FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml contienen:

5 ml de jarabe contienen el equivalente a 3.5 g de glucosa.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CONMEL® PEDIÁTRICO está indicado en el tratamiento del dolor severo y fiebre refractaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El metamizol ejerce su efecto terapéutico a nivel del sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal) y a nivel periférico (nervios, sitios de inflamación).

A nivel de sistema nervioso central, se ha encontrado que el metamizol activa las neuronas de la sustancia gris periacueductal, produciendo una señal que inhibe la transmisión del estímulo nociceptivo proveniente de la médula espinal. Se ha encontrado, también, que el metamizol interfiere con la participación del glutamato en la nocicepción a nivel central, y que inhibe la producción de prostaglandinas. Además de las acciones del metamizol a nivel supraespinal sobre las neuronas que envían información a la médula para inhibir la transmisión del estímulo doloroso, se ha demostrado que también tiene acciones directas sobre las neuronas espinales. Los mecanismos de acción implicados en este efecto son probablemente el aumento de la síntesis de óxido nítrico, y una interferencia con los efectos nociceptivos del glutamato. El óxido nítrico, al ser un gas, se difunde por toda la vecindad del sitio de lesión y es capaz de entrar libremente al interior de las células, donde produce un incremento en el GMP (guanosín monofosfato) cíclico, lo que causa una desensibilización del nociceptor.

A nivel periférico, el metamizol ejerce su efecto analgésico también por estimulación de la síntesis de óxido nítrico, a partir de la L-arginina. Además, tiene una acción inhibitoria de la síntesis de prostaglandinas, que si bien no es tan marcada como en el sistema nervioso central, contribuye al analgésico global. Se sospecha también una acción de inhibición por parte del metamizol de la liberación de factores algógenos, producidos por los macrófagos, que estimulan directamente al nociceptor.

Además de su efecto analgésico, el metamizol tiene un efecto antiespasmódico a través de una inhibición directa sobre el músculo liso periférico, disminuyendo su excitabilidad. Este efecto también se deriva en parte de un aumento del óxido nítrico, que estimula la producción de GMP cíclico intracelular, lo que en el caso del músculo liso resulta en un efecto relajante. Por otra parte, también se ha observado una acción inhibitoria del metamizol sobre las neuronas que inervan las estructuras con músculo liso, inhibiendo la liberación de los mediadores, es decir, a una acción presináptica. Este efecto antiespasmódico se ha visto incluso en el esfínter de Oddi.

El metamizol ejerce un marcado efecto antipirético, que se basa fundamentalmente en su inhibición de prostaglandinas a nivel central. También tiene una acción de inhibición de la síntesis y/o liberación de pirógeno endógeno (interleucina 1). El metamizol no sólo es capaz de disminuir la temperatura corporal, sino que también protege del daño neuronal producido por la fiebre alta y prolongada, lo cual se ha demostrado en ratas sometidas a isquemia cerebral experimental. El metamizol tiene también un efecto antiinflamatorio, que se deriva de su inhibición de prostaglandinas proinflamatorias a nivel periférico, y de la inhibición del quimiotactismo de los neutrófilos en el sitio de inflamación e inhibición de la liberación de factores proinflamatorios de los macrófagos. Sin embargo, a las dosis usadas terapéuticamente, predominan sus efectos analgésico, antipirético y antiespasmódico sobre el efecto antiinflamatorio.

Farmacocinética: La absorción gastrointestinal del metamizol es rápida y completa. Se metaboliza en el intestino a 4-N-metilaminoantipirina (MAA), su principal metabolito activo, que es detectable en sangre. La biodisponibilidad absoluta de la MAA es de aproximadamente 90% y, por algún motivo, un poco mayor después de la administración oral, comparada con la administración intravenosa. La concentración máxima se alcanza entre 30 y 120 minutos después de administrar una dosis oral. La sustancia básica metamizol sólo se detecta en el plasma después de la administración intravenosa. Su distribución es uniforme y amplia, su unión a proteínas plasmáticas es mínima, y depende de la concentración de sus metabolitos. La vida media de eliminación es de 7 a 9 horas. La MAA se metaboliza en el hígado a 4-aminoantipirina (AA) y se elimina por vía renal en un 90%. La farmacocinética lineal de la MAA no cambia de manera perceptible cuando el metamizol se administra junto con los alimentos.

La acción analgésica, antipirética y antiespasmódica se atribuyen principalmente a los metabolitos MAA y AA mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Los valores del área bajo la curva (ABC) para la AA representan aproximadamente 25% del ABC para la MAA. Los metabolitos 4-N-acetilaminoantipirina (AAA) y 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecen no tener efectos clínicos. Una farmacocinética lineal no es aparente para todos los metabolitos. La unión a proteínas es del 58% para la MAA, 48% para la AA, 18% para la FAA y 14% para la AAA.

Después de la administración de una dosis intravenosa, la vida media plasmática del metamizol es de aproximadamente 14 minutos. Aproximadamente 96% de la dosis intravenosa marcada radiactivamente se excreta por la orina, y aproximadamente 6% por las heces. En el 85% de una dosis oral única que fue excretada por la orina se han identificado metabolitos, representando MAA el 3% ± 1%, AA el 6% ± 3%, AAA el 26% ± 8% y FAA el 23% ± 4%. Después de la administración de una dosis oral única de 1 g de metamizol, la depuración renal fue 5 mL ± 2 ml/min para la MAA, 38 mL ± 13 mL/min para la AA, 61 mL ± 8 ml/min para la AAA, y 49 mL ± 5 mL/min para la FAA. Las vidas medias plasmáticas correspondientes fueron: 2.7 ± 0.5 horas para la MAA, 3.7 ± 1.3 horas para la AA, 9.5 ± 1.5 horas para la AAA, y 11.2 ± 1.5 horas para la FAA.

En sujetos de edad avanzada, la exposición al medicamento (ABC) se incrementa de 2 a 3 veces. En los pacientes con cirrosis hepática, la vida media de la MAA y de la FAA se triplica (10 horas) después de administrar una dosis oral única, mientras que este incremento no es tan marcado para la AA y la AAA.

Los pacientes con insuficiencia renal no han sido estudiados exhaustivamente. Sin embargo, los datos disponibles indican que la eliminación de algunos metabolitos (AAA y FAA) se reduce.

CONTRAINDICACIONES:

• CONMEL® PEDIÁTRICO no debe usarse en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula, al metamizol o a otras pirazolonas (p. ej. fenazona, propifenazona,) o pirazolidinas (p. ej. fenilbutazona, oxifenbutazona) incluyendo, por ejemplo, agranulocitosis ocasionada previamente por alguna de estas sustancias.

• Función deteriorada de la médula ósea (por ejemplo, después de tratamiento citostático) o enfermedades del sistema hematopoyético.

• Pacientes con antecedentes de broncospasmo u otras reacciones anafilácticas (urticaria, rinitis, angioedema) debidas a salicilatos, paracetamol u otros analgésicos no narcóticos como diclofenaco, ibuprofeno, indometacina o naproxeno.

• Alergia a alguno de los excipientes de la fórmula.

• Porfiria hepática intermitente aguda (riesgo de inducción de ataques de porfiria).

• Deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (riesgo de hemólisis).

• Lactantes menores de tres meses o con un peso inferior a 5 kg (no se tiene información científica suficiente sobre el uso de metamizol en estos niños).

• Embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• Lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El metamizol atraviesa la barrera placentaria. No existe evidencia de que sea dañino para el feto: no mostró efectos teratogénicos en ratas ni conejos, y se observó fetotoxicidad en dosis tan elevadas, que resultaron tóxicas para la madre. Sin embargo, no existen datos clínicos suficientes del uso de CONMEL® PEDIÁTRICO en el embarazo.

Por lo tanto, se recomienda no utilizar CONMEL® PEDIÁTRICO durante el primer trimestre del embarazo, y que se utilice en los tres meses siguientes sólo después de que el médico haya valorado cuidadosamente el beneficio potencial con respecto a los riesgos.

Sin embargo, CONMEL® PEDIÁTRICO no debe administrarse durante el último trimestre del embarazo. Esto es porque, aunque el metamizol es solamente un inhibidor débil de la síntesis de prostaglandinas, no puede excluirse la posibilidad de cierre prematuro del conducto arterioso y de complicaciones perinatales debidas al deterioro de la agregación plaquetaria tanto neonatal como materna.

Lactancia: Los metabolitos del metamizol son excretados en la leche materna. Debe evitarse la lactación durante y por las 48 horas siguientes a la administración de CONMEL® PEDIÁTRICO.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

• Alteraciones del sistema inmunológico: El metamizol puede causar choque anafiláctico, reacciones anafilácticas/anafilactoides que pueden ser graves, poner en riesgo la vida e incluso ser fatales. Estas reacciones pueden presentarse aun después de que CONMEL® PEDIÁTRICO ya haya sido usada previamente en muchas ocasiones y sin complicaciones.

Por lo general, las reacciones anafilácticas/anafilactoides leves se manifiestan como síntomas cutáneos y de mucosas (comezón, ardor, rubefacción, urticaria, hinchazón), disnea y con menos frecuencia malestar gastrointestinal.

Las reacciones leves pueden progresar hasta formas severas con urticaria generalizada, angioedema grave (aun en laringe), broncospasmo grave, arritmias cardiacas, caída de la tensión arterial (algunas veces precedida por un aumento en la tensión arterial) y choque circulatorio.

En los pacientes con síndrome de asma por analgésicos, estas reacciones típicamente aparecen en forma de ataques de asma.

• Alteraciones cutáneas y subcutáneas: Además de las manifestaciones cutáneas y de mucosas de las reacciones anafilácticas/anafilactoides mencionadas anteriormente, pueden presentarse ocasionalmente erupciones fijas por medicamentos, rara vez exantema y, en casos aislados, síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell.

• Alteraciones hematológicas y linfáticas: Se puede presentar anemia aplásica, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia con desenlaces fatales. Estas reacciones son consideradas de naturaleza inmunológica. Pueden presentarse aun después de que CONMEL® PEDIÁTRICO ya haya sido usada previamente en muchas ocasiones y sin complicaciones.

Los signos típicos de agranulocitosis incluyen: lesiones inflamatorias de las mucosas (p. ej., orofaríngeas, anorrectales, genitales), garganta irritada, fiebre (fiebre recurrente o inesperadamente persistente). Sin embargo, en los pacientes que reciben terapia antibiótica los signos típicos de agranulocitosis pueden ser mínimos.

La velocidad de sedimentación globular se incrementa considerablemente, con o sin aumento ligero del tamaño de los ganglios linfáticos.

Los signos típicos de trombocitopenia incluyen una tendencia incrementada al sangrado y petequias sobre la piel y mucosas.

• Alteraciones renales y urológicas: En casos muy raros, especialmente en pacientes con historia de enfermedad renal, puede presentarse deterioro agudo de la función renal (insuficiencia renal aguda), en ocasiones con oliguria, anuria o proteinuria. En casos aislados puede presentarse nefritis intersticial aguda.

En ocasiones se ha observado una coloración rojiza en la orina. Esto puede deberse a la presencia de un metabolito en baja concentración: ácido rubazónico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay evidencia de que el medicamento sea dañino en animales: el metamizol no mostró efectos teratogénicos en ratas y conejos, mientras que la fetotoxicidad sólo fue observada a dosis altas que fueron tóxicas para la madre.

En los estudios realizados en animales de experimentación, el metamizol no mostró ser mutagénico ni carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alimentos: Actualmente no existe información que se considere relevante.

El metamizol puede causar una disminución de la concentración sérica de los niveles de ciclosporinas; por lo tanto, las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreadas cuando el metamizol es administrado concomitantemente.

La administración concomitante de metamizol y metotrexato puede incrementar la hemotoxicidad del metotrexato, en especial en adultos mayores, por lo tanto esta combinación debe ser evitada.

El metamizol puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico (aspirina) sobre la agregación plaquetaria, cuando se toma de forma concomitante. Por lo tanto, esta combinación debe utilizarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de aspirina para la protección cardiaca.

El metamizol puede causar una reducción en las concentraciones sanguíneas de bupropión. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando el metamizol y el bupropión se administran al mismo tiempo.

CONMEL® PEDIÁTRICO y el alcohol pueden tener una influencia recíproca, uno sobre los efectos del otro.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En raras ocasiones puede desarrollarse leucopenia y, en muy raros casos, agranulocitosis y trombocitopenia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias especiales:

• Anafilaxia y reacciones anafilactoides: En particular, los siguientes pacientes son de especial riesgo a desarrollar reacciones anafilactoides graves al metamizol:

– Pacientes con asma alérgica secundaria a la ingesta de analgésicos, o con intolerancia a analgésicos de tipo angioedema-urticaria (ver Contraindicaciones).

– Pacientes con asma bronquial, particularmente aquellos con rinosinusitis poliposa concomitante.

– Pacientes con urticaria crónica.

– Pacientes con intolerancia al alcohol, por ejemplo, aquéllos que reaccionan incluso ante pequeñas cantidades de ciertas bebidas alcohólicas, con síntomas tales como estornudos, lagrimeo y rubor facial pronunciado. La intolerancia al alcohol puede ser indicativa de un síndrome de asma por analgésicos sin diagnóstico previo.

– Pacientes con intolerancia a colorantes (p. ej. tartrazina) o conservadores (p. ej. benzoatos).

Antes de que CONMEL® PEDIÁTRICO sea administrado, el paciente debe ser interrogado específicamente. En los pacientes que se encuentre que son de alto riesgo para desarrollar reacciones anafilactoides, CONMEL® PEDIÁTRICO debe ser usado sólo después de valorar cuidadosamente los posibles riesgos con respecto a los beneficios esperados. Si CONMEL® PEDIÁTRICO se administra en tales circunstancias, es requisito la supervisión médica estrecha y deben estar disponibles las condiciones para un tratamiento de urgencia inmediato.

En los pacientes con deterioro renal o hepático, es recomendable evitar las dosis elevadas de metamizol, debido a que la tasa de eliminación está reducida en estos pacientes.

• Agranulocitosis: El metamizol puede causar agranulocitosis de origen inmunoalérgico con duración de por lo menos una semana. Estas reacciones son muy raras, pueden ser severas, atentar contra la vida y ser fatales. No son dosis dependientes y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Todos los pacientes deberán ser advertidos de suspender la medicación y consultar a su médico inmediatamente si cualquiera de los siguientes signos y síntomas posiblemente relacionados con neutropenia ocurren: fiebre, ardor, dolor de garganta, ulceración de cavidad oral. En un evento de neutropenia (< 1500 neutrófilos/mm3), el tratamiento debe descontinuarse inmediatamente y realizarse urgentemente un conteo sanguíneo completo controlando y monitoreando los valores hasta que retornen a la normalidad.

• Pancitopenia: En caso de cursar con pancitopenia, el tratamiento debe ser suspendido de manera inmediata y el conteo sanguíneo debe ser monitoreado hasta que regrese a valores normales. Todos los pacientes que se encuentren con tratamiento a base de metamizol deben ser informados de que en caso de presentar signos y síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas (por ejemplo, malestar general, infección, fiebre persistente, sangrado, equimosis o palidez) deben buscar atención médica de forma inmediata.

• Choque anafiláctico: Estas reacciones ocurren principalmente en pacientes sensibles. Por lo tanto, el metamizol debe prescribirse con precaución en pacientes asmáticos o atópicos (ver Contraindicaciones).

• Reacciones cutáneas graves: Las reacciones cutáneas graves que ponen en peligro la vida como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) han sido reportadas con el uso de metamizol. Si se presentan signos o síntomas de SSJ o NET (tales como rash cutáneo progresivo con ámpulas o úlceras orales) el tratamiento con metamizol se debe suspender de forma inmediata y nunca debe ser reiniciado. Los pacientes deben ser informados de los signos y síntomas que pueden presentar a nivel cutáneo y ser monitoreados de cerca principalmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Los pacientes que experimenten reacciones anafilácticas u otras reacciones alérgicas mediadas inmunológicamente (p. ej., agranulocitosis) por el metamizol, pueden estar en riesgo de reacciones similares a otras pirazolonas o a las pirazolidinas.

– No administre CONMEL® PEDIÁTRICO en molestias triviales, ni por periodos prolongados.

– No administre CONMEL® PEDIÁTRICO en dosis mayores a las recomendadas.

Para el intervalo de dosis recomendadas, no se conoce ningún efecto adverso sobre la capacidad de concentración y de reacción. Sin embargo, por lo menos para las dosis altas, debe tenerse en cuenta que pueden disminuirse la capacidad de concentración y de reacción, lo que representa un riesgo en las situaciones en que estas habilidades son de especial importancia (p. ej. conducir vehículos u operar maquinaria), especialmente cuando se ha consumido alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

• En principio, la dosis y vía de administración dependen del efecto analgésico deseado y de la condición del paciente. En muchos casos, la administración oral es suficiente para alcanzar un efecto analgésico satisfactorio.

Para el tratamiento de fiebre en niños, por lo general, es suficiente una dosis de 10 mg/kg de peso corporal.

Las formulaciones líquidas son especialmente aptas para uso pediátrico y deben administrarse a razón de 10 a 17 mg/kg/toma, hasta 4 tomas al día. No deberá prescribirse CONMEL® PEDIÁTRICO a lactantes menores de 3 meses o con un peso inferior a 5 Kg. En el caso de niños mayores de tres meses y niños pequeños, se recomienda vigilancia médica.

• El efecto analgésico y antipirético puede esperarse 30 a 60 minutos después de la administración y, por lo general, persiste por aproximadamente 4 horas.

Si el efecto de esta dosis única es insuficiente, o se desea repetir la dosis después de que ha pasado el efecto, la administración se puede repetir hasta la dosis diaria máxima que se encuentra en la tabla siguiente.

La siguiente tabla de dosificación hace referencia a la dosis única y máxima diaria que son recomendadas para cada tipo de paciente, de acuerdo a su edad y peso:

* Una medida = 5 mL.

• Poblaciones especiales: En pacientes con deterioro de la función renal o hepática, se recomienda evitar las dosis más altas de metamizol, ya que la velocidad de eliminación se reduce en estos pacientes. Sin embargo, no es necesaria ninguna reducción de la dosis para los tratamientos de corta duración. No se tiene experiencia en relación con el tratamiento prolongado de pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Para los pacientes diabéticos se recomienda administrar las tabletas o las gotas en lugar del jarabe. Los carbohidratos contenidos en 5 mL (1 cucharada medida llena) de jarabe corresponden a 3.5 g de glucosa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas de sobredosis: Después de una sobredosis aguda se han reportado reacciones como náuseas, vómito, dolor abdominal, deterioro de la función renal/insuficiencia renal aguda (p. ej., debida a nefritis intersticial) y, en muy raras ocasiones, síntomas del sistema nervioso central (vértigo, somnolencia, coma, convulsiones) y caída de la tensión arterial (que algunas veces progresa hasta choque), así como arritmias cardiacas (taquicardia). Después de administrar dosis muy altas, la excreción de un metabolito inocuo (ácido rubazónico) puede causar coloración rojiza de la orina.

Manejo de sobredosis: No se conoce ningún antídoto especifico para el metamizol. Si la ingestión acaba de ocurrir, debe intentarse limitar la absorción sistémica del principio activo a través de medidas de desintoxicación primaria (p. ej., lavado gástrico) o aquellas designadas para reducir la absorción (p. ej., carbón activado). El principal metabolito la 4-N-metilaminoantipirina, puede ser eliminado mediante hemodiálisis, hemofiltración, hemoperfusión o filtración del plasma.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con frasco etiquetado con 100 mL (250 mg/5 mL) y vaso dosificador.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia ni por periodos prolongados.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

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