese a que tanto bisoprolol como la HCTZ pueden elevar los niveles de ácido úrico, debido a las dosis utilizadas, es poco probable el desarrollo de hiperuricemia con la prescripción de COMBI-SIG®.

Uso pediátrico:

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de bisoprolol + hidroclorotiazida en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico:

Bisoprolol ha sido utilizado en pacientes ancianos hipertensos. Los rangos de respuesta y la mediana de los descensos en la presión sistólica y diastólica fueron similares a los descensos en pacientes más jóvenes. La tendencia de los pacientes ancianos es a mantenerse dentro de dosificaciones mayores de bisoprolol. Las reacciones observadas en la frecuencia cardiaca fueron ligeramente más grandes en los pacientes ancianos que en los pacientes jóvenes. En general no se ha observado disparidad en los reportes de eventos adversos o abandonos del tratamiento relacionados con la seguridad entre pacientes ancianos y jóvenes. No se requieren ajustes de dosis basados en la edad del paciente.

En pacientes con disminución de la función renal, la vida media de hidroclorotiazida se prolonga y la Cmáx se incrementa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

COMBI-SIG® deberá ser ingerido en la mañana y puede ir acompañado de alimentos. Las tabletas deberán de acompañarse con líquido y no deben masticarse.

Adultos:

Hipertensión arterial:

Tratamiento inicial: ½ comprimido de COMBI-SIG® (fumarato de bizoprolol 2.5 mg/hidroclorotiazida 6.25 mg) una vez al día.

Se sugiere considerar el incremento de la dosis según respuesta clínica a intervalos de 14 días hasta alcanzar la dosis máxima recomendada de bisoprolol, en asociación con hidroclorotiazida, es de 20 mg de bisoprolol y 25 mg de hidroclorotiazida en una sola toma.

Suspensión del tratamiento: Deberá ser gradual, en un periodo aproximado de 2 semanas, y bajo estricto control médico.

Insuficiencia renal o hepática:

En los pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < de 30 ml/min) se pueden desarrollar efectos acumulativos de las tiazidas predisponiendo a la uremia. La vida media plasmática de Bisoprolol puede aumentar hasta 3 veces cuando el aclaramiento de creatinina se encuentra por debajo de 40 ml/min. Por lo tanto en caso de comprobarse deterioro progresivo de la función renal se deberá suspender el tratamiento.

En caso de insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, las tiazidas pueden alterar el equilibrio hidroelectrolítico predisponiendo al coma hepático. En individuos con cirrosis, Bisoprolol presenta una eliminación retardada en comparación con sujetos normales.

Ancianos:

Normalmente no se requiere ajuste de la dosis. Debido a que en algunos pacientes se puede observar una mayor sensibilidad a la acción de los betabloqueantes se recomienda utilizar dosis mínimas al inicio.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los signos más comúnmente esperados con la sobredosis de un beta bloqueador son:

• Bradicardia.

• Hipotensión, insuficiencia cardiaca congestiva.

• Broncoespasmo.

• Hipoglucemia.

Hasta la fecha sólo se han reportado pocos casos de sobredosis (máximo 2000 mg).

Se han administrado simpaticomiméticos en algunos casos, con buenos resultados.

En general, si ocurre una sobredosis, el tratamiento con bisoprolol debe ser suspendido y proveer al paciente tratamiento de soporte y sintomático. Evidencia limitada sugiere que bisoprolol no es dializable.

Basándonos en las propiedades farmacológicas de otros betabloqueadores, se recomienda tomar las siguientes medidas generales:

Bradicardia: Administrar atropina intravenosa. Si la respuesta es inadecuada, isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópicas podría administrarse de forma cuidadosa. Bajo algunas circunstancias, podría ser necesaria la inserción de un marcapasos.

Hipotensión: Deberán administrarse fluidos intravenosos y vasopresores. El glucagón intravenoso podría ser de utilidad.

Bloqueo cardiaco (segundo o tercer grado): Los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente y tratados con isoproterenol intravenoso o inserción de marcapasos.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Iniciar terapia convencional (Digitálicos, diuréticos, agentes inotrópicos, agentes vasodilatadores).

Broncoespasmo: Administrar terapia broncodilatadora como isoproterenol y/o aminofilina.

Hipoglucemia: Administrar glucosa vía intravenosa.

Hidroclorotiazida:

Además de la diuresis esperada, la sobredosis de COMBI-SIG® puede producir grados variables de letargia, la cual puede progresar al coma en pocas horas con mínima depresión de la respiración y de la función cardiovascular y sin evidencia de cambios en los electrólitos séricos o deshidratación.

Además del lavado gástrico y del tratamiento de apoyo para el estupor o coma, puede ser necesario tratamiento de los efectos gastrointestinales. No se ha establecido claramente el grado en que la hidroclorotiazida es extraída por hemodiálisis.

Se debe mantener la hidratación y el equilibrio hidroelectrolítico, la respiración y las funciones cardiovascular y renal.

PRESENTACIONES:

Caja con 15, 30 o 60 comprimidos de 5.0 mg/12.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en la caja bien cerrada a no más de 25ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, la lactancia, ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacciones adversas a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@siegfried.com.mx

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30, Fracc. lnd. Benito Juárez,

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México.

Reg. Núm. 254M2016, SSA IV

153300404D0007