FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de pioglitazona equivalente a 15 mg
de pioglitazona

Clorhidrato de metformina 850 mg
(15/850 mg)

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Descripción: Las tabletas de COMPETACT contienen dos agentes hipoglucemiantes orales utilizados en el manejo de la diabetes tipo 2: clorhidrato de pioglitazona y clorhidrato de metformina. El uso concomitante de pioglitazona y metformina ha sido previamente aprobado con base en estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 que no se controlaron de forma adecuada con metformina.

La pioglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. Los estudios farmacológicos indican que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La pioglitazona mejora el control glucémico mientras reduce los niveles circulantes de insulina.

La metformina es un agente antidiabético oral que pertenece a la clase de las biguanidas. Es un polvo blanco, cristalino, inoloro; higroscópico; soluble en agua, levemente soluble en alcohol e insoluble en cloroformo y éter.

COMPETACT está disponible en forma de tabletas para administración oral que contienen 15 mg de pioglitazona con 850 mg de metformina (15 mg/850 mg) formuladas con los siguientes excipientes: povidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilen glicol, dióxido de titanio y talco.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COMPETACT está indicado como un adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que ya están siendo tratados con una combinación de pioglitazona y metformina, o cuya diabetes no está siendo controlada adecuadamente con metformina sola, o en aquellos pacientes que habían respondido inicialmente a pioglitazona sola y que requieren de control glucémico adicional.

El manejo de la diabetes tipo 2 deberá incluir también consejos nutricionales, reducción de peso según se necesite y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del fármaco.

Después de iniciar el tratamiento con pioglitazona, los pacientes deberán ser evaluados cada 3 o 6 meses para asegurar una respuesta adecuada al tratamiento (por ejemplo, reducción en HbA1c). En pacientes que fallen en mostrar una respuesta adecuada, la pioglitazona debe ser suspendida. Debido a los riesgos potenciales con el tratamiento prolongado, deberá confirmarse que los beneficios de pioglitazona se mantienen en visitas de rutina subsecuentes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: COMPETACT combina dos agentes hipoglucemiantes con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: pioglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas, y metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizadores de insulina que actúan principalmente al incrementar la utilización periférica de la glucosa, mientras que las biguanidas actúan principalmente disminuyendo la producción hepática endógena de glucosa.

Pioglitazona depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado, lo que produce un aumento en la captación de glucosa en los tejidos periféricos y una disminución de su producción a nivel hepático. A diferencia de las sulfonilureas, pioglitazona no es un secretagogo de insulina. Pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma del activador de la proliferación de peroxisoma (PPAR [g]). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético, y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARg modula la trascripción de diversos genes que responden a la insulina que están involucrados en el control de la glucosa y en el metabolismo de los lípidos.

En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, características de los estados con resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado un incremento en la respuesta de los tejidos dependientes de insulina y se observan en diversos modelos animales de resistencia a la insulina. Ya que la pioglitazona incrementa los efectos de la insulina circulante (disminuyendo la resistencia a la insulina), no disminuye la glucosa sanguínea en modelos animales que carecen de insulina endógena.

Metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, disminuyendo tanto la glucosa plasmática en ayuno como postprandial. Metformina disminuye la producción hepática de glucosa, la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la captación y utilización de la glucosa en los tejidos periféricos.

A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 ni en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, ver Precauciones generales: Metformina) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambio mientras que los niveles de insulina en ayuno y la respuesta plasmática a la insulina durante todo el día pueden disminuir.

Farmacocinética y metabolismo:

Absorción y biodisponibilidad: COMPETACT. En los estudios de bioequivalencia de COMPETACT 15 mg/500 mg y 15 mg/850 mg, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax.) tanto de pioglitazona como de metformina después de una dosis única de la tableta de combinación fueron bioequivalentes a ZactosMR 15 mg administrado concomitantemente con GlucophageMR (500 mg u 850 mg, respectivamente) en condiciones de ayuno en sujetos sanos (tabla 1).

Tabla 1. Media (DE) de los parámetros farmacocinéticos para COMPETACT.

La administración de COMPETACT 15 mg/850 mg con alimentos, no produjo cambios en la exposición global a pioglitazona. Con metformina no hubo cambio en el AUC; sin embargo, la concentración sérica máxima de metformina disminuyó en 28% cuando se administró con alimentos. Se observó un retraso en el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima para ambos componentes (1.9 horas para pioglitazona y 0.8 horas para metformina) en presencia de alimentos. Es poco probable que esos cambios tengan importancia clínica.

Pioglitazona: Después de su administración oral en estado de ayuno, la pioglitazona se puede medir en suero dentro de 30 minutos, con concentraciones máximas a las 2 horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas a 3 o 4 horas, pero no alteran el grado de absorción.

Metformina: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina administrada en condiciones de ayuno es de aproximadamente de 50%-60%. Los estudios que utilizaron dosis únicas orales de tabletas de metformina de 500 mg a 1,500 mg y de 850 mg a 2,550 mg, indican que no existe proporcionalidad con la dosis conforme ésta se incrementa, lo cual se debe a una disminución en la absorción más que a una alteración en la eliminación. Los alimentos retrasan ligeramente y disminuyen el grado de absorción de la metformina, como se demuestra por concentraciones plasmáticas máximas en promedio 40% menores, un AUC en la concentración plasmática versus la curva de tiempo 25% menor, y una prolongación de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima después de la administración de una tableta única de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con una tableta de la misma concentración administrada en ayuno. La importancia clínica de estos decrementos no se conoce.

Distribución:

Pioglitazona: El promedio del volumen de distribución aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (promedio ± DE) L/kg de peso corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en el humano (> 99%), en particular a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina sérica (> 98%).

Metformina: El volumen de distribución aparente (V/F) de la metformina después de una dosis oral única de 850 mg promedió 654 ± 358 L. Metformina se une en forma prácticamente nula a las proteínas plasmáticas. La fragmentación de la metformina dentro de los eritrocitos probablemente es función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y con los esquemas de dosificación de metformina se alcanzan concentraciones estables en plasma dentro de 24-48 horas y por lo general < 1 mcg/ml. Durante los estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 mcg/ml, aun con dosis máximas.

Metabolismo:

Pioglitazona: La pioglitazona se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto-derivados de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, el M-III y el M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples. En estado estable, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor del 30 al 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y del 20 al 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración sérica (AUC).

Datos in vitro demostraron que múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son la CYP2C8 y en menor grado CYP3A4, con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas, incluyendo a CYP1A1 que es principalmente extrahepática. Se han realizado estudios in vivo de pioglitazona en combinación con inhibidores de P450 y sustratos. La relación de 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinarios en pacientes tratados con pioglitazona mostró que no es un potente inductor enzimático del CYP3A4.

Metformina: Los estudios de administración intravenosa de una dosis única en sujetos normales demostraron que metformina se excreta sin cambio en la orina y no es metabolizada en el hígado (no se han identificado metabolitos en humanos) ni se excreta por la bilis. La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de metformina.

Excreción y eliminación:

Pioglitazona: Después de su administración oral, alrededor del 15% a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de la pioglitazona y de la pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas y 16 y 24 horas, respectivamente; la pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, calculada en 5-7 L/h.

Metformina: Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del medicamento absorbido se elimina por la vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media plasmática de eliminación de aproximadamente 6.2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

Pioglitazona: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambio en pacientes con insuficiencia renal de moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) a severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) en comparación con individuos sanos. No se recomienda ningún ajuste en la dosis de pioglitazona en pacientes con disfunción renal.

Metformina: En pacientes con disminución de la función renal (con base en la depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina está disminuida en proporción con la disminución en la depuración de creatinina (ver Contraindicaciones). Ya que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, COMPETACT está contraindicado en ese tipo de pacientes.

Insuficiencia hepática:

Pioglitazona: Comparados con controles normales, los sujetos con alteración de la función hepática (grado B/C de Child-Pugh) tienen una reducción aproximadamente del 45% en las concentraciones máximas promedio de pioglitazona y de pioglitazona total, pero no muestran cambios en el promedio de los valores del AUC. El tratamiento con COMPETACT no debe iniciarse si los pacientes presentan evidencia clínica de enfermedad hepática activa o si los niveles de transaminasas séricas (ALT) se encuentran por arriba de 2.5 veces el límite superior normal.

Metformina: No se han realizado estudios de metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Ancianos:

Pioglitazona: Aproximadamente 500 pacientes en los estudios clínicos controlados con placebo de pioglitazona tenían más de 65 años. No se observaron diferencias significativas en eficacia y seguridad entre dichos pacientes y aquellos más jóvenes, pero los valores del AUC son ligeramente mayores y los valores de la vida media terminal son ligeramente más prolongados que en individuos más jóvenes. Estos cambios no fueron de tal magnitud para que pudieran ser considerados como clínicamente relevantes.

Metformina: Datos limitados de estudios controlados de la farmacocinética de metformina en sujetos ancianos sanos sugieren que su depuración plasmática total está disminuida, la vida media está prolongada y la Cmax. está aumentada en comparación con sujetos jóvenes sanos. Con base en estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de metformina con la edad se debe principalmente a un cambio en la función renal.

El tratamiento con COMPETACT no debe ser iniciado en pacientes ³ 80 años de edad a menos que las determinaciones de la depuración de creatinina demuestren que la función renal no está disminuida. Los estudios clínicos controlados con metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes ancianos para determinar si ellos respondían en forma diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otras experiencias clínicas reportadas no identificaron diferencias en respuestas entre ambas poblaciones de pacientes. Se sabe que la metformina se excreta en forma importante por el riñón y ya que el riesgo de eventos adversos graves al medicamento es mayor en pacientes con insuficiencia renal, COMPETACT sólo debe usarse en pacientes con función renal normal. Ya que la edad avanzada se ha asociado con disminución de la función renal, COMPETACT debe utilizarse con precaución en edad avanzada. Se debe de tener cuidado en la selección de la dosis y ésta se debe basar en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada no deben de recibir la dosis máxima de COMPETACT.

Pediatría: No se ha establecido la eficacia y seguridad de COMPETACT en pacientes pediátricos.

Pioglitazona: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población infantil.

Metformina: Después de la administración única de una tableta con una dosis oral de 500 mg de metformina con alimentos, el promedio geométrico de la Cmax. y el AUC difirieron menos del 5% entre los pacientes pediátricos diabéticos tipo 2 (de 12 a 16 años de edad) y adultos sanos (20 a 45 años de edad) comparables en género y peso, y todos con función renal normal.

Género:

Pioglitazona: Como monoterapia y en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina, pioglitazona mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. Los valores de la Cmax. media y del AUC se incrementaron entre un 20 y 60% en mujeres. En los estudios clínicos controlados, las disminuciones en hemoglobina glucosilada a partir de la basal fueron por lo general mayores en mujeres que en hombres (una diferencia promedio en HbA1C de 0.5%). Puesto que el tratamiento debe individualizarse en cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis sólo con base en el género.

Metformina: Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente entre sujetos normales y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron de acuerdo con el género (hombres = 19, mujeres = 16). En forma similar, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de metformina fue comparable en hombres y mujeres.

Grupos étnicos:

Pioglitazona: No se dispone de datos farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos.

Metformina: No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de metformina de acuerdo con la raza. En los estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comprable en blancos (n = 249), negros (n = 51), e hispanos (n = 24).

Efectos clínicos y farmacodinámicos:

Pioglitazona: Los estudios clínicos demostraron que pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes insulino-resistentes. La pioglitazona mejora la respuesta celular a la insulina, incrementa la utilización de glucosa dependiente de insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y mejora la homeostasis disfuncional de glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por la pioglitazona resulta en concentraciones plasmáticas de glucosa más bajas, menores niveles plasmáticos de insulina y disminución en los valores de la hemoglobina glucosilada. Con base en los resultados del periodo de extensión abierta de un estudio clínico, el efecto de disminución de la glucosa con pioglitazona parece que persiste por cuando menos un año. En los estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con una sulfonilurea, metformina, o insulina, tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico.

Pacientes con anormalidades de lípidos se incluyeron en estudios de monoterapia de pioglitazona controlados con placebo. En general, los pacientes tratados con pioglitazona mostraron disminuciones en el promedio de triglicéridos, incrementos en los niveles de HDL colesterol y no presentaron cambios consistentes en el promedio de LDL colesterol y de colesterol total en comparación con el grupo placebo. Un patrón similar de resultados se observó en estudios de combinación de tratamiento con pioglitazona y metformina de 16 y 24 semanas.

Estudios clínicos de tratamiento adicional con pioglitazona en pacientes no controlados adecuadamente con metformina: Se realizaron dos estudios clínicos con tratamiento aleatorio, controlados, en pacientes con diabetes tipo 2 para evaluar la eficacia y seguridad de pioglitazona más metformina. Ambos estudios incluyeron pacientes que recibían metformina ya fuera sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales que tenían un control glucémico inadecuado. Todos los otros agentes hipoglucemiantes fueron suspendidos antes de iniciar el tratamiento con el medicamento en estudio. En el primer estudio, 328 pacientes recibieron ya fuera 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día por 16 semanas en adición a su régimen establecido de metformina. En el segundo estudio, 827 pacientes recibieron ya fuera 30 mg o 45 mg de pioglitazona una vez al día por 24 semanas en adición a su régimen establecido de metformina.

En el primer estudio, la adición de 30 mg de pioglitazona una vez al día al tratamiento con metformina redujo de manera significativa el promedio de HbA1c en 0.83% y el promedio de glucosa plasmática en ayuno (FPG) en 37.7 mg/dl en la semana 16 en comparación con lo observado con metformina sola. En el segundo estudio, las reducciones promedio a partir de la basal en la semana 24 en HbA1c fueron 0.80% y 1.01% con las dosis de 30 y 45 mg, respectivamente.

Las reducciones promedio en glucosa plasmática en ayuno a partir de la basal fueron 38.2 mg/dl y 50.7 mg/dl, respectivamente. Con base en dichas reducciones en HbA1c y FPG (tabla 2), la adición de pioglitazona a metformina resultó en mejoría significativa en el control glucémico, independientemente de la dosis de metformina.

Tabla 2. Parámetros glucémicos en los estudios de combinación de pioglitazona + metformina de 16 y 24 semanas

* Cambio significativo a partir de la basal p £ 0.050.

† Diferencia significativa vs. placebo más metformina, p £ 0.050.

‡ Diferencia significativa vs. 30 mg de pioglitazona, p £ 0.050.

(a) Pacientes que alcanzaron una HbA1 £ 6.1% o una disminución de ³ 0.6% a partir de la basal.

(b) Pacientes que alcanzaron una disminución en FPG de ³ 30 mg/dl.

CONTRAINDICACIONES: COMPETACT está contraindicado en pacientes con enfermedad renal o insuficiencia renal (sugerida por niveles de creatinina sérica ³ 1.5 mg/dl en hombres y ³ 1.4 mg/dl en mujeres, o depuración de creatinina anormal), la cual también puede ser secundaria a colapso cardiovascular (choque), infarto agudo del miocardio y septicemia.

Hipersensibilidad conocida a pioglitazona, metformina o a cualquier otro componente de COMPETACT.

Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina.

COMPETACT debe ser suspendido temporalmente en pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos que involucran la administración intravascular de materiales de contraste iodados, ya que el uso de dichos productos puede ocasionar alteraciones agudas de la función renal.

COMPETACT está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca o con antecedentes de insuficiencia cardiaca (estadios I-IV de la NYHA).

COMPETACT está contraindicado en pacientes con cáncer de vejiga activo o en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga. Está contraindicado en pacientes con hematuria macroscópica no investigada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Ya que la información actual sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa sanguínea durante el embarazo están asociados con una incidencia más alta de anomalías congénitas, así como un incremento en la morbilidad y la mortalidad neonatales, la mayoría de los expertos recomienda que se utilice insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa sanguínea tan cerca de lo normal como sea posible. COMPETACT no se debe utilizar durante embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con COMPETACT o sus componentes individuales. No se han realizado estudios en animales con los productos de la combinación de COMPETACT. Los datos siguientes se basan en resultados de los estudios realizados con pioglitazona o metformina en forma individual.

Pioglitazona: Pioglitazona no fue teratogénico en ratas en dosis orales hasta 80 mg/kg o en conejos a los que se administró hasta 160 mg/kg durante la organogénesis (aproximadamente 17 y 40 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2, respectivamente). Retraso en el parto y embriotoxicidad (evidenciada por un incremento en las pérdidas postimplantación, retraso del desarrollo y pesos fetales reducidos) fueron observados en ratas con dosis orales de 40 mg/kg/día y superiores (aproximadamente 10 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2). No se observó ninguna toxicidad funcional o del comportamiento en la descendencia de las ratas. En conejos, la embriotoxicidad fue observada con una dosis oral de 160 mg/kg (aproximadamente 40 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2). El retraso en el desarrollo postnatal, atribuido a una disminución del peso corporal, se observó en la descendencia de las ratas con dosis orales de 10 mg/kg y superiores, durante el último periodo de la gestación y el periodo de lactancia (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2).

Metformina: Metformina no fue teratogénica en ratas y conejos con dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de cerca de dos y seis veces la dosis diaria en humanos de 2,000 mg con base en las comparaciones del área de superficial corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Madres en periodo de lactancia: No se ha conducido ningún estudio con los componentes combinados de COMPETACT. En los estudios realizados con los componentes individuales, tanto pioglitazona como metformina se secretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. No se sabe si la pioglitazona y/o la metformina se secretan en la leche humana. Ya que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, COMPETACT no se debe administrar a una mujer en periodo de lactancia. Si COMPETACT se discontinúa, y si la dieta sola es inadecuada para controlar la glucosa sanguínea, la terapia con insulina debe ser considerada.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Pioglitazona:

Hipoglucemia: Los pacientes que reciben pioglitazona en combinación con agentes hipoglucemiantes orales o insulina pueden estar en riesgo de hipoglucemia, por lo que puede estar recomendada una reducción en la dosis del agente concomitante.

Cardiovasculares: En estudios clínicos controlados con placebo realizados en los Estados Unidos, que excluyeron a pacientes con estadio cardiaco clase III y IV de acuerdo con la New York Heart Association (NYHA), la incidencia de eventos adversos cardiacos graves relacionados con la expansión de volumen no se incrementó en pacientes tratados con pioglitazona como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina en comparación con los pacientes tratados con placebo. En estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca preexistente desarrolló insuficiencia cardiaca congestiva al ser tratado con pioglitazona (1.1%) comparado con ninguno en los que recibieron insulina sola. En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con o sin antecedentes previos de enfermedad cardiaca (ver Contraindicaciones).

Edema: En todos los estudios clínicos realizados en los Estados Unidos, el edema se reportó con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo y parece estar relacionado con la dosis. En la experiencia posterior a la comercialización se han recibido reportes de aparición o empeoramiento del edema.

COMPETACT debe utilizarse con precaución en pacientes con edema.

Incremento de peso corporal: Se ha observado incremento del peso corporal en pacientes tratados con pioglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (ver tabla 3). El mecanismo de incremento de peso no se conoce, pero probablemente involucra una combinación de retención de líquido y acumulación de grasa.

Tabla 3. Cambio de peso (kg) a partir de la basal durante los estudios clínicos doble-ciego con pioglitazona

Nota: Estudios de 16 y 24 semanas de duración.

Ovulación: La terapia con pioglitazona, al igual que con otras tiazolidinadionas, puede producir ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Por tal motivo, se debe recomendar una terapia contraceptiva adecuada en mujeres premenopáusicas mientras toman COMPETACT. Este posible efecto no ha sido investigado en estudios clínicos, por lo que su frecuencia se desconoce.

Hematológicos (ver Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio):

Efectos hepáticos: En los estudios clínicos previos a su aprobación, realizados en todo el mundo, más de 4,500 sujetos fueron tratados con pioglitazona. En los estudios clínicos realizados en los Estados Unidos, más de 4,700 pacientes con diabetes tipo 2 recibieron pioglitazona. No hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por el medicamento o de elevación de ALT en dichos estudios. Durante los estudios controlados con placebo previos a la aprobación, realizados en Estados Unidos, un total de 4 de 1,526 (0.26%) pacientes tratados con pioglitazona y 2 de 793 (0.25%) de los pacientes tratados con placebo tuvieron valores de ALT 3 veces por arriba del límite superior normal. Dichas elevaciones de ALT en pacientes tratados con pioglitazona fueron reversibles y no se consideraron relacionadas con el tratamiento. En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se han recibido reportes de hepatitis o de elevaciones de las enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior normal. Muy rara vez ha involucrado falla hepática con o sin una evolución fatal, aunque no se ha establecido una relación de causalidad.

Se recomienda que los niveles de enzimas hepáticas en pacientes tratados con COMPETACT sean vigilados periódicamente, en lo que se cuenta con los resultados de estudios adicionales, grandes, controlados, de largo plazo, y de datos adicionales de seguridad posterior a la comercialización de pioglitazona (ver Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Los niveles séricos de ALT (aminotransferasa de alanina) deben de ser evaluados antes del inicio de la terapia con COMPETACT en todos los pacientes y posteriormente de acuerdo al juicio clínico del médico. El tratamiento con COMPETACT no debe iniciarse si los pacientes presentan evidencia clínica de enfermedad hepática activa o si los niveles de transaminasas séricas (ALT) se encuentran por arriba de 2.5 veces el límite superior normal. Si durante el tratamiento los niveles de ALT exceden de 3 veces el límite superior normal o si el paciente presenta ictericia, el tratamiento con COMPETACT debe suspenderse.

Órganos de los sentidos: Después del inicio de la comercialización, muy rara vez se han reportado casos de edema macular de nueva aparición o bien, empeoramiento del mismo, con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Se desconoce si existe una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular. Los médicos deben considerar la posibilidad de edema macular si un paciente les reporta disminución de la agudeza visual.

Fracturas óseas en mujeres: En un análisis de fracturas óseas como eventos adversos de los estudios clínicos aleatorios, doble ciego, controlados, agrupados, con más de 8,100 pacientes tratados con pioglitazona y 7,400 tratadas con un comparador, se observó un incremento en la incidencia de reportes de fracturas óseas en mujeres con tratamiento de hasta 3.5 años. Las fracturas se observaron en el 2.6% de las mujeres tratadas con pioglitazona en comparación con el 1.7% de aquéllas tratadas con otros agentes antidiabéticos o placebo. No se observó un incremento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.3%) versus un comparador (1.5%). La incidencia calculada de fracturas fue de 1.9 fracturas por 100 años paciente en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1.1 fracturas por 100 años paciente en mujeres tratadas con un comparador. El exceso en el riesgo de fracturas observado en mujeres con pioglitazona en esta base de datos es por lo tanto de 0.8 fracturas por 100 años paciente de uso.

En el estudio de riesgo cardiovascular de 3.5 años PROactive, 44 de 870 (5.1%; 1.0 fracturas por 100 años paciente) de mujeres tratadas con pioglitazona experimentaron fracturas en comparación con 23 de 905 (2.5%; 0.5 fracturas por 100 años paciente) de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un incremento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona 1.7% versus un comparador (2.1%).

Cáncer de vejiga: Casos de cáncer de vejiga fueron reportados con mayor frecuencia en un meta-análisis de estudios clínicos controlados con pioglitazona (19 casos en 12,506 pacientes, 0.15%) que en grupos de control (7 casos en 10,212 pacientes, 0.07%) HR = 2.64 (95% IC 1.11-6.31, P = 0.029). Después de excluir a pacientes en quienes la exposición al medicamento en estudio fue menor a un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) con pioglitazona y 2 casos (0.02%) en los grupos de control. Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño incremento en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, en particular, en los pacientes tratados por un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más elevadas. Un posible riesgo en el corto plazo no puede ser excluido.

Metformina:

Niveles de vitamina B12: En estudios clínicos controlados de metformina con duración de 29 semanas, una disminución a niveles subnormales séricos de vitamina B12 a partir de niveles normales previos, sin manifestaciones clínicas, fue observada en aproximadamente el 7% de los pacientes. Dicha disminución, posiblemente debida a la interferencia con la absorción de vitamina B12 por el complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 está, sin embargo, muy rara vez asociada a anemia y parece ser rápidamente reversible con la discontinuación de metformina o con suplementación de vitamina B12. Las mediciones anuales de los parámetros hematológicos se aconsejan en pacientes con COMPETACT y cualquier anormalidad evidente debe ser investigada y ser manejada apropiadamente. Ciertos individuos (aquéllos con absorción inadecuada de vitamina B12 o con ingesta o absorción inadecuadas de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En dichos pacientes, las mediciones rutinarias de la vitamina B12 sérica en intervalos de dos o tres años pueden ser útiles.

Los eventos adversos más frecuentes reportados en cuando menos el 5% de los pacientes en un estudio clínico controlado de 16 semanas entre placebo más metformina y pioglitazona a dosis de 30 mg más metformina fueron infección de tracto respiratorio superior (15.6% y 15.5%), diarrea (6.3% y 4.8%), edema/edema periférico (2.5 y 6.0%), y cefalea (1.9% y 6.0%), respectivamente.

La incidencia y tipo de eventos adversos reportados cuando menos en el 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento combinado en un estudio de 24 semanas que comparó pioglitazona a dosis de 30 mg más metformina y pioglitazona 45 mg más metformina, se muestran en la tabla 4; la tasa de eventos adversos que llevaron a la discontinuación del estudio entre los dos grupos de tratamiento fue de 7.8% y 7.7%, respectivamente.

La mayoría de los eventos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento de pioglitazona en combinación con metformina y aquéllos tratados con monoterapia con pioglitazona. Otros eventos adversos, reportados en cuando menos un 5% de los pacientes en estudios clínicos controlados entre placebo y monoterapia con pioglitazona incluyeron mialgias (2.7% y 5.4%), trastornos dentales (2.3% y 5.3%), diabetes mellitus agravada (8.1% y 5.1%) y faringitis (0.8% y 5.1%), respectivamente.

Tabla 4. Eventos adversos que se presentaron en ³ 5%
de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento durante el estudio de 24 semanas

En estudios doble ciego realizados en los Estados Unidos, se reportó anemia en ? 2% de los pacientes tratados con pioglitazona plus metformina.

En estudios de monoterapia, se reportó edema en 4.8% de los pacientes tratados con pioglitazona versus 1.2% de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de estos eventos se consideraron de intensidad leve a moderada.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios en animales con COMPETACT. Los datos que se mencionan a continuación se basan en estudios realizados con pioglitazona o metformina en forma individual.

Pioglitazona: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis oral hasta de 63 mg/kg de pioglitazona (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria. Se observaron neoplasias benignas y/o neoplasias malignas de células transicionales en ratas macho a dosis de 4 mg/kg/día y mayores (casi igual a la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos). Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratones hembra y macho a una dosis oral de pioglitazona de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima en base a mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano. Se han reportado tumores del tracto urinario en roedores que tomaron medicamentos experimentales con actividad dual PPAR a/g; sin embargo, la pioglitazona es un agonista selectivo para PPARg.

Durante la evaluación prospectiva de citología urinaria en más de 1,800 pacientes que recibieron pioglitazona en los estudios clínicos, hasta de un año de duración, no se identificaron nuevos casos de tumores vesicales. Ocasionalmente resultados anormales de citología urinaria que indicaban una posible malignidad se observaron tanto en pacientes tratados con pioglitazona (0.72%) como en pacientes tratados con placebo (0.88%).

Pioglitazona no resultó mutagénica en una batería de estudios de toxicología genética, incluyendo el ensayo bacteriano de Ames, un ensayo prospectivo de mutación de genes de células de mamífero (CHO/HPRT y AS52/XPRT), un ensayo de citogenética in vitro utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada, y un ensayo de micronúcleos in vivo.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembra y macho con dosis orales de hasta 40 mg/kg de pioglitazona diariamente antes, y durante el apareamiento y gestación (aproximadamente 9 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2).

Metformina: Estudios de carcinogenicidad de largo plazo se han realizado en ratas (con duración de dosificación de 104 semanas) y ratones (con duración de dosificación de 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1,500 mg/kg/día, respectivamente. Ambas dosis son aproximadamente cuatro veces la dosis diaria en humanos de 2,000 mg del componente de metformina de COMPETACT con base en comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró ninguna evidencia de carcinogenicidad con metformina ni en ratones machos ni hembras. De forma similar, no se observó potencial tumorogénico con metformina en ratas masculinas. Hubo, sin embargo, un incremento en la incidencia de pólipos benignos del estroma uterino en ratas femeninas tratadas con 900 mg/kg/día.

No hubo evidencia de potencial mutágeno de metformina en las siguientes pruebas in vitro: Prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de la mutación de genes (células de linfoma de ratón), o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados de la prueba de micronucleos de ratón in vivo también fueron negativos.

La fertilidad tanto en ratas masculinas como femeninas no se vio afectada por metformina cuando ésta es administrada a dosis tan altas de hasta 600 mg/kg/día, lo cual es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en el ser humano del componente de metformina de COMPETACT con base en comparaciones del área de superficie corporal.

Toxicología animal:

Pioglitazona: Se observó crecimiento cardiaco en ratones (100 mg/kg), ratas (4 mg/kg y mayor) y perros (3 mg/kg) tratados por vía oral con el componente de pioglitazona de COMPETACT (aproximadamente 11, 1, y 2 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos para ratones, ratas, y perros, respectivamente, con base en mg/m2). En un estudio de un año en ratas, la muerte temprana relacionada con el medicamento debida a disfunción cardiaca aparente ocurrió con una dosis oral de 160 mg/kg/día (aproximadamente 35 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2). El crecimiento cardiaco se observó también en un estudio de 13 semanas en monos con dosis orales de 8.9 mg/kg y mayores (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2), pero no en un estudio de 52 semanas con dosis orales de hasta 32 mg/kg (aproximadamente 13 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La coadministración de una dosis única de metformina (1,000 mg) y pioglitazona después de 7 días de pioglitazona (45 mg) no alteró la farmacocinética de la dosis única de metformina.

No se han realizado estudios específicos farmacocinéticos de interacciones medicamentosas con COMPETACT, aunque dichos estudios se han realizado con los componentes de pioglitazona y metformina en forma individual.

Pioglitazona: Los siguientes medicamentos fueron estudiados en voluntarios sanos con la coadministración de pioglitazona a dosis de 45 mg al día. Los resultados se mencionan a continuación.

Contraceptivos orales: La coadministración de 45 mg de pioglitazona una vez al día y un contraceptivo oral (1 mg de noretindrona más 0.035 mg de etinil estradiol una vez al día) por 21 días, resultó en una disminución del 11% y 11-14% en el AUC(0-24h) y la Cmax. del etinil estradiol, respectivamente. No hubo cambios significativos en el AUC(0-24h) y la Cmax. de la noretindrona. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética del etinil estradiol, la importancia clínica de este hallazgo no se conoce.

Midazolam: La administración de pioglitazona por 15 días, seguida de una dosis única de 7.5 mg de jarabe del midazolam dio lugar a una reducción del 26% en la Cmax. y el AUC de midazolam.

Nifedipina ER: La coadministración de pioglitazona por 7 días con 30 mg de nifedipina ER administrada por vía oral una vez al día, por 4 días, a voluntarios hombres y mujeres, produjo valores de la relación de cuadrados mínimos promedio (IC 90%) de nifedipina sin cambio de 0.83 (0.73-0.95) para Cmax. y de 0.88 (0.80-0.96) para AUC. Debido a la alta variabilidad de la farmacocinética de la nifedipina, la importancia clínica de estos hallazgos no se conoce.

Ketoconazol: La coadministración de pioglitazona por 7 días con 200 mg de ketoconazol administrado dos veces al día produjo valores de la relación de cuadrados mínimos promedio (IC 90%) de pioglitazona sin cambio de 1.14 (1.06-1.23) para Cmax., 1.34 (1.26-1.41) para AUC y 1.87 (1.71-2.04) para Cmín.

Atorvastatina cálcica: La coadministración de pioglitazona por 7 días con atorvastatina cálcica (Lipitor®) a dosis de 80 mg una vez al día produjo valores de la relación de cuadrados mínimos (IC 90%) para pioglitazona sin cambio de 0.69 (0.57-0.85) para Cmax., 0.76 (0.65-0.88) para AUC y 0.96 (0.87-1.05) para Cmín. Para atorvastatina sin cambio los valores de la relación de cuadrados mínimos (IC 90%) fueron 0.77 (0.66-0.90) para Cmax., 0.86 (0.78-0.94) para AUC y 0.92 (0.82-1.02) para Cmín.

Puede presentarse hipoglucemia cuando pioglitazona se administra en combinación con un agente hipoglucemiante oral o con insulina. Una reducción en la dosis del agente concomitante puede llegar a ser necesaria.

Un inhibidor del CYP2C8 (como gemfibrozil) puede incrementar el área bajo la curva (AUC) de pioglitazona y un inductor del CYP2C8 (como rifampicina) puede disminuir el AUC de pioglitazona.

Gemfibrozil: Se ha reportado que la coadministración de pioglitazona con gemfibrozil puede ocasionar un incremento de hasta 3 veces en el AUC de pioglitazona. Ya que existe el potencial de eventos adversos relacionados con la dosis de pioglitazona, puede requerirse una disminución en la dosis de pioglitazona cuando gemfibrozil se administra en forma concomitante.

Se ha reportado que la coadministración de pioglitazona con rifampicina puede ocasionar una disminución del 54% en el AUC de pioglitazona. Se puede requerir incrementar la dosis de pioglitazona con base en la respuesta clínica cuando se administra en forma concomitante con rifampicina.

En otros estudios de interacciones medicamentosas, la pioglitazona no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de fexofenadina, glipizida, digoxina, warfarina, ranitidina o teofilina. Estudios de interacciones medicamentosas in vivo han sugerido que la pioglitazona puede ser un inductor leve del sustrato de la isoforma 3A4 del citocromo P450.

Metformina:

Furosemida: Un estudio de dosis única de la interacción medicamentosa de metformina-furosemida en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmax. plasmática y sanguínea de metformina en 22% y su AUC sanguínea en 15%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de metformina. Cuando se administra con metformina, la Cmax. y el AUC de furosemida fue menor en 31% y 12%, respectivamente, que cuando se administra sola y la vida media terminal disminuyó 32%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de furosemida. No hay información disponible sobre la interacción de metformina y furosemida cuando se coadministran en forma crónica.

Nifedipina: Un estudio de dosis única de la interacción medicamentosa de metformina-nifedipina en sujetos voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina aumentó la Cmax. plasmática de metformina y el AUC en 20% y 9%, respectivamente y aumentó la cantidad excretada en la orina. La Tmax. y la vida media no fueron afectadas. Nifedipina parece incrementar la absorción de metformina. Metformina tiene efectos mínimos sobre nifedipina.

Medicamentos catiónicos: Los medicamentos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim, y vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, teóricamente tienen el potencial para interaccionar con metformina al competir por los sistemas de transporte comunes de los túbulos renales. La interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos normales en estudios de interacción medicamentosa metformina-cimetidina tanto de dosis única como de dosis múltiples, con un aumento del 60% en las concentraciones plasmáticas máximas y en sangre total de metformina y un incremento del 40% en el AUC plasmática y en sangre total de metformina. No hubo cambio en la vida media de eliminación en el estudio de dosis única. Metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cimetidina. Aunque dicha interacción continúa siendo teórica (excepto para cimetidina), se recomienda la vigilancia cuidadosa del paciente y el ajuste de la dosis de COMPETACT y/o el medicamento que interfiere en los pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan por vía del sistema secretor del túbulo renal proximal.

Otras: Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida de control glucémico. Dichos medicamentos incluyen tiacidas y otros diuréticos, corticoesteroides, fenotiazinas, productos de tiroides, estrógenos, contraceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, medicamentos antagonistas de los canales de calcio, e isoniazida. Cuando dichos medicamentos se administran a un paciente que recibe COMPETACT, el paciente debe ser observado de cerca para mantener un control glucémico adecuado.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol y de metformina e ibuprofeno no fueron afectados cuando se coadministraron en estudios de interacción medicamentosa de dosis única.

La unión de metformina a proteínas plasmáticas es insignificante, y por lo tanto, es poco probable que interactúe con medicamentos con alto grado de unión a proteínas tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid.

Estudios radiológicos que involucran el uso de materiales de contraste iodados por vía intravascular (por ejemplo, urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computada (TAC) con material de contraste intravascular): Los estudios intravasculares con material de contraste iodado pueden llevar a una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que están recibiendo metformina (ver Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes en quienes se planea cualquier estudio de ese tipo, COMPETACT debe ser suspendido temporalmente al momento o antes del procedimiento y hasta por 48 horas posteriores al mismo. Sólo debe ser reinstituido después de que la función renal ha sido reevaluada y ésta se encuentra normal.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematológicas: La pioglitazona puede causar disminución de la hemoglobina y el hematócrito. Esta disminución, parece estar relacionada con la dosis. En promedio, durante todos los estudios clínicos, los valores promedio de hemoglobina disminuyeron entre 2 y 4% en los pacientes tratados con pioglitazona.

Estos cambios por lo general se presentaron dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecieron relativamente estables a partir de ese momento. Estos cambios parecen estar relacionados al incremento del volumen plasmático asociado y rara vez se han asociado con efectos hematológicos clínicamente significativos. COMPETACT puede causar disminución de la hemoglobina y el hematócrito.

Niveles de transaminasas séricas: Durante todos los estudios clínicos en los Estados Unidos, 14 de 4,780 pacientes (0.30%) tratados con pioglitazona tuvieron elevaciones de ALT 3 veces por arriba del límite superior normal. En todos los pacientes con estudios de seguimiento dichos incrementos fueron reversibles. En la población de pacientes tratados con pioglitazona, los valores promedio de bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina y GGT en la última visita habían disminuido en comparación con la basal. Menos del 0.9% de los pacientes tratados con pioglitazona fueron retirados de los estudios clínicos en los EU debido a alteraciones de la función hepática.

En los estudios clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones medicamentosas idiosincrásicas que llevaran a la falla hepática.

Niveles de CPK: Durante las pruebas de laboratorio de los estudios clínicos, se observaron elevaciones transitorias, esporádicas, de los niveles de creatinfosfocinasa (CPK). Un incremento aislado de más de 10 veces el límite superior normal se observó en 9 pacientes (valores de 2,150 a 11,400 U.I./L). Seis de dichos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, dos pacientes habían completado su participación en el estudio al momento de dicho incremento y un paciente suspendió el estudio a consecuencia del mismo. Dichos incrementos se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. La relación de dichos eventos con el tratamiento con pioglitazona se desconoce.

Deben de realizarse periódicamente mediciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de glucosa plasmática en ayuno para evaluar el control glucémico y la respuesta terapéutica a COMPETACT.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

Metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con COMPETACT; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con un número de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando exista hipoperfusión e hipoxemia significativas de los tejidos. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con déficit creciente de aniones, y una relación incrementada de lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, se encuentran por lo general niveles plasmáticos de metformina > 5 mcg/ml.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1,000 años-paciente, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1,000 años-paciente). En más de 20,000 años-paciente de exposición a metformina en estudios clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido sobre todo en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, frecuentemente en el ámbito de problemas médicos/quirúrgicos concomitantes múltiples y de medicamentos concomitantes múltiples. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren de manejo farmacológico, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que están en riesgo de hipoperfusión y de hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica se puede disminuir significativamente mediante la vigilancia regular de la función renal en los pacientes que toman metformina y con el uso de la dosis mínima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento en los ancianos se debe acompañar de una vigilancia cuidadosa de la función renal. El tratamiento con metformina no se debe iniciar en pacientes ³ 80 años de edad a menos que la determinación de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, pues estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica.

Además, metformina se debe suspender inmediatamente en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación, o sepsis. Ya que la insuficiencia hepática puede limitar perceptiblemente la capacidad de depurar lactato, la metformina se debe evitar por lo general en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica al tomar metformina, ya que el alcohol potencializa los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, la metformina se debe suspender temporalmente antes de cualquier estudio intravascular con radiocontraste y de cualquier procedimiento quirúrgico.

El inicio de la acidosis láctica es a menudo sutil, y acompañado solamente por síntomas no específicos tales como malestar, mialgias, insuficiencia respiratoria, incremento de somnolencia, y malestar abdominal no específico. Puede haber hipotermia, hipotensión, y bradiarritmias resistentes asociadas con una acidosis más marcada. El paciente y el médico del paciente deben estar enterados de la importancia de tales síntomas y el paciente debe ser instruido para notificar al médico inmediatamente si éstos ocurren. La metformina debe ser suspendida hasta que la situación se aclare. Los niveles séricos de electrólitos, cetonas, glucosa, y si están indicados, el pH sanguíneo, y los niveles de lactato o de metformina en sangre pueden ser útiles. Una vez que se estabilice a un paciente en cualquier nivel de dosis de metformina, los síntomas gastrointestinales, que son frecuentes durante el inicio de la terapia, es poco probable que estén relacionados con el medicamento. La presencia tardía de síntomas gastrointestinales podría ser debida a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Los niveles de lactato plasmático venoso en ayuno por arriba del límite superior al normal, pero menores a 5 mmol/L en los pacientes que toman metformina no indican necesariamente acidosis láctica inminente y pueden ser explicados por otros mecanismos, tales como diabetes u obesidad mal controlada, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de la muestra.

La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en el hospital. En el paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, el medicamento debe ser suspendido de inmediato y se deben de instituir rápidamente medidas de soporte.

Ya que la metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), la hemodiálisis está recomendada para corregir la acidosis y remover la metformina acumulada. Dicho manejo resulta con frecuencia en una rápida reversión de síntomas y en la recuperación.

Pioglitazona:

Insuficiencia cardiaca y otros efectos cardiacos: Pioglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos cuando se utiliza sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluyendo insulina. La retención de líquidos puede originar o exacerbar la insuficiencia cardiaca. Los pacientes deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, incremento de peso o edema, principalmente aquellos con reserva cardiaca reducida.

La pioglitazona deberá ser suspendida si se presenta un deterioro de la función cardiaca. Pioglitazona está contraindicada en pacientes con estadio cardiaco clase I a IV según la New York Heart Association (NYHA).

En un estudio clínico de 16 semanas realizado en los EUA, doble ciego, controlado con placebo, que involucró a 566 pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona en dosis de 15 y 30 mg en combinación con insulina fue comparada a la terapia con insulina sola. El estudio incluyó a pacientes con diabetes de muchos años y con un alto predominio de condiciones médicas preexistentes como: hipertensión arterial (57.2%), neuropatía periférica (22.6%), enfermedad cardiaca coronaria (19.6%), retinopatía (13.1%), infarto del miocardio (8.8%), enfermedad vascular (6.4%), angina de pecho (4.4%), accidente vascular cerebral y/o ataque isquémico transitorio (4.1%), e insuficiencia cardiaca congestiva (2.3%).

En este estudio, dos de los 191 pacientes que recibieron 15 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) y dos de los 188 pacientes que recibieron 30 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva comparados con ninguno de los 187 pacientes con terapia de insulina sola. Los cuatro pacientes que desarrollaron insuficiencia cardiaca tenían antecedentes previos de trastornos cardiovasculares, incluyendo enfermedad de la arteria coronaria, procedimientos anteriores de revascularización coronaria e infarto del miocardio. En un estudio de 24 semanas de dosis controladas, en que la pioglitazona fue coadministrada con insulina, 0.3% de los pacientes (1/345) con 30 mg y 0.9% (3/345) de los pacientes con 45 mg reportaron insuficiencia cardiaca congestiva como evento adverso grave.

El análisis de los datos de estos estudios no identificó factores específicos que predijeran el mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva en la terapia de combinación con insulina.

Diabetes tipo 2, diabetes e insuficiencia cardiaca congestiva (disfunción sistólica): Se realizó un estudio de seguridad posterior a la comercialización, de 24 semanas, para comparar ZactosMR (n = 262) y gliburida (n = 256) en pacientes diabéticos no controlados (promedio de HbA1C de 8.8% en la basal) con insuficiencia cardiaca clases II y III de la NYHA y una fracción de eyección menor al 40% (promedio de fracción de eyección de 30% en la basal). Durante el curso del estudio, se reportó hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva en 9.9% de los pacientes en pioglitazona comparado con 4.7% de los pacientes en gliburida con una diferencia de tratamiento observada a partir de las 6 semanas. Este evento adverso asociado con pioglitazona fue más marcado en pacientes que utilizaban insulina en la basal y en pacientes mayores de 64 años de edad. No se observó ninguna diferencia en mortalidad cardiovascular entre los dos grupos de tratamiento.

Ancianos: A la luz de los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), el balance de los beneficios y los riesgos debe ser considerado cuidadosamente antes y durante el tratamiento de pacientes ancianos. El uso combinado de insulina debe ser considerado con precaución en el paciente anciano debido a un incremento en el riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Cáncer de vejiga: Casos de cáncer de vejiga fueron reportados con mayor frecuencia en un meta-análisis de estudios clínicos controlados con pioglitazona que en grupos de control. Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño incremento en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, en particular, en los pacientes tratados por un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más elevadas. Un posible riesgo en el corto plazo no puede ser excluido (ver Reacciones secundarias y adversas).

Los factores de riesgo para cáncer de vejiga deben ser evaluados antes de iniciar los tratamientos con pioglitazona; los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a algunos agentes ocupacionales o quimioterapia (por ejemplo, ciclofosfamida, o radioterapia previa en la región pélvica). Cualquier caso de hematuria macroscópica debe ser investigado antes de iniciar la terapia con pioglitazona.

Se debe recomendar a los pacientes buscar la atención de su médico si se presentan hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria durante el tratamiento.

Fracturas óseas en mujeres: El papel de los agonistas de PPARg sobre el metabolismo óseo en humanos aún no está claro. Los estudios preclínicos toxicológicos de pioglitazona no indicaron ningún efecto sobre el hueso en estudios de uno y dos años de duración en ratones, perros y monos. Los estudios a largo plazo en ratas mostraron efectos sobre el hueso pero son difíciles de interpretar, ya que en esta especie el crecimiento óseo se mantiene durante toda la vida.

En estudios clínicos controlados, se observó un incremento en la incidencia de reportes de fracturas óseas en mujeres tratadas con pioglitazona (2.6%) en comparación con otros agentes antidiabéticos o placebo (1.7%). El riesgo de fracturas debe ser considerado, principalmente en pacientes mujeres tratadas a largo plazo con pioglitazona (ver Reacciones secundarias y adversas).

Precauciones:

Metformina:

Vigilancia de la función renal: Se sabe que la metformina es excretada substancialmente por el riñón, y que el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por arriba del límite superior normal para su edad no deben recibir COMPETACT. En pacientes con edad avanzada, COMPETACT debe ser dosificado cuidadosamente para establecer la dosis mínima para un efecto glucémico adecuado, ya que el envejecimiento se asocia con disminución de la función renal. En pacientes ancianos, particularmente aquellos ³ 80 años de edad, la función renal se debe supervisar regularmente y, por lo general, COMPETACT no se debe dosificar con la dosis máxima del componente de metformina.

Antes de iniciar la terapia con COMPETACT y por lo menos anualmente después de eso, la función renal se debe evaluar y verificar que se encuentra normal. En los pacientes en quienes se anticipa el desarrollo de insuficiencia renal, la función renal se debe evaluar con mayor frecuencia y COMPETACT debe ser discontinuado si hay evidencia de insuficiencia renal.

Estados hipóxicos: Colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto del miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y pueden también causar azoemia prerenal. Cuando dichos eventos se presenten en pacientes que estén recibiendo terapia con COMPETACT, el medicamento debe ser discontinuado de inmediato.

Procedimientos quirúrgicos: El uso de COMPETACT se debe suspender temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la restricción de alimentos y de líquidos) y no se debe continuar hasta que el paciente haya reiniciado la vía oral y se haya corroborado una función renal normal.

Ingesta de alcohol: Se sabe que el alcohol puede reforzar el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes, por lo tanto, deben ser advertidos contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben COMPETACT.

Alteraciones de la función hepática: Puesto que las alteraciones de la función hepática se han asociado con algunos casos de acidosis láctica, COMPETACT debe por lo general ser evitado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con COMPETACT que desarrolla alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (enfermedad especialmente vaga y mal definida) se debe evaluar de inmediato para evaluar la presencia de cetoacidosis o de acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos y cetonas séricas, glucosa sanguínea, y si está indicado, pH sanguíneo, y niveles séricos de lactato, piruvato y metformina. Si se presenta la acidosis u otra alteración, COMPETACT se debe suspender inmediatamente y se deben iniciar las medidas correctivas apropiadas.

Hipoglucemia: No se presenta hipoglucemia en los pacientes que reciben metformina sola bajo circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio vigoroso no es recompensado por la suplementación calórica, o durante el uso concomitante de agentes hipoglucemiantes (tales como sulfonilureas o insulina) o etanol. Los ancianos, los pacientes debilitados o subalimentados y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria o con intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en la gente que está tomando medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos.

Pérdida de control de la glucosa de la sangre: Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético se expone a una situación estresante como fiebre, trauma, infección, o cirugía, puede presentarse una pérdida temporal del control glucémico. En tales circunstancias, puede ser necesario suspender COMPETACT y administrar temporalmente insulina. COMPETACT puede ser reinstituido después de que se resuelva el episodio agudo.

Pioglitazona: La pioglitazona ejerce su efecto antihiperglucémico solo en presencia de insulina. Por lo tanto COMPETACT no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo I o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de COMPETACT en niños.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El uso de agentes hipoglucemiantes en el manejo de la diabetes tipo 2 debe individualizarse con base en la eficacia y tolerabilidad mientras no se excedan las dosis diarias máximas recomendadas de pioglitazona (45 mg) y metformina (2,550 mg).

Dosis inicial para pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con metformina: Con base en la dosis de inicio habitual de pioglitazona (15-30 mg diarios), COMPETACT se puede iniciar con una tableta de 15 mg/850 mg una vez al día, y la dosis se debe ajustar gradualmente de acuerdo con la respuesta terapéutica.

Dosis inicial para pacientes que respondieron inicialmente a la terapia con pioglitazona y que requieren de control glucémico adicional: Con base en la dosis de inicio habitual de metformina (500 mg dos veces al día o 850 mg una vez al día), COMPETACT se puede iniciar con una tableta de 15 mg/850 mg una vez al día, y la dosis se debe ajustar gradualmente de acuerdo con la respuesta terapéutica.

Dosis inicial para pacientes que cambian de la terapia de combinación de pioglitazona más metformina en tabletas separadas: COMPETACT se puede iniciar con la tableta de 15 mg/850 mg con base en la dosis de pioglitazona y metformina que ya se estaba administrando.

No se han realizado estudios para evaluar específicamente la seguridad y la eficacia de COMPETACT en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales y cambiados a COMPETACT. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe ser realizado con cuidado y vigilancia adecuada, ya que pueden presentarse cambios en el control glucémico. Se debe de dar tiempo suficiente para evaluar lo adecuado de la respuesta terapéutica. Idealmente, la respuesta al tratamiento debe ser evaluada utilizando HbA1c que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucosa plasmática en ayuno. La HbA1c refleja la glucemia de los dos o tres últimos meses. En la práctica clínica, es recomendable que el paciente sea tratado con COMPETACT por un periodo de tiempo suficiente para evaluar los cambios en la HbA1C (8 a 12 semanas) a menos que el control glucémico se deteriore de manera importante.

La selección de la dosis de inicio de COMPETACT se debe basar en el régimen actual del paciente de pioglitazona y/o de metformina. COMPETACT se debe administrar en dosis diarias divididas con las comidas para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina.

Poblaciones especiales de pacientes: El uso de COMPETACT no se recomienda en el embarazo ni en pacientes pediátricos. La dosificación inicial y de mantenimiento de COMPETACT debe ser conservadora en pacientes con edad avanzada, debido al potencial de disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de la dosis se debe basar en una valoración cuidadosa de la función renal. Por lo general, los pacientes ancianos, debilitados y subalimentados, no deben ser manejados con la dosis máxima de COMPETACT. La vigilancia de la función renal es necesaria para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, particularmente en el anciano.

La terapia con COMPETACT no debe ser iniciada si el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o niveles elevados de transaminasas séricas (ALT mayor a 2.5 el límite superior normal) al comienzo de la terapia. Se recomienda la vigilancia de las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes del inicio de la terapia con COMPETACT y periódicamente después.

Dosis máxima recomendada: COMPETACT está disponible en tabletas para administración oral de 15 mg de pioglitazona y 850 mg de metformina. La dosis máxima recomendada para pioglitazona es de 45 mg diarios. La dosis máxima recomendada para metformina es de 2,550 mg en adultos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Pioglitazona. Durante los estudios clínicos controlados, se reportó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante 4 días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó la presencia de algún signo clínico durante ese periodo.

En el caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

Metformina: Se han presentado casos de sobredosis con metformina, incluyendo la ingesta de cantidades mayores a los 50 gramos. Se ha reportado hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos de sobredosis, pero no se ha establecido una relación causal con metformina. Se ha reportado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina. La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 ml/min. bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para remover la metformina acumulada en pacientes en quienes se sospecha una sobredosis de metformina.

PRESENTACIONES:

COMPETACT Tabletas con 15 mg de pioglitazona y 850 mg de metformina. Caja con 14 o 28 tabletas en envase de burbuja

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

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