FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CONCOR AM está indicado para el tratamiento de la hipertensión como terapia sustitutiva en pacientes adecuadamente controlados con los productos individuales administrados de manera concomitante en los mismos niveles de dosis que la combinación, pero como tabletas separadas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Bisoprolol: La cinética de bisoprolol es lineal e independiente de la edad.

Absorción: Bisoprolol se absorbe casi completamente (> 90%) desde el tracto gastrointestinal y debido a su escaso metabolismo de primer paso, alrededor de 10%, tiene una biodisponibilidad de aproximadamente 90% después de su administración oral.

Distribución: El volumen de distribución es de 3.5 L/kg. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 30%.

Metabolismo y eliminación: Bisoprolol se excreta por dos vías. 50% es metabolizado por el hígado a metabolitos inactivos que luego son excretados por los riñones, 50% restante es excretado por los riñones en forma inalterada. La depuración total es aproximadamente de 15 L/h. La vida media de eliminación plasmática es de 10-12 horas.

Pacientes con función hepática o renal deteriorada: Ya que la eliminación se hace por los riñones y por el hígado en la misma proporción no se requiere ajuste de dosis para los pacientes con falla renal o hepática de leve a moderada.

Amlodipino:

Absorción: Después de la administración oral amlodipino es bien absorbido, con niveles sanguíneos pico entre 6-12 horas después de la dosis. Su biodisponibilidad no es afectada por la ingesta de alimentos. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta es entre 64 y 80%.

Distribución: El volumen de distribución es de 21 L/kg. La concentración plasmática en estado estable (5-15 ng/ml) se alcanza después de 7-8 días de la dosificación diaria consecutiva. Los estudios in vitro han mostrado que 93-98% del amlodipino circulante se une a proteínas del plasma.

Metabolismo y eliminación: El amlodipino es ampliamente metabolizado (aproximadamente 90%) por el hígado a derivados piridínicos inactivos. 10% de compuestos similares y 60% a metabolitos inactivos que se excretan en la orina y 20 a 25% en heces.

La disminución en la concentración plasmática muestra características bifásicas. La vida media de eliminación terminal es cerca de 35-50 horas y es consistente con la administración una vez al día.

La depuración total es de 7 ml/min/kg (en caso de pacientes con un peso de 60 kg: 25 L/h). En ancianos su valor es de 19 L/h.

Uso geriátrico: El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima es similar en sujetos jóvenes y ancianos. La depuración tiende a disminuir y en consecuencia aumenta el ABC y la vida media de eliminación en pacientes ancianos. El aumento del ABC y la vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca resultaron como se esperaba en este grupo de pacientes.

Pacientes con función renal deteriorada: Amlodipino se metaboliza ampliamente a metabolitos inactivos. 10% del compuesto original se excreta sin cambio por la orina. Los cambios en la concentración plasmática de amlodipino no se relacionan con el grado de falla renal. Estos pacientes pueden ser tratados con una dosificación normal. Amlodipino no es dializable.

Pacientes con función hepática deteriorada: La vida media se prolonga en pacientes con función hepática deteriorada.

Propiedades farmacodinámicas:

Bisoprolol: Bisoprolol es un agente bloqueador del receptor adrenérgico beta 1 selectivo, que carece de actividad estimulante intrínseca y de actividad estabilizadora de membrana relevante. Sólo muestra muy baja afinidad al receptor beta 2 del músculo liso de los bronquios y los vasos, así como a los receptores beta 2 relacionados con la regulación metabólica. Por lo tanto, en general, no se espera que bisoprolol influya en la resistencia de la vía aérea y en los efectos metabólicos mediados por receptores beta 2. Su selectividad por receptores beta 1 se extiende más allá del rango de dosis terapéutica. Bisoprolol no tiene un efecto inotrópico negativo pronunciado.

Bisoprolol alcanza su máximo efecto 3-4 horas después de su administración.

La vida media de eliminación (10-12 horas) provee 24 horas de eficacia con una administración al día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza a las 2 semanas de iniciado el tratamiento.

Amlodipino: Amlodipino inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio hacia las células de músculo liso cardiaco y vascular (bloqueador del canal lento o antagonista de iones de calcio).

El mecanismo de su acción hipertensiva se debe al efecto relajante directo en el músculo liso vascular que causa reducción de la resistencia vascular periférica.

Combinación de bisoprolol y amlodipino: Esta combinación permite aumentar la eficacia antihipertensiva y antianginosa por medio de mecanismos de acción complementarios de los dos compuestos activos: efecto vasoselectivo del bloqueador del canal del calcio amlodipino (disminución de la resistencia periférica) y del bloqueador cardioselectivo bisoprolol (disminución del gasto cardiaco).

CONTRAINDICACIONES:

CONCOR AM está contraindicado en pacientes con:

• Insuficiencia cardiaca aguda o durante episodios de descompensación de la insuficiencia cardiaca que requieran tratamiento inotrópico I.V.

• Obstrucción de la vía de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica de grado alto).

• Choque cardiogénico.

• Bloqueo AV de segundo o tercer grado (sin marcapaso).

• Síndrome del seno enfermo.

• Bloqueo sinoauricular.

• Bradicardia sintomática.

• Hipotensión sintomática.

• Asma bronquial severa o enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa.

• Formas severas de enfermedad arterial periférica oclusiva o formas severas de síndrome de Raynaud feocromocitoma no tratado.

• Acidosis metabólica.

CONCOR AM está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a bisoprolol, amlodipino, derivados de dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Bisoprolol tiene efectos farmacológicos que pueden causar daño durante el embarazo o en el feto/recién nacido. En general los bloqueadores de los receptores beta reducen la perfusión placentaria, la cual se ha asociado con retraso en el crecimiento, muerte intrauterina, abortos espontáneos y parto prematuro. Los efectos adversos (por ejemplo, hipoglucemia y bradicardia) pueden ocurrir en el feto y en el recién nacido. Todos los beta bloqueadores se encuentran clasificados como riesgo en el embarazo categoría C.

La seguridad del amlodipino en mujeres embarazadas no se ha determinado. Los estudios de reproducción en ratas no han mostrado toxicidad excepto retraso en la fecha estimada de parto y parto prolongado a dosis mayores de 50 veces la dosis máxima recomendada para humanos.

Amlodipino también se está clasificado como riesgo en el embarazo categoria C.

CONCOR AM no se recomienda durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Si el tratamiento con CONCOR AM se considera necesario, deben monitorearse estrechamente el flujo de sangre uteroplacentario y el crecimiento fetal. En caso de efectos nocivos en el embarazo o en el feto debe considerarse un tratamiento alternativo. El bebé recién nacido debe ser monitorizado estrictamente. Generalmente se esperan síntomas de hipoglucemia y bradicardia dentro de los 3 primeros días.

Lactancia: No se recomienda la administración de CONCOR AM durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguientes definiciones se aplican en lo sucesivo a la terminología de frecuencia: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100, < 1/10), poco común (³ 1/1,000, < 1/100), raro (³ 1/10,000,< 1/1,000), muy raro (< 1/10,000).

* Estos síntomas ocurren especialmente a inicio del tratamiento. Generalmente son leves y con frecuencia desaparecen en un plazo de 1-2 semanas.

** En la mayoría de los casos con colestasis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Bisoprolol: Datos no clínicos no revelaron riesgo especial para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico,toxicidad para la reproducción. Durante las pruebas de toxicología de la reproducción bisoprolol no influyó en la fertilidad o la capacidad general para la reproducción.

Como otros beta bloqueadores, bisoprolol causó toxicidad materna (disminución de la ingesta en alimento y de la ganancia en el peso corporal) y embrionaria/fetal (aumento en la incidencia de resorciones, bajo peso al nacer y retraso en el desarrollo físico) sin efecto teratogénico.

Amlodipino:

Carcinogénesis: Ratas y ratones tratados con maleato de amlodipino en la dieta hasta por dos años en concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosificación diaria de amlodipino de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día, no mostraron evidencia de un efecto carcinogénico del fármaco. Para el ratón la dosis más alta fue, en una base de mg/m2, similar a la máxima dosis recomendada en humanos, de 10 mg amlodipino/día. Para la rata, la dosis más alta fue, en una base de mg/m2, aproximadamente el doble de la máxima dosis recomendada en humanos.

Mutagénesis: Los estudios de mutagenicidad llevados a cabo con maleato de amlodipino no revelaron efectos a nivel genético o cromosómico relacionados con el fármaco.

Deterioro de la fertilidad: No hubo efecto en la fertilidad de ratas tratadas con maleato de amlodipino (machos durante 64 días y hembras durante 14 días antes del apareamiento) en dosis de amlodipino de hasta 10 mg/kg/día (8 veces la máxima dosis recomendada en humanos, de 10 mg/día en una base de mg/m2). Sin embargo, en un estudio publicado en el cual las ratas macho fueron tratadas con besilato de amlodipino durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana en mg/kg, se encontró disminución plasmática de las hormonas folículo estimulante y testosterona, así como disminución en la densidad espermática, número de células espermáticas maduras y células de Sertoli.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Combinaciones no recomendadas:

• Antagonistas del calcio del tipo verapamilo y en menor grado del tipo diltiazem: En combinación con bisoprolol influyen de manera negativa en la contractilidad, la conducción auriculoventricular y la presión arterial. La administración intravenosa de verapamilo en pacientes en tratamiento con bloqueadores ß puede conducir a hipotensión profunda y bloqueo auriculoventricular.

• Fármacos antihipertensivos que actúan centralmente, como clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina: El uso concomitante de fármacos antihipertensivos que actúan centralmente con bisoprolol puede conducir a reducción de la frecuencia cardiaca y del gasto cardiaco y a vasodilatación. El retiro repentino del fármaco puede aumentar el riesgo de "hipertensión de rebote".

Combinaciones que deben utilizarse con precaución:

• lnhibidores de CYP3A4: El uso concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (por ejemplo, inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) pueden propiciar un incremento en las concentraciones plasmáticas de amlodipino a un grado clínicamente relevante.

• Inductores de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hypericum pelforatum): Los inductores de CYPP3A4 pueden reducir la concentración plasmática de amlodipino.

• Simvastatina: En combinación con amlodipino puede dar lugar a un incremento en los niveles plasmáticos de simvastatina. En pacientes bajo tratamiento con amlodipino no se recomiendan dosis mayores de 20 mg/día de simvastatina.

• Fármacos antiarrítmicos de clase I (por ejemplo, disopiramida, quinidina, lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona): En combinación con bisoprolol puede potenciar el efecto en el tiempo de conducción auriculoventricular y del efecto inotrópico negativo.

• Fármacos antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona): En combinación con bisoprolol puede potenciar el efecto en el tiempo de conducción auriculoventricular.

• Fármacos parasimpaticomiméticos: El uso concomitante con bisoprolol puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular y, por lo tanto,el riesgo de bradicardia.

• Preparaciones tópicas que contienen bloqueadores beta (por ejemplo, gotas oftálmicas para el tratamiento del glaucoma): Pueden contribuir a los efectos sistémicos de bisoprolol.

• Insulina y fármacos antidiabéticos orales: En combinación con bisoprolol puede presentarse intensificación del efecto reductor de la glucosa en sangre. El bloqueo de los receptores adrenérgicos beta puede encubrir los síntomas de hipoglucemia.

• Agentes anestésicos: En combinación con bisoprolol se puede atenuar la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión.

• Glucósidos digitálicos: El uso concomitante con bisoprolol puede conducir a reducción de la frecuencia cardiaca o a un aumento del tiempo de conducción auriculoventricular.

• Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID): Los NSAIO pueden reducir el efecto hipotensor de bisoprolol.

• Agentes beta-simpaticomiméticos (por ejemplo, isoprenalina, dobutamina): La combinación con bisoprolol puede reducir el efecto de ambos agentes.

• Simpaticomiméticos que activan los receptores adrenérgicos beta y alfa (por ejemplo, norepinefrina, epinefrina): La combinación con bisoprolol puede desenmascarar los efectos vasoconstrictores mediados por el receptor adrenérgico de estos agentes, llevando a un aumento de la presión arterial. Se considera que dichas interacciones son más probables con los bloqueadores beta no selectivos.

• Agentes antihipertensivos así como otros fármacos con potencial para reducir la presión arterial (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazinas): Aumento del riesgo de hipotensión.

Combinaciones a tomarse en consideración:

• Mefloquina: En combinación con bisoprolol aumentaron el riesgo de bradicardia.

• lnhibidores de monoaminooxidasa (excepto inhibidores de MAO-B): Potenciaron el efecto hipotensor de los bloqueadores beta, pero también el riesgo de crisis hipertensiva.

• Derivados de ergotamina: En combinación con bisoprolol, exacerbación de los trastornos circulatorios periféricos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No reportadas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pacientes con insuficiencia cardiaca: Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser tratados con precaución. No se puede excluir un aumento del riesgo de un mayor deterioro de la función de bombeo ventricular.

Especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica el cese del tratamiento con bisoprolol no debe hacerse de manera repentina, a menos que esté claramente indicado, ya que esto puede conducir a empeoramiento temporal de la afección cardiaca.

Pacientes con deterioro de la función hepática: Se recomienda precaución cuando se administre CONCOR AM en pacientes con deterioro de la función hepática, ya que la vida media de amlodipino es prolongada.

Debido al componente bisoprolol, CONCOR AM debe utilizarse con precaución en:

• Diabetes mellitus no controlada que muestre grandes fluctuaciones en los valores de glucosa sanguínea; pueden encubrir los síntomas de hipoglucemia (por ejemplo, taquicardia, palpitaciones o sudación).

• Ayuno estricto.

• Tratamiento de desensibilización en curso. Igual que con otros bloqueadores beta, bisoprolol puede aumentar tanto la sensibilidad a los alergenos como la severidad de las reacciones anafilácticas. El tratamiento con epinefrina no siempre puede producir el efecto terapéutico esperado.

• Bloqueo AV de primer grado.

• Angina de Prinzmetal.

• Enfermedad arterial periférica oclusiva (el agravamiento de los síntomas podría suceder especialmente cuando se inicia el tratamiento).

A los pacientes con psoriasis o con historia de psoriasis únicamente deben recibir bloqueadores beta (por ejemplo, bisoprolol) después de una cuidadosa ponderación de los beneficios contra los riesgos.

Bajo el tratamiento con bisoprolol se pueden encubrir los síntomas de tirotoxicosis. En pacientes con feocromocitoma no debe administrarse bisoprolol, sino hasta después del bloqueo del receptor alfa.

En pacientes sometidos a anestesia general. El anestesista debe estar enterado del betabloqueo.

Si se considera necesario retirar el tratamiento con bloqueadores beta antes de la cirugía electiva, debe hacerse gradualmente y completarse aproximadamente 48 horas antes de la anestesia.

En asma bronquial u otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, que pueden causar síntomas, se recomienda tratamiento broncodilatador. En pacientes con asma, ocasionalmente puede presentarse un aumento de la resistencia de la vía aérea; por lo tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de estimulantes ß2.

Efectos en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: CONCOR AM puede tener una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Administración: Oral. Las tabletas se toman en la mañana con o sin alimento. Se ingieren con algún líquido y no deben masticarse.

CONCOR AM está indicado en pacientes cuya presión arterial esté controlada adecuadamente con los productos monocomponentes administrados por separado en las mismas dosis que la combinación de dosis fija recomendada.

La dosis diaria recomendada es de una tableta de la concentración determinada.

El tratamiento con CONCOR AM no debe suspenderse repetidamente, ya que el retiro abrupto de bisoprolol puede conducir a empeoramiento temporal de la afección clínica. Especialmente el caso de pacientes con cardiopatía isquémica el tratamiento no debe descontinuarse súbitamente. Se recomienda una reducción gradual de la dosis diaria.

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de la dosis; sin embargo, se recomienda precaución cuando la dosis se aumente.

Pacientes pediátricos: No hay experiencia con CONCOR AM en la población pediátrica; por lo tanto, no puede recomendarse su uso.

Deterioro renal: No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con falla renal leve a moderada.

En caso de deterioro renal severo (depuración de creatinina < 20 ml/min) la dosis diaria del componente bisoprolol en CONCOR AM no debe exceder los 10 mg.

Deterioro hepático: En caso de deterioro hepático severo la dosis diaria del componente bisoprolol en CONCOR AM no debe exceder los 10 mg. Debido al componente amlodipino, en caso de deterioro hepático debe tenerse especial precaución cuando se administre CONCOR AM.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas:

Síntomas de sobredosis de bisoprolol: Los signos más comunes esperados con la sobredosis de un bloqueador ß son bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, insuficiencia cardiaca aguda e hipoglucemia. Existe una amplia variación interindividual en la sensibilidad y en las reacciones a una sola dosis alta de bisoprolol y los pacientes con insuficiencia cardiaca probablemente son muy sensibles.

Síntomas de sobredosis de amlodipino: Los datos disponibles sugieren que la sobredosis grave podría resultar en vasodilatación periférica excesiva y posiblemente en taquicardia refleja. Se ha reportado hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada hasta e incluyendo choque con resultado fatal.

En general, si ocurre una sobredosis se recomienda descontinuar el tratamiento con CONCOR AM y proporcionar tratamiento de apoyo y sintomático.

Bisoprolol o amlodipino son difícilmente dialisables.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas empacadas en blíster de OPA/AL/PVC/AL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Mantener a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica.
No se utilice durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

MERCK, S. A. de C. V.

Calle 5 No. 7

Fracc. Industrial Alce Blanco, C.P. 53370

Naucalpan de Juárez, Edo. de México

Reg. Núm. 357M2014, SSA IV